口服新冠药-阿兹夫定是什么药？一些循证医学数据

----------------------------2023年2月18日更新--------------------------------------------------

《阿兹夫定片在新型冠状病毒感染救治中应用的专家共识》发布，原文某度一搜就有

文章更详细的对临床试验做了介绍，对各项纳入参考的文献的不足之处没有讨论，最终共识推荐：

个人意见保持不变，即目前阿兹夫定没有临床试验数据证明其可以减少高危人群患重症及死亡风险。

----------------------------2023年1月9日更新--------------------------------------------------

美国临床试验注册库上新增了两个关于阿兹夫定的临床试验注册，

一个是Evaluate the Efficacy and Safety of Azvudine in Preventing SARS-Cov-2 Infection in Household Contacts of Covid-19，评估阿兹夫定在预防家庭成员感染方面的安全性和有效性，观察的outcome里面终于包括了感染后28天内重症概率和全因死亡率。开展地点为马来亚大学医学中心和菲律宾宿务医生大学医院。赞助商为上海恒留生物科技，合作者有上海复星医药产业发展有限公司、河南信诚生物科技有限公司。预祝试验顺利，很期待这个试验的数据。

另一个是The Efficacy of Azvudine and Paxlovid in High-risk Patients With COVID-19: A Prospective Randomized Controlled Trial，遗憾的是该试验观察的outcome为阿兹夫定和paxlovid在第7天和第14天的核酸转阴情况…（无语住了……）开展地点：呼和浩特第一医院，赞助者和合作者为东南大学。

 --------------------------2023年1月7日更新线------------------------------------------------------------

原文中提到的巴西三期临床试验有公布结果了，同样没有找到相关文献，只能看新闻：最新临床数据显示国产新冠口服药阿兹夫定安全有效！_澎湃号·媒体_澎湃新闻-The Paper 新闻的结论是：研究结果表明，阿兹夫定可显著缩短轻、中度SARS-CoV-2感染患者的核酸转阴时间、加快病毒消除、显著降低病毒载量、减轻患者症状、缩短病程, 且安全性良好、对患者肝肾功能无显著影响。

个人观点：研究存在的不足同原文所述，试验依旧没能回答阿兹夫定是否能减少高风险人群重症、死亡风险等重要问题。研究所关注的outcome对我而言存在很大偏倚，尤其是轻症、中型本身很多就不需要住院，所以得出可以缩短住院时间意义不大（比如，一个嗓子疼3天，一个嗓子疼7天，结论缩短了4天住院时间，这没有临床意义，因为这两个人一开始就不需要住院，其次我不需要为了缓解轻型、中度患者的咽痛、鼻塞开具价格三百多元的药……），而且没有找到实验者基本人口学特征、出院标准、所谓的病毒载量是怎么测（血清学？鼻咽拭子核酸CT值？后者的偏倚非常大）等，大概率估计又是在相对健康人群中开展的试验，所以也并不清楚在有基础疾病人群中的不良反应情况。最后，无论是在巴西还是俄罗斯进行的临床试验，估计都是白人、拉丁裔人口为主，应该不是华人为主，所以更加缺乏在中国人群中的数据。

--------------------------原文↓--------------------------------------------------------------

2022 年 7 月 25 日阿兹夫定被国家药监局附条件批准用于治疗普通型新冠肺炎。2022年 8 月 9 日，国家药监局将阿兹夫定纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》。身边有同行因为买不到Paxlovid转而开始求购阿兹夫定并开始服用（有的还认为是“平替”），作为一个坚持循证医学的医生，我们不能仅仅因为指南推荐用就用，还应该寻证其背后的获益情况。因此搜索及阅读了一些文献数据供大家参考。

在CNKI中搜索阿兹夫定一共仅13篇中文文章，其中与新冠临床相关的文章仅有1篇综述。在PubMed中搜标题含有Azvudine（阿兹夫定）的全部文献一共5篇，与新冠临床相关的原始文献仅2篇。我们看看这孤苦伶仃的2篇临床试验提供了什么数据： 

A Randomized, Open-Label, Controlled Clinical Trial of Azvudine Tablets in the Treatment of Mild and Common COVID-19, a Pilot Study^[1]发表在Advanced science期刊（影响因子17），试验共招募20例符合条件的受试者，均为新冠肺炎轻型、普通型患者（2020年武汉原始毒株）。所有患者按 1:1 的比例随机分配到阿兹夫定组（n=10）或对照组（n=10）；人群中1人有糖尿病，1人有高血压，1人有心血管疾病（未述具体名称），此外干预组有一半的人、对照组全部的人都还接受了中成药和辅助药物治疗（adjuvant medication，文章未述具体药名，仅提及按照新冠诊疗指南第5或6版的抗病毒治疗，查阅第6版指南，抗病毒药物有α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔），研究观察的指标：核酸转阴时间和肺部CT影像学改善时间，结论为：阿兹夫定组比对照组核酸转阴时间平均快了4.5天，肺部影像学改善平均快了3天。安全性方面大家可以参考药物说明书，试验中收集到的不良反应均较轻，没有严重不良事件。该研究的不足之处我认为在于样本总数太少，仅20人且仅3人有高危因素且入组前人群很大程度上已经用过其它抗病毒治疗，混杂因素很强，再次所选择观察的临床指标--核酸转阴时间和肺部影像学改善时间均无法回答是否有利于减少重症、死亡风险这些最重要的临床问题。

第二篇文献Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients^[2]发表在《Signal transduction and targeted therapy》期刊（影响因子38），文章在细胞、大鼠、恒河猴层面做了研究，结论是可以抑制病毒复制，减少肺部组织病毒载量。在人体中的研究中，纳入31人，其中5人重症，26人普通型，所有人最终均康复出院，无死亡病例。31人在参加实验前均已使用过其它抗病毒药如α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔、更昔洛韦、奥司他韦或抗疟药氯喹。结论，阿兹夫定缩短了核酸转阴时间，缩短了平均住院日，但两组差异无统计学意义。作者也提到原本准备纳入80个病人，因为2020年3月后新冠病例数急剧减少所以没有募集够。该研究的不足与上一个研究类似，且本实验得出的是阴性证据。 

在中文综述《国内首个自主研发治疗新型冠状病毒肺炎药物—阿兹夫定》^[3]中提到俄罗斯的三期临床试验（无法找到相关文献）设计是评估中度新冠患者口服阿兹夫定的安全性及有效性，观察指标是症状缓解情况，结论是达到症状缓解所需时间平均可以缩短3天，该试验所观察指标“症状缓解”太主观，同样无法回答是否有利于减少重症、死亡风险。巴西的三期临床试验则设计评估中度至重度新冠患者口服阿兹夫定的安全性及有效性，而该试验仍在进行还未完成。 中国艾滋病诊疗指南2021年版^[4]中提到了阿兹夫定不良反应主要为发热、头晕、恶心、腹泻、肝肾损害等，可能会引起中性粒细胞降低以及总胆红素、AST和血糖升高。 

以上就是全部关于阿兹夫定的临床试验的相关文献，一共涉及样本量51人，一篇阳性一篇阴性结论以及一篇无法查找到数据的三期临床试验，所有研究均没有回答最重要的临床问题--是否可以降低重症和死亡风险。这样的数据在循证医学证据等级中并不高，我很惊讶就凭这种等级的数据能写入一个全国性的指南。为了做对比，我用同样的循证思路搜索了与阿兹夫定同属于逆转录酶抑制剂的Remdesivir，我们看看会有些什么不同。

在PubMed搜标题中含有Remdesivir且涉及主题是新冠的系统综述、meta分析一共有43篇，RCT有25篇。我们以2021年这篇在Cochrane上的Remdesivir for the treatment of COVID-19^[5]为例，该文章纳入了有关Remdesivir的5个RCT，共7452人，其中有4409人需要低流量吸氧，有1025人需要机械通气。结论：Remdesivir可能对第28天的全因死亡率没有影响，Remdesivir可能对缩短上呼吸机时间没有影响，Remdesivir可能减少了新增机械通气需求的风险。

再比如这篇NEJM的RCT，Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients^[6]，一共纳入562位门诊病人，发病7日内且病人需至少具备1项高危因素，最终共计糖尿病占61.6%，肥胖占55.2%，高血压占47.7%，结果：对照组有15人（出现病情加重需要）住院，干预组仅2人；在发病后第28天，对照组有21人需要进行医学随访，而干预组为4人，上述差异均有统计学意义，两组病人中均无死亡病例。结论：在门诊早期具有重症风险因素的病人中给予3天remdesivir疗程可以降低87%的住院风险。

英国NICE的指南推荐Remdesivir可用于发病7天内不需要吸氧且医师认为患者具有转重症风险的病人；美国NIH的指南则推荐在没有Paxlovid的情况下，Remdesivir药物分配的优先排序为首推用于有免疫功能抑制或具有转重症风险且没有打过疫苗的人，其次推荐用于具有高危因素而没有接种疫苗的人，最后推荐用于打过疫苗但是具有高危因素的人。我国的新型冠状病毒肺炎诊疗方案第九版中阿兹夫定适应征为：用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎成年患者。对比上述指南该适应征显得非常笼统和不严谨。最近出来的协和经验中阿兹夫定适应征为发病小于5天，核酸CT值小于33，有高危因素且大于12岁人群（体重大于40kg）。 

目前在中国临床试验注册中心注册的关于阿兹夫定和新冠相关的临床试验有8个，其中有2个是2022年12月注册的，其余6个中有5个是在2020年注册，全部试验均处于尚未开始或正在进行状态。已经注册两年多仍未完成试验，估计大概率是因为疫情控制较好，招募实验者困难。 

 NIH临床试验注册中心则没有相关的临床试验在注册，所以大概率我们应该是看不到国外同行做相关的试验数据了。 

 综上，新冠肺炎是个自限性疾病，对于轻症、普通型患者给予简单的对症治疗即可，目前阿兹夫定的循证医学证据不足以证明在这两组人群中使用利大于弊，也暂时没有在重症人群中使用的数据。随着防疫政策的调整，现在这个时期非常有利于各研究中心收集相关数据，期待短期内能有等级较高的数据出来回答阿兹夫定是否可以减少具有高危因素人群的重症、死亡风险、插管率、上呼吸机时间等重要的涉及临床决策的问题。

参考文献

[1] Ren Z, Luo H, Yu Z, et al. A Randomized, Open-Label, Controlled Clinical Trial of Azvudine Tablets in the Treatment of Mild and Common COVID-19, a Pilot Study[J]. Adv Sci (Weinh), 2020,7(19):e2001435.

[2] Zhang J L, Li Y H, Wang L L, et al. Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients[J]. Signal Transduct Target Ther, 2021,6(1):414.

[3] 王晶, 徐文峰, 金鹏飞. 国内首个自主研发治疗新型冠状病毒肺炎药物—阿兹夫定[J]. 中国药学杂志, 2022:1-7.

[4] 中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J]. 中华传染病杂志, 2021,39(12):715-735.

[5] Ansems K, Grundeis F, Dahms K, et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2021,8(8):D14962.

[6] Gottlieb R L, Vaca C E, Paredes R, et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients[J]. N Engl J Med, 2022,386(4):305-315.