【经验交流】神经科行医笔记第一季----一个NMO病人引出的三个问题(大结局)
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每一个病人都是一个精彩的故事，无论身患何病，他或她所折射出的问题足以让我们“衣带渐宽，人面憔悴”！从实践出发，把握临床细节！
春节收假后第二天上班，门诊又开始热闹起来，叫号系统的语音混杂着鼎沸的人声，把节日里的清净一扫而空，医生和病患都又回来“上班”了。别以为只有医生在工作，病人又何尝不是呢？医生为了生计和价值实现，病人为了自己的健康，大家都在舍与得之间不断平衡，其中悲喜几多。
一名46岁女性前来复诊，她能叫出我的名字，但我已经记不得她是谁了。她于2012.9.17因进行性四肢麻木无力伴二便障碍1周入本院治疗，既往曾有左侧不明原因视力减退。经查颈椎MRI有超过三个节段的髓内异常信号（图1A，1B），血清AQP4抗体阳性，诊断为视神经脊髓炎（NMO），遂予以大剂量激素冲击递减治疗+硫唑嘌呤50mg bid口服，3周后症状改善出院。
患者在门诊随访逐渐减量强的松，至2014年9月因病情稳定自行停用强的松5mgqod和硫唑嘌呤50mg bid。至2015年1月上旬，病人诉左耳后开始的头颈部瘙痒，范围扩大到颈后和颈前区域，抓挠后皮肤痛觉过敏。复查颈椎MRI提示C2-3髓内后方可疑细长条索状异常信号（图2A，2B），但不确定，复查血清AQP4抗体108.2U/ml（正常参考小于5.0U/ml）。
作为她的求助对象，根据她的诉求、临床和血清检查结果，我必须考虑以下3个问题，从而制定处理的策略：1.病人有复发么？2.血清AQP4抗体的滴度与病情严重程度以及复发有关系么？3.需要给予免疫抑制剂预防复发么？
先回答前文提出的第一个问题，病人有复发么？
判断是否有复发无外乎参照病人的临床主诉和影像学检查，在高度依赖影像学检查的今天，我们不妨先来看看病人的颈椎MRI，结果令人大失所望，非常模棱两可，如果图2所示C2-3髓内后方确实有细长条索状异常信号，谁能分清是上次病变遗留还是此次新发？参照病人的轴位MRI，并未见明显异常信号，谁又能完全排除不是由于脑脊液伪影所致矢状位的可疑异常信号？因此，在这个问题的回答上依赖影像学不行，必须回到临床。
让我们回到此次病人就诊的原点，她的主诉是什么？是一种以瘙痒为主的感觉异常，其分布范围在耳后和颈部（前、后），从感觉传入的神经节、神经根和脊髓灰质后角来看是在C2-C3范围。根据笔者的经验，瘙痒在NMO/NMOSD的脊髓炎中并不少见，但瘙痒的意义如何，大家在临床工作中是否给予了足够的重视么？
瘙痒（pruritus）在日常生活中司空见惯，但我们好好去了解研究过么？相信大多数人都没有具体的概念，下面我们就花点笔墨介绍一下吧！
瘙痒分为皮源性和神经源性，前者由致痒原刺激皮肤游离神经末梢引起的皮肤异常痒觉，后者则是在没有致痒原刺激下相关的神经结构病变或功能障碍引起的异常痒觉。根据涉及神经结构的不同又分为周围性和中枢性，周围包括脊髓背根神经节和神经根，中枢包括脊髓后角（脑干三叉神经脊束核）、脊髓丘脑束、丘脑和皮层感觉中枢。理论上而言，这些结构中与痒觉有关的部分受累都有可能产生瘙痒感。
这些冠冕堂皇的balabala是不是很眼熟？是的，基本可以完全套在神经病理性疼痛的介绍中，其实就有人认为瘙痒是神经病理性疼痛的一种类型，但是两者的生理真的有很大差别，现实中痛觉是可以抑制瘙痒的，想想看，被蚊子咬了我们是不是要挠痛才能止痒？
脊髓背根神经节内有专司痒觉传入的神经元，表达胃泌素释放蛋白，介导瘙痒的发生。脊髓内介导瘙痒发生的神经元主要位于后角灰质，分为组胺能或非组胺能。有研究表明，脊髓灰质后角板层1（是不是不知道什么叫板层，Go home去查书吧，大学时代的解剖学怎么混过来的？）内的神经元高度表达胃泌素释放蛋白受体和神经调节肽受体，与痒觉的向心性传导特异性相关。因而临床上病人的瘙痒症状多见于脊髓背根神经节（譬如带状疱疹）和脊髓灰质后角（NMO/NMOSD）。
神经病变所致瘙痒并非稀罕事，然而在NMO/NMOSD中作为首发症状的强调和研究却只是近几年发生的事1。搞半天临床上自己觉得不稀奇的事竟然木有多少研究，不查文献害死人啊！在Kremer 等的NMO多中心研究中，有12.4%的病人有瘙痒症状2，而在Elsone等的研究中，27.3%的NMO病人在早期出现瘙痒症状。因此，NMO/NMOSD病人出现瘙痒症状不容小觑，应考虑是发作的表现。
花开两朵，另表一枝。作为另一种炎性脱髓鞘疾病，多发性硬化患者也可出现瘙痒症状，但在一项纳入377例MS病人的研究中，出现瘙痒症状只有4.3%，以其为首发症状的仅1例，远不及NMO/NMOSD常见1。同样都是脱髓鞘，差别咋会这么大呢？根据两者的病理生理，其实可以解释。NMO/NMOSD多累及中线附近，致使脊髓后角受损（灰质），因此易发生瘙痒等感觉异常；而MS多偏心累及白质传导束，所以瘙痒相对少见。这个解释满意吗？不满意自己解释去！
好啦，有了这些基础知识再来判断本例病人有否复发应该很明确了吧！根据瘙痒在NMO/NMOSD的重要地位，我们把证据链重新梳理一下：病人突然出现瘙痒---临床考虑复发---根据瘙痒的分布（C2-C3）---推测病灶在C2-C3脊髓后部---拿MRI读片确认C2-C3是否有病灶---矢状位上高度怀疑有，即使横断面不能很好印证，已经足够下结论了！给病人一纸判决：虽然症状很轻，但有复发！这时也许会有人问：“哥，给病人查个AQP4抗体会不会有助于判断病人病情复发？”好的，我们将过渡到本季的第二个问题。
（欲知后事如何，请听下回分解！）
1. Elsone L, Townsend T, Mutch K, et al. Neuropathicpruritus (itch) in neuromyelitis optica. Multiplesclerosis. Apr 2013;19(4):475-479.
2. KremerL, Mealy M, Jacob A, et al. Brainstem manifestations in neuromyelitis optica: amulticenter study of 258 patients. Multiplesclerosis. Oct 7 2013.
书接前文！
关于AQP4抗体是NMO/NMOSD的致病性抗体想必大家都耳熟能详，其具体致病机制如何，不是这里论述的重点，我们主要探讨AQP4抗体滴度与病情严重程度以及复发是否有关。
根据前面发起的调查（详见我们的微信公众号“神经科的那些事”），认为有关的占49%，无关的占35%，还有16%不知道。由此可见，临床医生们对这个问题的认识并非完全一致，有必要在此讨论一下。
根据目前的认识，并非所有的NMO/NMOSD患者血清AQP4抗体阳性，阳性率在33-91%之间，平均为63%，而特异性比较高，在85-100%之间，平均为99%3。此现象比较复杂，不能一概而论，可能与以下情况有关：
1.根据文献报道，至少有15种方法检测血清AQP4抗体，有的方法敏感性高，譬如免疫细胞化学法（ICC）和流式细胞术（FACS）；有的则比较低，譬如荧光免疫组织化学法（ICH-F），如果检测方法不统一，就无法在大样本人群中真正验证AQP4抗体的阳性率，这也就意味着在初次检测血清抗体阴性的病人当中，换一种或几种检测方法后可能检出抗体阳性；
2.抗体阴性的患者与阳性患者很有可能是表象类似的两种疾病，临床表现和免疫病理机制都不一样。部分文献表明阳性患者多好发于女性，病情更重，脊髓病灶负担更多，更易复发，易伴有其他自身抗体，而抗体阴性者则不然。HLA基因多态性的研究表明，抗体阴性者其HLA多态性更接近多发性硬化。此外，部分阴性者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他抗原的抗体4。
由此可见，根据抗体的滴度去预测病情以及复发可能性存在一些“先天不足”。尽管如此，到底在实践当中同行们是怎么认识和具体操作的？在展开论述之前，我们可以动用经验遐想一下，有关抗体滴度能否反映病情活动与否难有定论。世间的事情大多复杂，前期有关一条裙子的颜色之争充斥网络（请百度“裙子是蓝黑还是白金”），大家莫衷一是，各种解释出笼，弄得好不复杂。参照其他自身免疫病，譬如重症肌无力病情活动和乙酰胆碱受体抗体的关系，至今也木有定论，文献中总能找到正方和反方的范例。
对于AQP4滴度与NMO/NMNOSD病情关系的研究由来已久，丝毫不惊讶这些研究结果分为正反两方。持正反观点的研究者认为，病情复发者常伴有抗体滴度的升高，在自身抗体滴度的跟踪研究中，急性期后抗体滴度会下降，而通过免疫治疗后抗体滴度也得以下降5-7。
但同样也是这些研究认为，抗体滴度的升高并不会引起病情急性加重，言下之意就是和病情严重程度关系不大。持反方观点则认为8,9，由于观察病人的样本量小，个体间以及同一个体不同时间段的抗体滴度变异较大，不能建立一个预警阈值指导临床，也就是说没法用一个抗体滴度数值来预测病情是否复发。此外，在临床中存在部分抗体增高而病情没有复发的反例，因而不考虑将AQP4抗体作为一个反映病情严重程度以及复发预测的指标。
综上所述，对于第二个问题的回答出来了（本问题包含两层含义：病情严重程度和病情复发）：根据目前的认识，血清AQP4抗体的滴度和病情严重程度无关，而是否与病情复发有关则无定论，虽然有研究表明可能有关，但缺乏足够证据，当前不能用于对临床复发风险的预测。
至于以后能否作为复发的预测指标，如果统一了检测方法，如果在大样本中进行了随访研究，如果......，天晓得，医学知识是在不断发展的，一切皆有可能。然而，对于临床医生，不可能那么前瞻，到哪座山唱哪支歌吧！
回到这个病人，复查血清AQP4抗体108.2U/ml（正常参考?5.0U/ml），除了进一步夯实诊断外没有意义，反而证实了抗体滴度与病情严重程度无关，而对于明确病情是否复发则无标准可界定。
好了，既然我认为此患者有复发，但迄今发病已逾1月，过了急性期，而且症状本身很轻，就不考虑激素冲击治疗了，此时将过渡到本季第三个问题：需要给予免疫抑制剂预防复发么？（欲知后事如何，请听下回分解！）
3. Jarius S, Wildemann B.AQP4 antibodies in neuromyelitis optica: diagnostic and pathogenetic relevance.Nature reviews. Neurology. Jul2010;6(7):383-392.
4. PapadopoulosMC, Verkman AS. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica. The Lancet. Neurology. Jun 2012;11(6):535-544.
5. JariusS, Aboul-Enein F, Waters P, et al. Antibody to aquaporin-4 in the long-termcourse of neuromyelitis optica. Brain : ajournal of neurology. Nov 2008;131(Pt 11):3072-3080.
6. ChansonJB, de Seze J, Eliaou JF, Vincent T. Immunological follow-up of patients withneuromyelitis optica: is there a good biomarker? Lupus. Mar 2013;22(3):229-232.
7.KimW, Lee JE, Li XF, et al. Quantitative measurement of anti-aquaporin-4antibodies by enzyme-linked immunosorbent assay using purified recombinanthuman aquaporin-4. Multiple sclerosis. May2012;18(5):578-586.
8.WangKC, Tsai CP, Lee CL, Chen SY, Chin LT, Chen SJ. Elevated plasma high-mobilitygroup box 1 protein is a potential marker for neuromyelitis optica. Neuroscience. Dec 13 2012;226:510-516.
9.NovalS, Oreja-Guevara C, Contreras I. Monitoring neuromyelitis optica activity. Expert review of neurotherapeutics. Sep2013;13(9):989-999.
在现实中，临床医生对于是否使用免疫抑制剂预防NMO/NMOSD复发常处于纠结之境，难以抉择。这其实是个思维模式的误区，我们先不谈NMO/NMOSD，换一个疾病聊聊。短暂性脑缺血发作（TIA）是神经科常见的疾病，碰到此类病人，你会用抗血小板药物预防复发么？答案可能太明显了，提出这个问题的人莫非脑子进水了？好的，那么请问其发生的概率是多少呢？
大家都会爆出一串数字，在发生TIA后6小时有1%，12小时有2%，2天有3%，7天有5%，14天有10%的病人会再次出现缺血性事件10。为了减少这些可能性，我们会毫不手软地用上抗血小板药物。那么对于NMO/NMOSD呢？虽然本类疾病少见，但现有的资料表明，其复发率高达80%，这和TIA首发后的再发概率是一个比较级么？TIA毫不犹豫用药预防，为何偏偏对NMO/NMOSD吝啬至此呢？两者都会造成病人的明显残疾嘛，如此之差别应该是医生思维的误区和对NMO/NMOSD的不了解吧！
对于NMO/NMOSD的预防性治疗没有公认指南，EFENS曾于2010年发布过一个指南对其有些许论述，但至今4年已过，时过境迁，对于知识更新巨快的医学领域，我们还是尽量根据最新文献来进行讨论。用于预防复发的药物包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌、环磷酰胺、美罗华等，这些药物的疗效均缺乏高级别的循证医学证据。从单药预防情况来看11，糖皮质激素可将年复发率（ARR）从1.48降至0.49，推荐剂量为2.5-20mg/d，但有研究表明以10mg/d为分界，10mg以上的疗效要优于以下者；硫唑嘌呤使用最为广泛，可将ARR从2.2-1.13降至0.4-0.6，推荐剂量为2mg/kg/d；霉酚酸酯可将ARR从1.28降至0.09，推荐剂量为2000mg/d；甲氨蝶呤可将ARR从1.39降至0.18，推荐剂量为17.5-50mg/周；米托蒽醌可将ARR从2.8降至0.7；美罗华可将ARR从1.7-2.6降至0.0-0.93（有关美罗华治疗的剂量选择此处不做深入讨论）。
如何在上述药物中确定治疗的阶梯，国内外均无定论。在国内，一些地方倾向于联用糖皮质激素和硫唑嘌呤作为预防复发的一线选择，如果疗效不佳，换用美罗华治疗。国外的学者对阶梯的选择也存在分歧，有人推荐硫唑嘌呤作为一线药物，如果疗效欠佳，转为美罗华治疗，霉酚酸酯、甲氨蝶呤或米托蒽醌作为二线药物选择，三线药物为联合治疗（包括激素联合硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；免疫抑制剂联合间歇性血浆置换；美罗华联合甲氨蝶呤或静脉丙球）12。此外，也有人推荐对于确诊的病患，首选硫唑嘌呤或霉酚酸酯，如果失利，转为美罗华治疗，如果用不起美罗华，硫唑嘌呤或霉酚酸酯联用糖皮质激素。如果美罗华失利，可考虑尝试他克莫司、tocilizumab或伊库组单抗，这些药目前尚未得到公认，但已有相应个案报道（检索pubmed），有待进一步的疗效验证。
好了，针对这个病人的三个问题，我们衍生讨论了很多，这就是“基于问题学习（PBL）”的模式，通过每一个病例实际存在的问题去掌握和疾病有关的重要问题，形成自己对疾病的认识并完善诊疗策略。为了应对部分喜欢问“后来呢？”的朋友，笔者再对这个病人的处理表个态：人病情有复发，不参考AQP4抗体的滴度来辅助判断，给病人加用硫唑嘌呤预防可能的复发，门诊随访。
第一季终！
10. HankeyGJ. Secondary stroke prevention. TheLancet. Neurology. Feb 2014;13(2):178-194.
11. KowarikMC, Soltys J, Bennett JL. The treatment of neuromyelitis optica. Journal of neuro-ophthalmology : theofficial journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. Mar2014;34(1):70-82.
12. TrebstC, Jarius S, Berthele A, et al. Update on the diagnosis and treatment ofneuromyelitis optica: recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group(NEMOS). Journal of neurology. Jan2014;261(1):1-16.
春节收假后第二天上班，门诊又开始热闹起来，叫号系统的语音混杂着鼎沸的人声，把节日里的清净一扫而空，医生和病患都又回来“上班”了。别以为只有医生在工作，病人又何尝不是呢？医生为了生计和价值实现，病人为了自己的健康，大家都在舍与得之间不断平衡，其中悲喜几多。
一名46岁女性前来复诊，她能叫出我的名字，但我已经记不得她是谁了。她于2012.9.17因进行性四肢麻木无力伴二便障碍1周入本院治疗，既往曾有左侧不明原因视力减退。经查颈椎MRI有超过三个节段的髓内异常信号（图1A，1B），血清AQP4抗体阳性，诊断为视神经脊髓炎（NMO），遂予以大剂量激素冲击递减治疗+硫唑嘌呤50mg bid口服，3周后症状改善出院。
患者在门诊随访逐渐减量强的松，至2014年9月因病情稳定自行停用强的松5mgqod和硫唑嘌呤50mg bid。至2015年1月上旬，病人诉左耳后开始的头颈部瘙痒，范围扩大到颈后和颈前区域，抓挠后皮肤痛觉过敏。复查颈椎MRI提示C2-3髓内后方可疑细长条索状异常信号（图2A，2B），但不确定，复查血清AQP4抗体108.2U/ml（正常参考小于5.0U/ml）。
作为她的求助对象，根据她的诉求、临床和血清检查结果，我必须考虑以下3个问题，从而制定处理的策略：1.病人有复发么？2.血清AQP4抗体的滴度与病情严重程度以及复发有关系么？3.需要给予免疫抑制剂预防复发么？
先回答前文提出的第一个问题，病人有复发么？
判断是否有复发无外乎参照病人的临床主诉和影像学检查，在高度依赖影像学检查的今天，我们不妨先来看看病人的颈椎MRI，结果令人大失所望，非常模棱两可，如果图2所示C2-3髓内后方确实有细长条索状异常信号，谁能分清是上次病变遗留还是此次新发？参照病人的轴位MRI，并未见明显异常信号，谁又能完全排除不是由于脑脊液伪影所致矢状位的可疑异常信号？因此，在这个问题的回答上依赖影像学不行，必须回到临床。
让我们回到此次病人就诊的原点，她的主诉是什么？是一种以瘙痒为主的感觉异常，其分布范围在耳后和颈部（前、后），从感觉传入的神经节、神经根和脊髓灰质后角来看是在C2-C3范围。根据笔者的经验，瘙痒在NMO/NMOSD的脊髓炎中并不少见，但瘙痒的意义如何，大家在临床工作中是否给予了足够的重视么？
瘙痒（pruritus）在日常生活中司空见惯，但我们好好去了解研究过么？相信大多数人都没有具体的概念，下面我们就花点笔墨介绍一下吧！
瘙痒分为皮源性和神经源性，前者由致痒原刺激皮肤游离神经末梢引起的皮肤异常痒觉，后者则是在没有致痒原刺激下相关的神经结构病变或功能障碍引起的异常痒觉。根据涉及神经结构的不同又分为周围性和中枢性，周围包括脊髓背根神经节和神经根，中枢包括脊髓后角（脑干三叉神经脊束核）、脊髓丘脑束、丘脑和皮层感觉中枢。理论上而言，这些结构中与痒觉有关的部分受累都有可能产生瘙痒感。
这些冠冕堂皇的balabala是不是很眼熟？是的，基本可以完全套在神经病理性疼痛的介绍中，其实就有人认为瘙痒是神经病理性疼痛的一种类型，但是两者的生理真的有很大差别，现实中痛觉是可以抑制瘙痒的，想想看，被蚊子咬了我们是不是要挠痛才能止痒？
脊髓背根神经节内有专司痒觉传入的神经元，表达胃泌素释放蛋白，介导瘙痒的发生。脊髓内介导瘙痒发生的神经元主要位于后角灰质，分为组胺能或非组胺能。有研究表明，脊髓灰质后角板层1（是不是不知道什么叫板层，Go home去查书吧，大学时代的解剖学怎么混过来的？）内的神经元高度表达胃泌素释放蛋白受体和神经调节肽受体，与痒觉的向心性传导特异性相关。因而临床上病人的瘙痒症状多见于脊髓背根神经节（譬如带状疱疹）和脊髓灰质后角（NMO/NMOSD）。
神经病变所致瘙痒并非稀罕事，然而在NMO/NMOSD中作为首发症状的强调和研究却只是近几年发生的事1。搞半天临床上自己觉得不稀奇的事竟然木有多少研究，不查文献害死人啊！在Kremer 等的NMO多中心研究中，有12.4%的病人有瘙痒症状2，而在Elsone等的研究中，27.3%的NMO病人在早期出现瘙痒症状。因此，NMO/NMOSD病人出现瘙痒症状不容小觑，应考虑是发作的表现。
花开两朵，另表一枝。作为另一种炎性脱髓鞘疾病，多发性硬化患者也可出现瘙痒症状，但在一项纳入377例MS病人的研究中，出现瘙痒症状只有4.3%，以其为首发症状的仅1例，远不及NMO/NMOSD常见1。同样都是脱髓鞘，差别咋会这么大呢？根据两者的病理生理，其实可以解释。NMO/NMOSD多累及中线附近，致使脊髓后角受损（灰质），因此易发生瘙痒等感觉异常；而MS多偏心累及白质传导束，所以瘙痒相对少见。这个解释满意吗？不满意自己解释去！
好啦，有了这些基础知识再来判断本例病人有否复发应该很明确了吧！根据瘙痒在NMO/NMOSD的重要地位，我们把证据链重新梳理一下：病人突然出现瘙痒---临床考虑复发---根据瘙痒的分布（C2-C3）---推测病灶在C2-C3脊髓后部---拿MRI读片确认C2-C3是否有病灶---矢状位上高度怀疑有，即使横断面不能很好印证，已经足够下结论了！给病人一纸判决：虽然症状很轻，但有复发！这时也许会有人问：“哥，给病人查个AQP4抗体会不会有助于判断病人病情复发？”好的，我们将过渡到本季的第二个问题。
（欲知后事如何，请听下回分解！）
1. Elsone L, Townsend T, Mutch K, et al. Neuropathicpruritus (itch) in neuromyelitis optica. Multiplesclerosis. Apr 2013;19(4):475-479.
2. KremerL, Mealy M, Jacob A, et al. Brainstem manifestations in neuromyelitis optica: amulticenter study of 258 patients. Multiplesclerosis. Oct 7 2013.
书接前文！
关于AQP4抗体是NMO/NMOSD的致病性抗体想必大家都耳熟能详，其具体致病机制如何，不是这里论述的重点，我们主要探讨AQP4抗体滴度与病情严重程度以及复发是否有关。
根据前面发起的调查（详见我们的微信公众号“神经科的那些事”），认为有关的占49%，无关的占35%，还有16%不知道。由此可见，临床医生们对这个问题的认识并非完全一致，有必要在此讨论一下。
根据目前的认识，并非所有的NMO/NMOSD患者血清AQP4抗体阳性，阳性率在33-91%之间，平均为63%，而特异性比较高，在85-100%之间，平均为99%3。此现象比较复杂，不能一概而论，可能与以下情况有关：
1.根据文献报道，至少有15种方法检测血清AQP4抗体，有的方法敏感性高，譬如免疫细胞化学法（ICC）和流式细胞术（FACS）；有的则比较低，譬如荧光免疫组织化学法（ICH-F），如果检测方法不统一，就无法在大样本人群中真正验证AQP4抗体的阳性率，这也就意味着在初次检测血清抗体阴性的病人当中，换一种或几种检测方法后可能检出抗体阳性；
2.抗体阴性的患者与阳性患者很有可能是表象类似的两种疾病，临床表现和免疫病理机制都不一样。部分文献表明阳性患者多好发于女性，病情更重，脊髓病灶负担更多，更易复发，易伴有其他自身抗体，而抗体阴性者则不然。HLA基因多态性的研究表明，抗体阴性者其HLA多态性更接近多发性硬化。此外，部分阴性者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他抗原的抗体4。
由此可见，根据抗体的滴度去预测病情以及复发可能性存在一些“先天不足”。尽管如此，到底在实践当中同行们是怎么认识和具体操作的？在展开论述之前，我们可以动用经验遐想一下，有关抗体滴度能否反映病情活动与否难有定论。世间的事情大多复杂，前期有关一条裙子的颜色之争充斥网络（请百度“裙子是蓝黑还是白金”），大家莫衷一是，各种解释出笼，弄得好不复杂。参照其他自身免疫病，譬如重症肌无力病情活动和乙酰胆碱受体抗体的关系，至今也木有定论，文献中总能找到正方和反方的范例。
对于AQP4滴度与NMO/NMNOSD病情关系的研究由来已久，丝毫不惊讶这些研究结果分为正反两方。持正反观点的研究者认为，病情复发者常伴有抗体滴度的升高，在自身抗体滴度的跟踪研究中，急性期后抗体滴度会下降，而通过免疫治疗后抗体滴度也得以下降5-7。
但同样也是这些研究认为，抗体滴度的升高并不会引起病情急性加重，言下之意就是和病情严重程度关系不大。持反方观点则认为8,9，由于观察病人的样本量小，个体间以及同一个体不同时间段的抗体滴度变异较大，不能建立一个预警阈值指导临床，也就是说没法用一个抗体滴度数值来预测病情是否复发。此外，在临床中存在部分抗体增高而病情没有复发的反例，因而不考虑将AQP4抗体作为一个反映病情严重程度以及复发预测的指标。
综上所述，对于第二个问题的回答出来了（本问题包含两层含义：病情严重程度和病情复发）：根据目前的认识，血清AQP4抗体的滴度和病情严重程度无关，而是否与病情复发有关则无定论，虽然有研究表明可能有关，但缺乏足够证据，当前不能用于对临床复发风险的预测。
至于以后能否作为复发的预测指标，如果统一了检测方法，如果在大样本中进行了随访研究，如果......，天晓得，医学知识是在不断发展的，一切皆有可能。然而，对于临床医生，不可能那么前瞻，到哪座山唱哪支歌吧！
回到这个病人，复查血清AQP4抗体108.2U/ml（正常参考?5.0U/ml），除了进一步夯实诊断外没有意义，反而证实了抗体滴度与病情严重程度无关，而对于明确病情是否复发则无标准可界定。
好了，既然我认为此患者有复发，但迄今发病已逾1月，过了急性期，而且症状本身很轻，就不考虑激素冲击治疗了，此时将过渡到本季第三个问题：需要给予免疫抑制剂预防复发么？（欲知后事如何，请听下回分解！）
3. Jarius S, Wildemann B.AQP4 antibodies in neuromyelitis optica: diagnostic and pathogenetic relevance.Nature reviews. Neurology. Jul2010;6(7):383-392.
4. PapadopoulosMC, Verkman AS. Aquaporin 4 and neuromyelitis optica. The Lancet. Neurology. Jun 2012;11(6):535-544.
5. JariusS, Aboul-Enein F, Waters P, et al. Antibody to aquaporin-4 in the long-termcourse of neuromyelitis optica. Brain : ajournal of neurology. Nov 2008;131(Pt 11):3072-3080.
6. ChansonJB, de Seze J, Eliaou JF, Vincent T. Immunological follow-up of patients withneuromyelitis optica: is there a good biomarker? Lupus. Mar 2013;22(3):229-232.
7.KimW, Lee JE, Li XF, et al. Quantitative measurement of anti-aquaporin-4antibodies by enzyme-linked immunosorbent assay using purified recombinanthuman aquaporin-4. Multiple sclerosis. May2012;18(5):578-586.
8.WangKC, Tsai CP, Lee CL, Chen SY, Chin LT, Chen SJ. Elevated plasma high-mobilitygroup box 1 protein is a potential marker for neuromyelitis optica. Neuroscience. Dec 13 2012;226:510-516.
9.NovalS, Oreja-Guevara C, Contreras I. Monitoring neuromyelitis optica activity. Expert review of neurotherapeutics. Sep2013;13(9):989-999.
在现实中，临床医生对于是否使用免疫抑制剂预防NMO/NMOSD复发常处于纠结之境，难以抉择。这其实是个思维模式的误区，我们先不谈NMO/NMOSD，换一个疾病聊聊。短暂性脑缺血发作（TIA）是神经科常见的疾病，碰到此类病人，你会用抗血小板药物预防复发么？答案可能太明显了，提出这个问题的人莫非脑子进水了？好的，那么请问其发生的概率是多少呢？
大家都会爆出一串数字，在发生TIA后6小时有1%，12小时有2%，2天有3%，7天有5%，14天有10%的病人会再次出现缺血性事件10。为了减少这些可能性，我们会毫不手软地用上抗血小板药物。那么对于NMO/NMOSD呢？虽然本类疾病少见，但现有的资料表明，其复发率高达80%，这和TIA首发后的再发概率是一个比较级么？TIA毫不犹豫用药预防，为何偏偏对NMO/NMOSD吝啬至此呢？两者都会造成病人的明显残疾嘛，如此之差别应该是医生思维的误区和对NMO/NMOSD的不了解吧！
对于NMO/NMOSD的预防性治疗没有公认指南，EFENS曾于2010年发布过一个指南对其有些许论述，但至今4年已过，时过境迁，对于知识更新巨快的医学领域，我们还是尽量根据最新文献来进行讨论。用于预防复发的药物包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌、环磷酰胺、美罗华等，这些药物的疗效均缺乏高级别的循证医学证据。从单药预防情况来看11，糖皮质激素可将年复发率（ARR）从1.48降至0.49，推荐剂量为2.5-20mg/d，但有研究表明以10mg/d为分界，10mg以上的疗效要优于以下者；硫唑嘌呤使用最为广泛，可将ARR从2.2-1.13降至0.4-0.6，推荐剂量为2mg/kg/d；霉酚酸酯可将ARR从1.28降至0.09，推荐剂量为2000mg/d；甲氨蝶呤可将ARR从1.39降至0.18，推荐剂量为17.5-50mg/周；米托蒽醌可将ARR从2.8降至0.7；美罗华可将ARR从1.7-2.6降至0.0-0.93（有关美罗华治疗的剂量选择此处不做深入讨论）。
如何在上述药物中确定治疗的阶梯，国内外均无定论。在国内，一些地方倾向于联用糖皮质激素和硫唑嘌呤作为预防复发的一线选择，如果疗效不佳，换用美罗华治疗。国外的学者对阶梯的选择也存在分歧，有人推荐硫唑嘌呤作为一线药物，如果疗效欠佳，转为美罗华治疗，霉酚酸酯、甲氨蝶呤或米托蒽醌作为二线药物选择，三线药物为联合治疗（包括激素联合硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；免疫抑制剂联合间歇性血浆置换；美罗华联合甲氨蝶呤或静脉丙球）12。此外，也有人推荐对于确诊的病患，首选硫唑嘌呤或霉酚酸酯，如果失利，转为美罗华治疗，如果用不起美罗华，硫唑嘌呤或霉酚酸酯联用糖皮质激素。如果美罗华失利，可考虑尝试他克莫司、tocilizumab或伊库组单抗，这些药目前尚未得到公认，但已有相应个案报道（检索pubmed），有待进一步的疗效验证。
好了，针对这个病人的三个问题，我们衍生讨论了很多，这就是“基于问题学习（PBL）”的模式，通过每一个病例实际存在的问题去掌握和疾病有关的重要问题，形成自己对疾病的认识并完善诊疗策略。为了应对部分喜欢问“后来呢？”的朋友，笔者再对这个病人的处理表个态：人病情有复发，不参考AQP4抗体的滴度来辅助判断，给病人加用硫唑嘌呤预防可能的复发，门诊随访。
第一季终！
10. HankeyGJ. Secondary stroke prevention. TheLancet. Neurology. Feb 2014;13(2):178-194.
11. KowarikMC, Soltys J, Bennett JL. The treatment of neuromyelitis optica. Journal of neuro-ophthalmology : theofficial journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. Mar2014;34(1):70-82.
12. TrebstC, Jarius S, Berthele A, et al. Update on the diagnosis and treatment ofneuromyelitis optica: recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group(NEMOS). Journal of neurology. Jan2014;261(1):1-16.
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