【讨论】乳腺癌新辅助化疗后局部病灶的外科处理原则——by eeflying
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新辅助化疗是指在确定的局部治疗之前采用的化疗。目前较多的是讨论新辅助化疗方案的选择和化疗的持续时间，关于其后的局部处理讨论较少。本文就新辅助化疗后的局部外科处理的研究进展作一综述。
1 新辅助化疗后保乳的选择
新辅助化疗的目的是通过降期争取保乳手术(breast-conserving surgery, BCS)机会，BCS的选择标准应与直接手术一致。Chen等人[1]确定了局部复发的危险因素及适于新辅助化疗后行BCS的标准，认为局部复发的因素为：肿瘤较大、淋巴结转移、化疗后残留多处病灶及淋巴管侵袭。化疗后保乳的禁忌证包括：残余肿瘤大于5cm、累及皮肤、化疗后钼靶影像存在弥漫钙化、多中心肿瘤以及放疗禁忌证。
研究表明，局部晚期新辅助化疗后BCS与早期乳腺癌常规BCS相比，其局部复发率无明显差别[2]。M.D.Anderson研究中LABC患者新辅助化疗后行BCS，中位随访时间超过6.6年，局部复发率为2.7%，乳腺内复发率为1.8%[1]。因此，对新辅助化疗反应好的LABC患者也考虑保乳手术。
新辅助化疗对不同类型的乳腺癌效果不同，这将影响BCS的可行性。大的无微钙化单灶肿瘤是化疗后BCS的最好指征，但需在化疗前或两次化疗间以银夹标记肿瘤床范围。若化疗后病灶以同心圆方式缩小，银夹间距离较短，则可将这些银夹在一次手术中整块切除。浸润性小叶癌的化疗反应较慢[2]，难以成功降期以满足BCS的要求。炎性乳癌与弥漫性微钙化或多中心肿瘤存在弥散的可疑微钙化的患者，无论化疗敏感性如何都需行乳房切除术。
2 新辅助化疗后的即刻乳房再造术
随着乳腺癌治疗水平与整形外科技术的提高, 已有人尝试为LABC患者实施即刻乳房再造（immediate breast reconstruction, IBR），但其安全性尚待确认，如放疗对再造乳房的损伤、术后放疗是否必须以及IBR可能推迟术后辅助治疗时间等问题。
放疗是LABC标准治疗的一部分，但也被视为IBR禁忌证。最常见的并发症是假体包膜挛缩, Cordeiro[3]等报道放疗后包膜挛缩率（68%）高于未放疗患者（40%），近一半放疗患者因此而被迫取出假体[4]。Soong等人[5]认为，自体组织再造的乳房能较好耐受50Gy的放疗剂量。也有报导称，根治术后即刻TRAM皮瓣乳房再造效果良好，但因LABC患者术后一般必须放疗，TRAM皮瓣放疗后可能发生迟发性纤维化和挛缩，所以应考虑延迟乳房再造。
术前判定患者术后是否需要放疗非常重要。ASCO建议有4个以上淋巴结转移而未行新辅助化疗的患者需术后放疗[6]。化疗后仍有残余或耐药病灶者，可放疗以增加局部控制率，因此无论保守或是积极的治疗方案，无论化疗反应如何，所有LABC患者均应放疗。但对于化疗后乳腺或腋窝只残留微小病灶甚至无残留的患者，还不能确定区域淋巴结放疗是否获益。M.D. Anderson肿瘤中心的数据显示，即使新辅助化疗后完全缓解的患者，化疗前分期也可预测局部复发的危险，并建议以此来决定是否需要放疗[7]，病理所见在决定术后放疗中极其重要，但无法在术前做出准确预测。因此，对每名患者均应从多学科角度，讨论包括最终放疗计划在内的完整的治疗方案。
Mortenson等人的研究中，IBR患者的伤口并发症(22.3%)较未行再造的患者(8.3%)多，但较轻微并可很快被控制，不会推迟放疗的时间[8]。此外Newman等人还指出，辅助治疗与IBR间隔一段时间并不影响复发率[4]。
M.D. Anderson肿瘤中心的Kronowitz等人[9]提出了“延迟-即刻”乳房再造方法：患者先行保留皮肤的乳房切除术，并植入组织扩张器 “占位”，待病理结果得出后，如不需PMRT则可立即行乳房再造，如需PMRT则放疗后再行延迟再造。此方法可用于任何PMRT指征不明但要求即刻再造的患者，既满足了美学要求，又保证了手术安全性，是一种具有实际应用价值的方法，但尚需更多实践验证。
3 新辅助化疗后前哨淋巴结活检
近十年来，淋巴显像和前哨淋巴结活检（Sentinel lymph node biopsy, SLNB）技术已用于进行腋窝分期，SLNB对于早期乳腺癌患者的准确性和安全性已被大量文献证实[10]，但尚不知新辅助化疗后SLNB是否准确。
一些研究认为新辅助化疗前的SLNB诊断腋窝转移是准确的（表1）[11，12]，化疗前SLN阴性的患者在腋窝淋巴结清扫（Axillary lymph node dissection, ALND）后并未发现腋窝转移，未行ALND的患者随访也未出现复发，因此此类患者在新辅助化疗后不需ALND，仅行乳房切除即可。
另一种方法是新辅助化疗后行SLNB，且重点放在化疗后降期阶段，认为这样可避免化疗后SLN转阴患者的ALND，但这一方法尚存争议。有人认为只有新辅助化疗后每个腋窝淋巴结中的转移灶反应相同，SLNB才能准确反应腋窝淋巴结状态；也有人认为新辅助化疗可使ALND复杂化[13]。Neuman 等人[14]发现新辅助化疗后行ALND手术的患者很少有淋巴结转阴，因而难以评估治疗是否完全。尽管如此，SLNB已经被认为是对新辅助化疗患者合理准确的检查方法（表2）[15–19]。
虽然早期SLNB研究结果差异较大，但数据综合显示新辅助化疗后SLN识别率（90-100％）和SLNB的假阴性率（0-15％）均与未行化疗相似。NSABP的B-27试验[20]研究中，化疗后接受SLNB与ALND的患者，SLN识别率为84.8%，假阴性率为10.7%，与多中心研究中行辅助化疗的早期乳腺癌患者的假阴性率水平相当。
SLNB在新辅助化疗前后进行各有利弊（表3）。化疗前SLNB主要缺点是需要二次手术，且很多化疗前SLN阳性的患者在化疗后行ALND时并未发现腋窝残余淋巴结转移。如果最初的转移仅限于SLN，则不必行ALND，但也可能是因为化疗消灭了所有残余转移灶。化疗后SLNB的主要困难是对淋巴结显影准确性的质疑。
有研究基于新辅助化疗前后超声检查联合FNA的结果将患者分为三类：淋巴结阴性，淋巴结阳性化疗后转阴，淋巴结阳性化疗后仍为阳性[21]。若化疗前超声诊断腋窝未受累，则需行SLNB，确定非假阴性者（SLNB结果为阴性）化疗后无需再行ALND；如果SLNB为阳性或化疗前超声检查判断腋窝受累，则需在化疗后行ALND。以上研究结果[21]显示：假阴性率已降低至8％，表明SLNB将成为评估腋窝淋巴结状况的合理手段，并可确定哪些化疗前的阳性淋巴结需清除，以免于ALND。
SLNB并不适合所有患者。Stearns等[22]报道，炎性乳癌新辅助化疗后SLN识别率仅有75％，而非炎性乳癌患者为89％；加之炎性乳腺癌的局部复发率普遍较高，提示其化疗后不适合SLNB腋窝分期，而需行ALND。
总之，新辅助化疗已成为LABC患者的标准治疗方案，明确其后的局部外科处理原则，在不增加复发率的前提下改善检查及手术方法，将使更多乳腺癌患者从中受益。
表1. 新辅助化疗前的前哨淋巴结活检的研究
研究 样本量 化疗前SLNB结果 化疗后状态
SLN识别率 SLN阳性率 治疗方案 化疗后残余转移阴性率
Zirngibl, et al 2002[18] 15 93% 43% 仅SLN阳性行ALND 100%
Sabel, et al 2003[19] 24 100% 42% 仅SLN阳性 30%
行ALND
Olilla, et al 2003[20] 22 100% 45% 全部行ALND 12名SLN阴性患者： 100%
10名SLN阳性患者： 60%
Schrenk et al 2005[21] 21 100% 43% 全部行ALND 12名SLN阴性患者： 100%
9名SLN阳性患者： 66%
表2.新辅助化疗后的SLNB的研究
研究 N 淋巴显像 SLN识别率 仅SLN受累 假阴性率
Julian et al, 2002[15] 34 单一染色、示踪、 91.20% 38.70% 0
Khan et al, 2005[16] 38 染色+示踪
Aihara et al, 200417] 36 染色+示踪 97.00% 33.00% 4.50%
Brady et al, 2002[18] 14 单一染色 100.00% 0 8.00%
Piato et al, 2003[19] 42 单一染色 0.93 0.6 0
表3. 新辅助化疗前后行SLNB的优缺点比较
治疗顺序 优点 缺点
新辅助化疗后行SLNB -对于新辅助化疗患者，化疗后行淋巴造影的经验更多，因为当前一般在完成术前新辅助化疗完成后，乳房和腋窝手术同时进行 -假阴性率较高（0-40%）
-手术方式与传统一致 -学习曲线不足
新辅助化疗前行SLNB -未予任何处理时进行腋窝状态判断更为准确 -使一些患者遭受不必要的ALND(30%-50%的患者转移仅限于SLN，而新辅助化疗降期后25%-30%的患者淋巴结转为阴性)
-医生可以根据治疗前的腋窝状态修正治疗方案 -需要二次手术
-很多外科医生对化疗前SLNB技术经验更丰富
1 新辅助化疗后保乳的选择
新辅助化疗的目的是通过降期争取保乳手术(breast-conserving surgery, BCS)机会，BCS的选择标准应与直接手术一致。Chen等人[1]确定了局部复发的危险因素及适于新辅助化疗后行BCS的标准，认为局部复发的因素为：肿瘤较大、淋巴结转移、化疗后残留多处病灶及淋巴管侵袭。化疗后保乳的禁忌证包括：残余肿瘤大于5cm、累及皮肤、化疗后钼靶影像存在弥漫钙化、多中心肿瘤以及放疗禁忌证。
研究表明，局部晚期新辅助化疗后BCS与早期乳腺癌常规BCS相比，其局部复发率无明显差别[2]。M.D.Anderson研究中LABC患者新辅助化疗后行BCS，中位随访时间超过6.6年，局部复发率为2.7%，乳腺内复发率为1.8%[1]。因此，对新辅助化疗反应好的LABC患者也考虑保乳手术。
新辅助化疗对不同类型的乳腺癌效果不同，这将影响BCS的可行性。大的无微钙化单灶肿瘤是化疗后BCS的最好指征，但需在化疗前或两次化疗间以银夹标记肿瘤床范围。若化疗后病灶以同心圆方式缩小，银夹间距离较短，则可将这些银夹在一次手术中整块切除。浸润性小叶癌的化疗反应较慢[2]，难以成功降期以满足BCS的要求。炎性乳癌与弥漫性微钙化或多中心肿瘤存在弥散的可疑微钙化的患者，无论化疗敏感性如何都需行乳房切除术。
2 新辅助化疗后的即刻乳房再造术
随着乳腺癌治疗水平与整形外科技术的提高, 已有人尝试为LABC患者实施即刻乳房再造（immediate breast reconstruction, IBR），但其安全性尚待确认，如放疗对再造乳房的损伤、术后放疗是否必须以及IBR可能推迟术后辅助治疗时间等问题。
放疗是LABC标准治疗的一部分，但也被视为IBR禁忌证。最常见的并发症是假体包膜挛缩, Cordeiro[3]等报道放疗后包膜挛缩率（68%）高于未放疗患者（40%），近一半放疗患者因此而被迫取出假体[4]。Soong等人[5]认为，自体组织再造的乳房能较好耐受50Gy的放疗剂量。也有报导称，根治术后即刻TRAM皮瓣乳房再造效果良好，但因LABC患者术后一般必须放疗，TRAM皮瓣放疗后可能发生迟发性纤维化和挛缩，所以应考虑延迟乳房再造。
术前判定患者术后是否需要放疗非常重要。ASCO建议有4个以上淋巴结转移而未行新辅助化疗的患者需术后放疗[6]。化疗后仍有残余或耐药病灶者，可放疗以增加局部控制率，因此无论保守或是积极的治疗方案，无论化疗反应如何，所有LABC患者均应放疗。但对于化疗后乳腺或腋窝只残留微小病灶甚至无残留的患者，还不能确定区域淋巴结放疗是否获益。M.D. Anderson肿瘤中心的数据显示，即使新辅助化疗后完全缓解的患者，化疗前分期也可预测局部复发的危险，并建议以此来决定是否需要放疗[7]，病理所见在决定术后放疗中极其重要，但无法在术前做出准确预测。因此，对每名患者均应从多学科角度，讨论包括最终放疗计划在内的完整的治疗方案。
Mortenson等人的研究中，IBR患者的伤口并发症(22.3%)较未行再造的患者(8.3%)多，但较轻微并可很快被控制，不会推迟放疗的时间[8]。此外Newman等人还指出，辅助治疗与IBR间隔一段时间并不影响复发率[4]。
M.D. Anderson肿瘤中心的Kronowitz等人[9]提出了“延迟-即刻”乳房再造方法：患者先行保留皮肤的乳房切除术，并植入组织扩张器 “占位”，待病理结果得出后，如不需PMRT则可立即行乳房再造，如需PMRT则放疗后再行延迟再造。此方法可用于任何PMRT指征不明但要求即刻再造的患者，既满足了美学要求，又保证了手术安全性，是一种具有实际应用价值的方法，但尚需更多实践验证。
3 新辅助化疗后前哨淋巴结活检
近十年来，淋巴显像和前哨淋巴结活检（Sentinel lymph node biopsy, SLNB）技术已用于进行腋窝分期，SLNB对于早期乳腺癌患者的准确性和安全性已被大量文献证实[10]，但尚不知新辅助化疗后SLNB是否准确。
一些研究认为新辅助化疗前的SLNB诊断腋窝转移是准确的（表1）[11，12]，化疗前SLN阴性的患者在腋窝淋巴结清扫（Axillary lymph node dissection, ALND）后并未发现腋窝转移，未行ALND的患者随访也未出现复发，因此此类患者在新辅助化疗后不需ALND，仅行乳房切除即可。
另一种方法是新辅助化疗后行SLNB，且重点放在化疗后降期阶段，认为这样可避免化疗后SLN转阴患者的ALND，但这一方法尚存争议。有人认为只有新辅助化疗后每个腋窝淋巴结中的转移灶反应相同，SLNB才能准确反应腋窝淋巴结状态；也有人认为新辅助化疗可使ALND复杂化[13]。Neuman 等人[14]发现新辅助化疗后行ALND手术的患者很少有淋巴结转阴，因而难以评估治疗是否完全。尽管如此，SLNB已经被认为是对新辅助化疗患者合理准确的检查方法（表2）[15–19]。
虽然早期SLNB研究结果差异较大，但数据综合显示新辅助化疗后SLN识别率（90-100％）和SLNB的假阴性率（0-15％）均与未行化疗相似。NSABP的B-27试验[20]研究中，化疗后接受SLNB与ALND的患者，SLN识别率为84.8%，假阴性率为10.7%，与多中心研究中行辅助化疗的早期乳腺癌患者的假阴性率水平相当。
SLNB在新辅助化疗前后进行各有利弊（表3）。化疗前SLNB主要缺点是需要二次手术，且很多化疗前SLN阳性的患者在化疗后行ALND时并未发现腋窝残余淋巴结转移。如果最初的转移仅限于SLN，则不必行ALND，但也可能是因为化疗消灭了所有残余转移灶。化疗后SLNB的主要困难是对淋巴结显影准确性的质疑。
有研究基于新辅助化疗前后超声检查联合FNA的结果将患者分为三类：淋巴结阴性，淋巴结阳性化疗后转阴，淋巴结阳性化疗后仍为阳性[21]。若化疗前超声诊断腋窝未受累，则需行SLNB，确定非假阴性者（SLNB结果为阴性）化疗后无需再行ALND；如果SLNB为阳性或化疗前超声检查判断腋窝受累，则需在化疗后行ALND。以上研究结果[21]显示：假阴性率已降低至8％，表明SLNB将成为评估腋窝淋巴结状况的合理手段，并可确定哪些化疗前的阳性淋巴结需清除，以免于ALND。
SLNB并不适合所有患者。Stearns等[22]报道，炎性乳癌新辅助化疗后SLN识别率仅有75％，而非炎性乳癌患者为89％；加之炎性乳腺癌的局部复发率普遍较高，提示其化疗后不适合SLNB腋窝分期，而需行ALND。
总之，新辅助化疗已成为LABC患者的标准治疗方案，明确其后的局部外科处理原则，在不增加复发率的前提下改善检查及手术方法，将使更多乳腺癌患者从中受益。
表1. 新辅助化疗前的前哨淋巴结活检的研究
研究 样本量 化疗前SLNB结果 化疗后状态
SLN识别率 SLN阳性率 治疗方案 化疗后残余转移阴性率
Zirngibl, et al 2002[18] 15 93% 43% 仅SLN阳性行ALND 100%
Sabel, et al 2003[19] 24 100% 42% 仅SLN阳性 30%
行ALND
Olilla, et al 2003[20] 22 100% 45% 全部行ALND 12名SLN阴性患者： 100%
10名SLN阳性患者： 60%
Schrenk et al 2005[21] 21 100% 43% 全部行ALND 12名SLN阴性患者： 100%
9名SLN阳性患者： 66%
表2.新辅助化疗后的SLNB的研究
研究 N 淋巴显像 SLN识别率 仅SLN受累 假阴性率
Julian et al, 2002[15] 34 单一染色、示踪、 91.20% 38.70% 0
Khan et al, 2005[16] 38 染色+示踪
Aihara et al, 200417] 36 染色+示踪 97.00% 33.00% 4.50%
Brady et al, 2002[18] 14 单一染色 100.00% 0 8.00%
Piato et al, 2003[19] 42 单一染色 0.93 0.6 0
表3. 新辅助化疗前后行SLNB的优缺点比较
治疗顺序 优点 缺点
新辅助化疗后行SLNB -对于新辅助化疗患者，化疗后行淋巴造影的经验更多，因为当前一般在完成术前新辅助化疗完成后，乳房和腋窝手术同时进行 -假阴性率较高（0-40%）
-手术方式与传统一致 -学习曲线不足
新辅助化疗前行SLNB -未予任何处理时进行腋窝状态判断更为准确 -使一些患者遭受不必要的ALND(30%-50%的患者转移仅限于SLN，而新辅助化疗降期后25%-30%的患者淋巴结转为阴性)
-医生可以根据治疗前的腋窝状态修正治疗方案 -需要二次手术
-很多外科医生对化疗前SLNB技术经验更丰富
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