在葡萄牙的学术界，Rui Luís Reis 曾是被捧上神坛的「国王」（Reis 在葡萄牙语中恰好意为「国王」）。作为米尼奥大学（University of Minho）3B's 研究所的创始人兼所长，他在再生医学、生物材料、组织工程和干细胞领域拥有惊人的「成就」——

Scopus 检索论文近 2000 篇，被引次数超过 9.5 万次，H 指数高达 168。

他不仅手握数百万欧元的欧洲研究委员会（ERC）高级资助，还是 Stemmatters 等生物技术公司的创始人。

来源：维基百科

然而，独立调查博客 For Better Science 及学术打假平台 PubPeer 的深挖，彻底撕下了这位学术巨头的伪装。

除了挪用大学公款供全家及朋友环球奢华旅行、导致警方突袭其办公室外，Reis 的「高产」被证实基本全靠「三件套」—— 数据全靠编、跨国水文拼、以及把底层研究生当牛做马地往死里榨。

来源：https://forbetterscience.com/

肆无忌惮的数据造假

调查显示，Reis 及其团队在 PubPeer 上已有超过 90 篇论文被挂出，造假手法和荒谬程度令人震惊，甚至被调查者戏称为「糟糕的科幻小说」。

在 2022 年的一篇涉及小鼠肿瘤模型的论文中，肿瘤体积在 14-16 天内竟达到 3000-3500 立方毫米，部分肿瘤重达 4 克（几乎是肿瘤上长了只小鼠）。这不仅违背了 IACUC（机构动物护理和使用委员会）关于最大肿瘤尺寸不得超过 2000 立方毫米的人道终点规定，更让人怀疑整个实验数据完全是伪造的。

doi: 10.1002/adfm.202108603

其团队发表的大量关于骨骼修复、软骨再生和神经修复的论文中，同一张显微镜照片被随意旋转、翻转、调整对比度后，用于代表不同的实验组别或不同周期的样本。

doi: 10.1039/c9bm01098j

更讽刺的是，当打假人指出图片不对应时，某些期刊的编辑部竟以「材料存在局部形态异质性」为由，拒绝撤稿并为造假背书 ——

在图 4a 中，200 µm 处的放大视图与 500 µm 处显示的主图像看起来差别太大。

doi: 10.3390/app14041656

然而，某期刊的编辑部的专家却认为这无需更正。以下是他对 PubPeer 上这篇文章的回复——

好家伙，只要我不尴尬，尴尬的就是别人，这护短水平堪称年度最佳「睁眼说瞎话」。

此外，Reis 及其团队还涉嫌卷入海外「黑心论文工厂」。

调查指出，3B's 研究所引进了印度裔学者 Subhas Chandra Kundu 作为「欧洲研究区（ERA）主席」。Kundu 被指是一个彻头彻尾的「论文工厂操作者（Papermiller）」，他不仅自带了 30 多篇造假记录，还将 Reis 卷入了与伊朗等学术造假团伙的合作网络中。

2018 年他们发表在 Biomacromolecules 上的一篇声称用「人羊膜和丝素蛋白」制造人工皮肤治疗烧伤小鼠的论文，因图像严重重复，在经历了虚假的「勘误」后，最终于 2026 年被彻底撤稿。

这图片重复堪称：旋转，跳跃，我闭着眼... 

doi: 10.1021/acs.biomac.7b01807

「国王的王国」

Reis 的权力并非孤立存在，「国王」的江山当然不能靠一个人打。

他通过资源分配在研究所内培植了一批深得「PS 真传」的文武百官：

名下拥有 400 多篇论文的副所长 Joaquim Miguel Oliveira，是 Reis 17 篇造假论文的共同作者。他近期拓展的「癌症研究 3D 体外模型」方向，产出了一系列高度疑似论文工厂代工的造假文章，甚至牵扯到了英国癌症研究所（ICR）的学者。

作为研究所最新一代的「天才」的 Carlos F. Guimarães，曾入选葡萄牙福布斯「30 位 30 岁以下精英」榜单，主攻活体光纤。然而，这位还不到 30 岁的青年才俊，其最新论文也已在 PubPeer 上被指出存在明显的图像伪造。

而首席研究员 Tiago Henriques Silva 致力于「海洋启发」生物材料。其关于水母胶原蛋白再生软骨的论文（与英国 Jellagen 公司合作）因图片重叠被抓包，他却将其轻描淡写地归咎于「出版商的排版错误」。

面对如此明目张胆的系统性腐败，为何涉事者能够安然无恙？

因为「堂下何人，状告本官」。在葡萄牙，大学如同由校长绝对控制的封建领地。米尼奥大学现任分管科研和科学政策的副校长 António J. Salgado，正是 Rui Reis 曾经的门生，且他本人也是 Reis 多篇造假论文的共同作者。

来源：网络

据多位曾在 3B's 研究所工作的前学生匿名爆料，Reis 将学生视为免费劳动力和制造数据的机器。

学生若想毕业，必须不断重复实验以迎合他们想要的「完美结果」，并强制要求将 Reis 及其亲信的名字挂在论文上。

一位受害者在评论区痛诉自己曾被逼迫捏造数据以完成硕士论文，当其提出想退出时，Reis 竟傲慢地回应：

「在职业生涯初期，你是愿意在皇家马德里免费踢球，还是去丙级球队拿工资？」

听听，把白嫖学术劳动力、逼人造假说得这么清新脱俗。

已经累计超过 50 名博士生无法完成学业 —— 不是因为他们学术能力不足，而是因为他们拒绝屈服于某个人制定的私人规则。

靠 PS，终究治不了病

Rui Reis 的行为不仅是一个学者的道德破产，更是对当前「唯论文论、唯 H 指数论」科研评价体系的彻底讽刺。

在这个体系中，巨额的欧盟科研经费和国家资源，正在被极少数拥有绝对权力的「学术领主」及其造假门徒中饱私囊，变成了他们环球旅行的头等舱机票。

伪造的软骨、拼凑的人工皮肤、P 出来的干细胞，治愈不了任何病人。

希望警方的介入能给这位「国王」提个醒：监狱里，可没有经费给你发顶刊了。

参考资料：

1.https://forbetterscience.com/2026/05/19/the-kingdom-of-rui-reis/

题图来源：For Better Science

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【2508】常见信号通路

【2509】限制性核酸内切酶大全

无独有偶的是，咖啡因对中枢神经系统的作用具有高度特异性。近期，来自新加坡国立大学的 Sreedharan Sajikumar 研究团队发现：仅仅 5 小时的睡眠剥夺，就足以让小鼠的「社交记忆」崩溃，变得「脸盲」，是因为短期睡眠剥夺会特异性损伤海马 CA2 区的突触可塑性及社交识别记忆，而口服咖啡因可通过拮抗腺苷 A1 受体，逆转上述缺陷。

具体来说海马 CA2 区对睡眠剥夺较为敏感，尤其体现在内嗅皮层到 CA2 的这条通路。正常小鼠中这一通路的突触可塑性很强，诱导出的长时程增强能稳定维持四小时以上。然而睡眠剥夺仅五小时后情况不同，长时程增强仍可诱导，但不到一小时就回落至基线水平。在行为学上也观察到对应缺陷，具体表现为睡眠剥夺小鼠在社交识别测试中无法区分熟悉个体与新个体。

从分子层面来说腺苷 A1 受体表达上调，磷酸二酯酶 PDE4A5 也增加，两者均抑制 cAMP 信号通路。而对长时程增强维持较为重要的 PKMζ、磷酸化 ERK1/2、BDNF，其水平则明显下降。这些分子变化指向了腺苷 A1 受体的可能性，这又引导研究者进行药理学实验来检验它的作用。在正常小鼠脑片上，咖啡因和选择性 A1 受体拮抗剂 DPCPX 都能增强 CA2 区的突触传递。不过睡眠剥夺小鼠对咖啡因的反应减弱，DPCPX 却仍能诱导出与正常小鼠相近水平的长时程增强。两种药物虽作用于同一受体，机制可能存在差异，睡眠剥夺或许改变了 A1 受体的某种功能状态。

既然 DPCPX 在离体条件下有效，那么在体给药能否逆转睡眠剥夺造成的损伤？研究者让小鼠提前一周口服咖啡因再进行睡眠剥夺，结果原本无法维持的 EC-CA2 长时程增强得到恢复，可持续超过四小时，社交识别行为也趋于正常。分子层面上 PDE4A5 降低，PKMζ、pERK1/2 及 BDNF 水平明显回升。这意味着咖啡因拮抗 A1 受体后，CA2 区内的 cAMP 信号通路和下游可塑性相关蛋白表达基本回到了正常范围，这也证实睡眠剥夺造成的认知损伤是可以被逆转的。

有意思的是，上述发现与 2026 年 4 月 30 日的另一项研究形成了有趣的互补。武汉大学徐丹、寇皓团队在 Advanced Science 上报道：父源孕前咖啡因暴露会通过精子表观遗传重塑，编程子代神经环路，反而增加焦虑抑郁风险。同样是咖啡因，在成年个体 CA2 区拮抗 A1 受体可逆转睡眠剥夺的认知损伤，但若暴露发生在父代孕前，却可能对子代情绪产生持久不利影响。这提示咖啡因的效应高度依赖于摄入时机、作用靶点与代际窗口，在考虑其治疗应用时，需要更审慎地评估潜在的多代际风险。

参考文献：

1.Wong, LW., Bin Ibrahim, M.Z., Kannan, A.L. et al. Caffeine reverses sleep deprivation-induced synaptic and social memory deficits via adenosine receptor modulation in the male mouse hippocampal CA2 region. Neuropsychopharmacol. (2026). 

2.M.Lu, G.Dai, S.Zhu, et al. 「Paternal Caffeine Exposure Programs Offspring Stress Vulnerability via Sperm Dlk1-Dio3 Imprinting-Directed Remodeling of a Novel Neural Circuit.」 Advanced Science (2026).

本文仅供文献解读和学术前沿分享，不构成任何医疗建议！

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梁瑞政教授团队诚聘副研究员及博士后

导师简介

梁瑞政，男，博导，国家优青，北京化工大学教授，广东医科大学博士后合作导师。2009-2015 年北京化工大学硕博连读，导师为段雪院士（中国科学院），期间被国家留学基金委委派到英国牛津大学留学。2015 年以人才引进在北京化工大学留校任教，2021 年破格晋升教授、博导。近年来开展层状双金属氢氧化物（LDHs）生物医用材料的基础和应用基础研究，取得如下成果：

1）创制了系列近红外 I–II 区激发、高单态氧产率的 LDHs 基光敏剂材料，实现了高效光动力肿瘤治疗；进一步将 LDHs 材料拓展到化学动力治疗和超声动力治疗领域。

2）构建了系列高性能镁基 LDHs 生物活性骨修复材料，以应用为导向，开展 LDHs 基抗骨关节炎注射液的应用研究和临床前研究。

以第一作者或通讯作者在 Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Nat. Commun.、Cell Biomater.、Angew. Chem.、Adv. Mater.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Sci. Bull. 等刊物发表 SCI 论文 70 余篇。11 篇论文入选 ESI 高被引 TOP 1% 论文，4 篇入选热点论文。研究工作被各类学术网站亮点报道 30 余次。受邀担任 Exploration、中国化学快报和物理化学学报青年编委，Applied Sciences 编委，Frontiers in Molecular Biosciences 客座主编。参编中文专著 1 部。申请国家发明专利 18 件，获得授权 14 件。荣获北京市科技进步二等奖，北京化工大学青年英才百人计划（首批）等荣誉。

实验室网站：https://www.x-mol.com/groups/liang_rz

一、招聘要求

副研究员：

1. 符合北京化工大学相关管理规定，在国内或国外获得博士学位，品学兼优，身体健康，具有扎实的理论基础及创新意识，富有责任感，具备优秀的团队合作精神，年龄要求在 35 周岁以下。

2. 具备材料化学、生物医学（抗菌、组织工程、癌症治疗）等相关领域研究背景，熟练掌握相关技术，具有良好的英文写作能力。

3. 近 5 年以第一作者在相关领域的主流期刊上发表过学术论文。

4. 须全脱产（无劳动人事关系）专职从事研究工作。

5. 可以独立开展基础和应用转化课题研究，协助管理实验室，指导研究生。

博士后（依托广东医科大学招收，在北京化工大学工作）

1. 符合广东医科大学相关管理规定，在国内或国外获得博士学位，品学兼优，身体健康，有较强科研能力的人员，能够独立开展基础和应用转化课题并参与实验室管理，年龄要求 35 周岁及以下且非在职。

2. 具备材料化学、生物医学（抗菌、组织工程、癌症治疗）等相关领域研究背景，熟练掌握相关技术，具有良好的英文写作能力。

3. 近 5 年以第一作者在相关领域的主流期刊上发表过学术论文。

4. 须全脱产（无劳动人事关系）专职从事博士后研究工作。

二、薪酬待遇和职业发展

1. 薪酬待遇

• 副研究员：

依据综合学术能力，推荐申请人进入北京化工大学相应级别的教师岗位，薪酬参照校内岗位级别标准按月发放，课题组根据项目参与和贡献情况额外发放项目绩效，提供有竞争力的待遇。待遇可面谈。

• 博士后（依托广东医科大学招收，在北京化工大学工作）

博士后 A 岗岗位工资 36 万元/年，按每月 3 万元标准发放、绩效工资为 19 万元/年；博士后 B 岗岗位工资 24 万元/年，按每月 2 万元标准发放、绩效工资为 16 万元/年。第一年绩效工资在中期考核合格后发放，第二年绩效工资在期满考核合格并达到出站要求后发放。博士后期满考核优秀者，奖励业绩绩效 30 万元（与其他业绩及科研绩效不叠加）。两年合计最高可收入 140 万元。

博士后在站期间获评优秀者，经评估符合广东医科大学人才引进标准的，可直接受聘学校教师岗位，纳入事业编制。达到高层次人才引进规定相应层次的，按学校高层次人才引进及管理办法享受相应人才层次引进待遇。

2. 职业发展支持

课题组将提供稳定的工作环境和一流的研究平台，依托北京化工大学化工资源有效利用国家重点实验室指导和支持申请各类博士后创新人才支持计划、中国博士后科学基金、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等基金项目等，并根据兴趣与需求支持个人的职业发展。

三、工作地点

北京化工大学化工资源有效利用国家重点实验室（北京市朝阳区北三环东路 15 号），提供优异的科研环境。

四、实验室介绍

化工资源有效利用国家重点实验室（以下简称国重）是我国六个化工类国家重点实验室之一。前身为 2000 年成立的可控化学反应科学与技术教育部重点实验室；2006 年经教育部评估取得优秀成绩，并由国家科技部批准筹建国家重点实验室；2009 年通过验收，正式进入国家重点实验室序列。国重密切围绕我国建设资源节约型社会的战略目标，以化工资源有效利用为主攻方向，深入研究相关领域的科学问题与技术集成原理，充分利用北京化工大学化学、化工和材料三个一级学科布局紧凑、专业方向完整的优势，通过学科间的交叉、渗透和整合，针对「化工资源有效利用」的途径，形成了三个特色研究方向：插层化学、可控聚合、过程强化。近几年主要聚焦于盐化工资源高值利用、生态环境修复、废弃物资源化等国家实际需求开展研究。国重现有固定人员 200 余人，院士、杰青、***、优青等各类人才 50 余人，大型仪器设备固定资产近 2 亿元，每年到账科研经费约 3 亿元，并与中石油、中石化、青海盐湖集团等单位建立了战略合作关系，设立了 2 亿元联合创新基金支持国重围绕国家需求开展科技攻关，也向社会开放。国重先后获得国家技术发明、科技进步二等奖和国际科技合作奖等共 13 项，近五年实验室共获授权国家和国防发明专利 600 余项，其中 400 余项成果签订了转让合同，产生了较为巨大的社会和经济效益。

五、申报材料（只需电子版）

1．完整的个人简历 (科研兴趣、技能、成果和奖项等)；

2．1-2 页个人研究总结及硕士、博士期间发表的文章；

3．本人身份证扫描件、学历、学位证书。

六、报名方式

热烈欢迎有志从事科学研究的优秀青年和科研人员加入，有意应聘者请将以上材料电子版发送到以下邮箱：liangruizheng2000@163.com；liangrz@mail.buct.edu.cn。邮件标题请注明「姓名+毕业学校+应聘岗位」。

对简历初选合格者，我们将以电话或 E-mail 的形式通知本人参加面试。

本招聘广告长期有效。

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袁隆平和吴孟超逝世

从此

天空中多了两颗

守护我们的星辰

5 年过去了

我们没有一天

停止对他们的思念

那个在「禾下乘凉梦」里

幸福微笑的爷爷

那个因为自己的学生

发愁地直挠头的爷爷

那个因常年握手术刀

手指变形到让人心疼的爷爷

那个云淡风轻地说

自己「不过就是一个吴孟超」的爷爷

……

他们一直活在我们心中

从未离开

一稻济天下

大医佑苍生

为国一生

敬意永存

永远铭记！

永远缅怀！

来源：新华社微信公众号综合新华网 · 宝藏青年工作室（文案：刘怡然）

研究院简介

南京大学现代生物研究院  (Institute of Modern Biology, Nanjing University; IMB) 成立于 2020 年 7 月，位于六朝古都南京。IMB 聚焦于创新型生物医学前沿基础研究，鼓励和支持开拓性、系统性的科学探索，致力于成为拥有一批国际公认学术权威和「学者型研究环境」的国际一流生物医学研究中心。IMB 拥有相对独立的人事和财务自主权，实行与国际顶尖大学接轨的教授招聘、学术评估和晋升模式以及研究生培养体系。

实验室简介

黄佳教授，博士生导师，国家级青年人才项目入选者。2022 年毕业于中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心，获得神经生物学博士学位，博士期间主要研究方向为基因编辑工具的开发和优化。2022-2025 年在美国德州大学西南医学中心从事博士后研究，主要聚焦于干细胞和器官再生研究。于 2025 年 8 月全职加盟南京大学现代生物研究院，担任「器官再生与物种进化研究组」课题组长。

黄佳教授长期致力于解决器官再生与基因编辑领域的关键问题，发展突破性技术以推动再生医学的临床应用：开发了高效的器官再生系统 CCBC，实现了一步法在一个物种体内生成另一物种前脑组织，并揭示了跨物种发育过程中的细胞自主与非自主机制。这一技术不仅为异种器官再生及临床移植奠定基础，也为研究神经发育与脑疾病机制提供了全新平台。此外，还开发了高保真 Cas13 变体，为安全有效的 RNA 编辑和基因治疗开辟了新路径，并利用 Cas13 的旁切活性提高异种嵌合比例。黄佳教授以第一作者或通讯作者在 Cell（2024）、Nature Biotechnology（2023）、Developmental Cell（2026）和 Protein & cell（2020）等期刊发表了一系列研究论文，并受邀在 Cell Research（2024）和 Neuroscience Bulletin（2024）等刊物发表综述和评论文章。相关工作被领域内专家在 Nature 和 Lab animal 等期刊作为研究亮点专门评述。

实验室研究方向

本实验室致力于运用干细胞与基因编辑技术，研究不同物种的器官发生机制，探索生命在发育和进化过程中的多样性。主要研究方向包括但不限于：

1. 解析异种嵌合屏障的分子与细胞机制，推动人源器官在大动物体内的生成；

2. 构建嵌合体模型，系统研究细胞发育过程中的相互作用及相关疾病的发生机制；

3. 结合类胚胎、类器官、转基因与比较生物学技术，探索物种多样性的遗传基础。

实验室聚焦基础研究与临床转化之间的关键科学问题，力求在干细胞、生物发育与器官再生等交叉领域开展具有原创性与应用前景的研究工作。诚邀对干细胞、基因编辑、胚胎发育、生物信息学与再生医学等方向感兴趣的科研人加入团队，共同推动再生医学的发展。同时欢迎有志于科研工作的本科生或硕士毕业生报考本实验室的研究生项目（硕士/博士）。

实验室主页：

https://imb.nju.edu.cn/rcdw/zzpxl/20250825/i333582.html

招聘岗位要求及待遇

招聘岗位一：博士后

一、岗位要求：

1. 在生命科学相关领域已取得或即将取得博士学位，具有细胞生物学、分子生物学、发育生物学等研究背景；博士期间受过良好的科研训练，并以第一或共一身份发表过领域内有影响力的论文；

2. 身心健康，具有独立开展科研课题的能力和扎实的实验操作技能，同时具有较好的英文阅读和写作能力；

3. 具有申请科研基金的能力，并积极参与实验室项目申请；

4. 善于交流沟通，富有团队合作精神；

二、岗位待遇：

1. 根据南京大学相关规定及申请人能力，实验室将提供具有竞争力的薪酬待遇和科研条件并全力支持和推荐申请各种基金与博士后项目；

2. 提供博士后/专职科研系列公寓或住房补贴；

3. 享受五险一金及南京大学同等职工福利待遇。

招聘岗位二：科研助理

一、岗位要求：

1. 生命科学或医学相关专业硕士及以上学历，熟悉并掌握分子生物学及细胞生物学技术，具有扎实的实验操作能力；

2.  乐观开朗，热爱生活工作认真踏实，有良好的沟通能力和团队协作精神；

3. 具备良好的中英文听写能力，能熟练使用科研软件。

二、岗位待遇：

根据南京大学相关规定及申请人能力，实验室将提供具有竞争力的薪酬待遇和科研条件，享受五险一金及南京大学的相关福利。具体待遇面议。对于有志继续深造的候选人，实验室可提供攻读博士学位的机会。

申请流程

请应聘者将个人简历发送至邮箱 jiahuang2022@163.com，并在邮件标题中注明：应聘岗位_本人姓名。应聘材料将严格保密，恕不退还。通过初审后，我们将尽快安排面试。

热忱期待您的加盟！

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模块一：科研设计与基金篇

【2401】从初稿到顶刊的写作攻略：一文拿下论文逻辑和语言

【2502】国自然基金申请突围指南：评审专家视角与中标策略深度解析

【2504】DeepSeek 辅助论文写作高阶口令

模块二：信号通路与期刊导航

【2604】《信号通路全景图与关键节点解析》

【2509】《核心工具酶终极大全》

【2603】影响因子动态跟踪与期刊投稿策略分析（2024-2025）

【2505】中国科学院期刊分区表（2025 年最新版，一线科研人员校验）

模块三：实验技术与 Protocol 宝典

【2405】PCR、免疫荧光、蛋白纯化实验 protocol 汇总

【2503】WB 避坑指南

【2402】国内顶尖实验室分子生物学实验方法汇总（实验室内部流传版本）

【2407】细胞培养急救手册/130 种常用试剂配制方法

【2501】染色体分析方法汇总

ADC 药物是近年来抗癌领域最亮眼的新星之一，通过抗体精准靶向癌细胞表面的抗原，引导化疗药物入胞杀伤。但临床上一个令人困惑的现象越来越突出 —— 部分患者的肿瘤细胞靶点抗原不仅没有减少，反而异常增加，对 ADC 的治疗却越来越不敏感。约 40% 的患者可能一开始不响应 NECTIN4-ADC 方案，或初始获益后发生进展，这构成了耐药研究的直接临床背景。

2026 年 5 月 21 日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜、马梓坤、梁晓雨团队在 Cancer Cell 发表了题为「Endocytic evasion confers resistance to antibody-drug conjugates therapy in cancer」的研究论文，不仅提出了一种「靶标高-摄取缺陷」的全新耐药状态，更揭示了癌细胞通过 AKR1C1 同时阻断内吞和促进外排的双重逃逸机制。

ADC 药物的基本逻辑链条是：抗原越多 → 结合越多 → 内吞越多 → 杀伤越多，因此抗原下调一直是耐药研究的核心叙事。但越来越多的临床观察打破了这一假设 —— 抗原表达高的肿瘤对 ADC 的摄取反而极低，这一现象在 HER2 的 8⁹Zr-曲妥珠单抗 PET 成像中已被观察到。研究团队意识到，问题的关键不在于靶标够不够多，而在于药物进去了没有。

靶标高到反常，药却进不去

有意思的是，研究团队先在 PDCX 人源化小鼠模型中进行 scRNA-seq，并结合耐药细胞系建立机制证据；随后对 6 对来自同一病灶的转移性尿路上皮癌患者治疗前后标本进行 Stereo-seq 空间转录组分析，验证患者体内是否存在类似耐药状态时，发现了一个反直觉的耐药亚群。这群癌细胞的 NECTIN4 靶点蛋白表达异常升高，但胞内化疗药物的浓度却极低。共聚焦显微镜下的画面证实了这一点：加入的 ADC 荧光信号大量滞留在细胞膜上，几乎没有进入溶酶体 ——ADC 明明找到了门，却进不去。研究还发现，ABCB1/ABCG2 在 WT 与 R-NECTIN4 High 细胞间无显著差异，ABCB1 抑制剂主要只提高 WT 细胞内 MMAE；CTSB 活性下降主要见于 R-NECTIN4Neg，而非 R-NECTIN4 High，提示该亚群的核心问题是 ADC 内吞受损。

Fig.2K：R-NECTIN4 High 耐药细胞中，NECTIN4-ADC 主要滞留于细胞膜，难以进入溶酶体，提示其存在 ADC 摄取缺陷

为了追溯 ADC 被拒之门外的分子机制，研究团队整合 scRNA-seq 与 bulk RNA-seq 差异基因，并通过 siRNA 功能筛选发现 AKR1C1 敲低可恢复 NECTIN4-ADC 敏感性；随后通过 Co-IP、截短突变和结构模拟等实验确认 AKR1C1 与 NECTIN4 胞内段相互作用。它直接结合在 NECTIN4 的胞内段，恰好覆盖了引导内吞的关键信号基序 YSTL。这个基序原本应该被 AP2M1 蛋白识别，启动网格蛋白介导的内吞。AKR1C1 就像一个「贴牌者」挡住了识别标签，导致内吞机器无法启动。敲除 AKR1C1 后，AP2M1 恢复识别，ADC 内吞明显增加，原本耐药的细胞重新变得敏感。

堵门还不够，还要打包送走

更令人意外的是，AKR1C1 不仅仅会「堵门」，还会帮忙「打包送走」。AKR1C1 通过其 PPNY 基序招募 E3 泛素连接酶 WWP2，促进 ESCRT 相关的膜出芽和细胞外囊泡形成，使 NECTIN4-ADC 更倾向于通过 EV 途径外排和清除。超速离心和免疫电镜证实，耐药细胞释放的囊泡中富含 NECTIN4 和 ADC。一个分子同时执行堵门和开窗两种相反功能，靠的是 AKR1C1 蛋白上两个独立的结构面 —— 正面结合 NECTIN4 覆盖 YSTL 基序，背面的 PPNY 基序面向细胞质招募 WWP2，两个面互不干扰。这一内吞受阻与 EV 介导清除的双重机制共同降低了胞内 payload 累积，从而削弱 ADC 杀伤。

Fig.5D：免疫电镜显示，耐药细胞释放的细胞外囊泡中富含 NECTIN4 与 NECTIN4-ADC，提示细胞可通过囊泡途径清除 ADC

研究团队进一步追溯了这种耐药状态的转录总开关，通过多组学交叉和 SCENIC 分析锁定 ELF3—— 它同时控制着 NECTIN4 和 AKR1C1 的转录，是这一耐药状态的指挥官。在 6 例配对临床样本的空间转录组中，NECTIN4、AKR1C1 和 ELF3 在耐药病灶中出现了协同上调，确认了这一耐药状态在患者体内真实存在。

一个抑制剂关上两道逃逸门

基于这些发现，研究团队利用 AKR1C1 抑制剂 5-PBSA 尝试逆转耐药。5-PBSA 既能阻断 AKR1C1 与 NECTIN4 的相互作用以恢复内吞，又能减少细胞外囊泡介导的药物排出。在小鼠皮下和原位膀胱癌模型中，5-PBSA 联合 NECTIN4-ADC 显著抑制了肿瘤生长。更令人振奋的是，在人源化小鼠中，与 NECTIN4-ADC+5-PBSA 二联相比，加入 anti-PD-1 进一步抑制肿瘤生长；流式结果显示 CD8+ T 细胞比例及功能协同升高，同时免疫抑制性 TAM 浸润下降，且三联治疗未导致小鼠体重下降或行为异常。

这项研究打破了 ADC 药物研发中最基本的一条假设 —— 靶点表达越高，疗效越好。这项研究提示，ADC 疗效不能只看靶点表达量，还应关注靶点能否有效介导抗体结合后的内吞、膜运输和 payload 递送。未来 ADC 评价体系中，抗原内吞效率和膜运输状态可能需要与抗原表达量共同评估。一个靶点再多但摄取缺陷的癌细胞，反而比靶点少但功能完整的细胞更难对付。ADC 研发的评价标准可能需要从抗原表达量转向抗原内吞效率这一更根本的指标。

不过，本研究仅聚焦于尿路上皮癌和 NECTIN4-ADC 一种药物，AKR1C1-WWP2 双重耐药机制是否存在于 HER2-ADC、TROP2-ADC 等其他 ADC 中，仍有待验证。此外，AKR1C1 抑制剂 5-PBSA 目前仅处于临床前概念验证阶段，其临床转化还需克服药代动力学和安全性方面的挑战。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.04.010

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近年来，华中科技大学依托同济医学院及多学科优势平台，在生命医学领域持续深耕，产出了一系列具有国际影响力的原创成果。从新冠传播动力学建模，到 GABA_B 受体结构解析、1 微米分辨率小鼠脑图谱，再到外周癌症缓解阿尔茨海默病新机制等方向，华科大团队在 Cell、Nature、Science  三大顶刊上形成生命科学的系统性布局，展现出基础研究与应用转化并重的科研实力。

回望华中科技大学近年来的生命科学前沿布局：2016 年在 Cell 上发现秀丽隐杆线虫 LITE-1 是一种新型光受体；2020 年在 Nature 上重建武汉新冠疫情传播动力学，为防控评估提供量化依据。2021 年在 Cell 上绘制新冠多器官蛋白质组图谱；同年在 Nature 上解析 GABA_B 受体-Gi 蛋白偶联结构。2023 年在 Nature 上解析真菌 β-1,3-葡聚糖合成酶 FKS1 机制。2025 年在 Nature 上构建 1 微米分辨率小鼠脑图谱。2026 年在 Cell 上揭示外周癌症缓解阿尔茨海默病病理的新机制（点击阅读），这些研究将基础科学问题不断推进到疾病机制解析和实际应用转化层面。（文章放在文末参考文献列表里供大家查阅，如有未统计到的研究，欢迎在评论区补充）

在生命科学前沿领域，细菌与噬菌体之间长期处于持续的进化博弈之中，由此催生了限制性修饰、CRISPR-Cas 等多种免疫机制。近年来，一类被称为防御相关逆转录酶（defense-associated reverse transcriptases, DRTs）的系统因其独特的抗病毒策略而受到关注。然而，多数 DRT 系统缺乏可预测的非编码 RNA 模板，其防御机制仍有待阐明。

2026 年 5 月 21 日，华中科技大学生命学院朱斌教授团队与武汉大学王隆飞教授团队合作在 Science 上发表论文《DNA polymerization activates RNA cleavage of a reverse transcriptase–like antiviral enzyme》，华中科技大学作为第一单位再登顶刊。研究首次揭示了一种名为 DRT4 的单一酶如何通过整合 DNA 聚合、DNA 外切和 RNA 内切三种活性，实现对噬菌体感染的感知与清除。这项工作不仅拓展了人们对逆转录酶功能多样性的认识，也为开发新型 DNA/RNA 工具酶和分子传感系统提供了思路

图 1：文章来源（图源：[1]）

长期以来，细菌防御机制常被理解为依赖独立效应蛋白，如核酸酶、毒素，或依赖 CRISPR-Cas 等复杂多组分系统。相比之下，单一逆转录酶样蛋白如何完成从 DNA 合成到 RNA 切割的功能切换，一直是一个值得关注的问题。那么，DRT4 究竟如何感知噬菌体感染，并将感染信号转化为抗病毒效应？

为回答这一问题，研究团队结合生物化学、冷冻电镜结构解析和体内抗噬菌体实验，系统揭示了 DRT4 从「静息」到「激活」的联动机制。研究发现，DRT4 可利用噬菌体感染后升高的 dNTP 水平，启动蛋白引物介导的单链 DNA 合成，形成以 dG 或 dA 为主、与蛋白共价连接的 ssDNA；随后，当 dG 富集的 ssDNA 因形成稳定结构而脱离聚合活性中心，或 dA 富集的 ssDNA 在噬菌体 SSB 蛋白帮助下离开活性中心后，DRT4 六聚体发生构象重排，并形成 RNA 结合与切割口袋；最后，DRT4 在 RNA 鸟嘌呤（G）位点两侧进行特异性切割，释放 3′-GMP，并降解噬菌体和宿主 RNA，从而终止感染过程。值得注意的是，破坏 RNA 结合位点的突变体，如 H160A/D192A，虽仍保留 DNA 聚合能力，却丧失抗噬菌体能力，说明 RNA 切割是 DRT4 的直接抗病毒效应；而 DNA 聚合则是激活 RNase 活性的上游步骤。

这一「感知-合成-切割」级联机制，更新了人们对逆转录酶功能的传统认识，说明单一酶系统也可以通过构象重排实现从 DNA 合成到 RNA 降解的功能转换。DRT4 如同一个受感染信号调控的分子开关，能够利用噬菌体复制过程中产生的 dNTP 升高和 SSB 蛋白等信号，启动 RNA 降解程序，为开发新型抗病毒工具和可调控 RNA 处理系统提供了新范式。

图 2：DRT4 的 DNA 外切酶活性中和 DNA 延长（图源：[1]）

研究局限性

本研究虽然通过冷冻电镜解析了 DRT4 在多种状态下的高分辨率结构，并鉴定了 RNA 切割所需的结合口袋，但 RNase 活性的精确催化中心仍未完全确定。结构密度中可以识别出鸟嘌呤碱基及部分 RNA 骨架特征，但直接参与磷酸二酯键水解的关键氨基酸残基仍有待进一步验证。此外，尽管作者通过质谱和生化实验排除了 Exo I 等主要核酸酶污染的可能性，但仍无法完全排除极低丰度共纯化蛋白参与 RNA 切割的可能。在功能验证方面，Y125A 作为 DNA 引物位点突变体，因表达后对宿主产生毒性而难以纯化，研究者只能通过间接证据推断其在蛋白引物合成中的作用。另外，DRT4 对 dGTP 的依赖性以及 poly(dG) 诱导构象激活的机制主要基于体外重建实验，体内噬菌体感染过程中 dNTP 动态变化与 DRT4 激活之间的实时偶联关系仍需进一步观察。

与既往工作的对比

与 DRT2 和 DRT9 等依赖 ncRNA 参与逆转录调控的系统不同，DRT4 是一种单基因抗噬菌体系统，能够以蛋白引物方式、模板非依赖地合成 ssDNA。此前 Wang 等报道，DRT4 可持续合成 ssDNA；在无噬菌体感染时，这些 ssDNA 可被宿主 3′-5′ 外切酶降解，从而避免对宿主产生毒性；感染后，噬菌体编码 DNA 结合蛋白 ORF55 可结合并保护 DRT4 合成的 ssDNA 3′ 端，使其免受外切酶降解，最终导致毒性 ssDNA 积累并诱导 abortive infection。本研究在此基础上进一步表明，DRT4 本身不仅具有蛋白引物聚合酶活性，还具有内源性 DNA 外切酶活性和 G 位点特异性 RNA 内切酶活性。其中，DNA 聚合与 DNA 外切共同构成感染信号感知与安全制动模块，而 RNA 切割才是其直接抗噬菌体效应。

对本土实验室的启示

中国实验室在细菌免疫系统的挖掘与机制研究方面已展现出较强竞争力，本次华中科技大学团队的工作便是代表性例子。未来，相关研究可以更加关注那些「无注解 」或「缺乏 ncRNA」的暗物质防御系统，因为其中可能隐藏着新的酶学活性和信号转导机制。在技术层面，本研究展示了冷冻电镜与体外酶学重建结合的价值，也提示后续研究应进一步加强对构象动态变化的捕捉能力，将结构生物学从静态结构解析推进到动态机制理解。

结语

DRT4 的发现揭示了一种独特的抗病毒策略：单一逆转录酶样蛋白整合 DNA 聚合、DNA 外切和 RNA 内切三种活性，通过噬菌体感染引发的 dNTP 升高启动蛋白引物 ssDNA 合成，再借助 poly(dG) 结构形成或噬菌体 SSB 蛋白使 ssDNA 离开聚合活性中心，诱导 DRT4 六聚体构象重排并形成 RNA 切割口袋，最终以 G 位点双侧切割并释放 3′-GMP 的方式降解噬菌体和宿主 RNA。该「感知-合成-切割」机制拓展了人们对逆转录酶样蛋白的认识，代表了一类不依赖 ncRNA 的原核免疫策略，也为开发新型 RNA 工具酶和分子传感器提供了新的方向。

本研究由华中科技大学生命学院朱斌教授团队与武汉大学药学院王隆飞教授团队合作完成。朱斌实验室长期深耕微生物核酸酶学领域，从环境微生物「暗物质」中发掘了 GajA/GajB 核酸酶、VSW-3 RNA 聚合酶、NrS-1 DNA 聚合酶等大量原创工具酶，多项成果已成功商业化应用于 mRNA 药物等前沿领域。近年来，该团队连续在 Nature、Nature Microbiology、Nucleic Acids Research 等期刊上阐明了 Gabija 免疫系统、E2 酶模拟泛素化激活 cGAS、全能 DNA 复制酶 GP55 等关键机制。本次 Science 工作是他们多年在逆转录酶类防御系统上厚积薄发的又一力证，展现出中国实验室在细菌免疫学与核酸酶学领域的持续创新能力。

DRT4 不仅为理解细菌如何利用单一酶系统实现「感知-决策-执行」联动提供了新模型，其 G 位点双侧切割并释放 3′-GMP 的 RNA 降解模式，也提示了潜在的 RNA 分析与处理工具价值。正如朱斌教授实验室主页所言 ——「Unknown nucleic acids enzymes from bacteriophages and viruses: the dark matter to modern molecular biology, NOTHING IS IMPOSSIBLE!」。在这个充满未知的微观世界里，更多的「暗物质」 酶等待着被发现，也必将为生命科学的基础研究和生物技术的工具开发带来更多惊喜。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef3178

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