丁香园最新文章 丁香园最新文章 Copyright © 2000-2022 DXY All Rights Reserved. Thu May 26 19:15:46 CST 2022 2.0 <![CDATA[值班来了个上消化道出血?!别慌,4 问 4 答带你从容接诊]]> 2022-05-26 09:09:53.0 免费查看「诊疗顾问--上消化道出血」,查疾病,写点评!▼

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急性上消化道出血主要指屈氏韧带以上消化器官出现病变导致的出血,胃空肠吻合术后发生的空肠上段出血亦属此范畴。

上消化道出血属于临床常见危急重症,一旦患者失血较多很可能引起休克甚至死亡。

接诊这样的病人之后,我们可以参考以下的诊治思路对患者病情做出初步判断和处理。

【文末有文章引用上消化道出血相关指南推荐阅读】

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第一问这个患者是不是「急性上消化道出血」?

出现下面几种情况,急性上消化道出血诊断基本可成立:
·患者出现呕血和 (或) 黑便症状,可伴头晕、面色苍白、心率增快、血压降低等周围循环衰竭征象;
·部分患者伴低热(不高于 38.5 ℃);
·实验室检查见血红蛋白、红细胞计数、血细胞比容降低,血尿素氮上升。

1. 呕血和(或)黑便:


呕血多为棕褐色呈咖啡渣样,甚至为鲜红色伴血块。
黑便或出现柏油样便(黏稠且发亮),如果出血量大,粪便可为暗红色甚至鲜红色,应注意与下消化道出血鉴别。

2. 急性失血所致表现:


·出血量>400 mL 时可出现头晕、心悸、出汗、乏力、口干等症状;
·出血量>700 mL 时上述症状显著,并出现晕厥、肢体冷感、皮肤苍白、血压下降等;
·出血量>1000 mL 时可产生休克。

3.  发热及氮质血症:

·发热:大量出血后,多数病人出现低热,一般情况下热度不高于 38.5 ℃,常持续 3~5 日。

·氮质血症:

  1. 血液蛋白在肠道内分解吸收—肠源性氮质血症;

  2. 出血致使循环衰竭,肾血流量下降—肾前性氮质血症;

  3. 持久和严重的休克造成急性肾衰竭—肾性氮质血症。

4.  血常规变化:

血红蛋白、红细胞计数、血细胞比容降低(但失血急性期,血细胞和血浆等量丧失,体液暂未进入血管,血液处于浓缩状态,指标可无变化)

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第二问这个患者病情危重吗?应该做哪些紧急处置?

1. 首先评估危险程度:

①意识评估:首先判断意识,意识障碍既提示严重失血,也是误吸的高危因素。
②气道评估:评估气道通畅性及梗阻的风险。
③呼吸评估:评估呼吸频率、节律、做功及血氧饱和度。
④循环评估:监测心率、血压、尿量及末梢灌注情况。
⑤GBS 评分

 
当存在循环衰竭、呼吸衰竭、意识障碍、误吸、活动性出血或 GBS > 1 中任意一项,应考虑为危险性急性上消化道出血,需急诊诊治。


GBS ≤ 1 提示极低出血风险,几乎全部可在门诊进一步诊治而不需急诊诊疗。


The Glasgow Blatchford Score(GBS)评分系统

  

2. 一般(紧急)救治措施:


综合临床表现可将患者危险程度分为 5 层,分别为极高危、高危、中危、低危和极低危,根据危险程度分级确定相应的诊治顺序。

紧急处理措施包括:
①卧床,监测生命体征;
②气道保护、预防误吸(必要时氧疗或人工气道支持);
③复苏治疗:容量复苏、输血及应用血管活性药物;
④留置胃管(对怀疑有肝硬化、食管胃底静脉曲张破裂者应慎重);
⑤经验性联合用药:危险性急性上消化道出血病因不明时,静脉联合应用质子泵抑制剂(PPI)和生长抑素治疗,病因明确后再行调整。


急性上消化道出血危险程度分层

  点击查看大图

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第三问是什么原因引起的上消化道出血?需要进一步做什么检查?


上消化道出血病因含以下三类:


①胃肠道疾病:包括消化道溃疡、胃底静脉破裂、门脉高压性胃病、急性胃黏膜病变及食管撕裂、胃肠道肿瘤等。

②胆道系统疾病:胆管肿瘤、器官感染及外伤等因素均可能导致上消化道出血。

③其他疾病:血管肿瘤、脓毒症、血液病及消化道血管异常等。

临床上,常根据出血原因分为非静脉曲张性上消化道出血(acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding,ANVUGIB)和静脉曲张性上消化道出血(acute variceal upper gastrointestinal bleeding,AVUGIB)。

临床工作中大多数(80%~90%)急性上消化道出血是非静脉曲张性出血,其中最常见的病因为胃十二指肠消化性溃疡。静脉曲张性上消化道出血常见于肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血,临床根据病史一般容易诊断。
怀疑上消化道出血的病人,可选用以下检查方式。

1. 首选内镜检查

①检查时机:
对于 ANVUGIB,目前指南建议若无禁忌在出血 24 h 内进行内镜检查;对于积极复苏后血流动力学持续不稳定患者应进行紧急内镜检查。
而 AVUGIB 常为大出血,输血、输液速度远低于出血速度,应 12 h 内进行内镜检查。
②注意事项:
· 内镜检查前应用质子泵抑制剂(PPI)可降低内镜下高风险的出血征象和内镜干预需要;
·可考虑在内镜检查前 30~120 min 静脉输注红霉素 250 mg,可减少胃内积血量,以改善内镜视野,显著减少二次内镜检查率和内镜操作时间;
· 服用抗凝药物者,内镜检查前 INR 纠正至 2. 5 以下即可。
在内镜检查明确病因的同时可行内镜直视下治疗。

2. CTA

适用于大出血或活动性出血,若无法进行内镜检查或内镜检查不能明确病因者。
腹部 CTA 对动脉和静脉来源出血均敏感,但需要注意的是 CTA 为诊断方法,而非治疗方法,需要临床医生在辅助诊断获益和治疗延迟风险之间进行权衡。在治疗延迟风险较高的情况下可直接选择介入检查治疗。

3、介入检查


适用于内镜禁忌或检查阴性者仍有活动性出血,或药物及内镜治疗出血失败,或腹部 CTA 提示出血者。可在明确出血病因的同时行介入治疗。

4、其他检查

①放射性同位素扫描:
核素标记红细胞扫描适用于出血隐蔽且较慢的出血,但需要临床医生具有丰富的临床经验以判断出血位置;
②小肠镜:
适用于反复便血但病因不清楚的患者;
③胶囊内镜:
无线胶囊内镜属于新兴无创性诊断技术,虽然其敏感性与特异性高,但不能很好定位与定向,无法对肠腔充气,无法活检与治疗,对肠梗阻、吞咽困难、肠瘘患者需要禁用。

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第四问明确出血病因后,我们需要采取什么治疗措施?

1. 首选内镜直视下止血:

在内镜检查明确病因的同时行内镜直视下治疗。

对于 ANVUGIB 的治疗:根据具体病变性质给予药物喷洒、注射、止血夹及热凝治疗(激光、微波、高频电、热探头等)。

对于 AVUGIB 的治疗:内镜一线疗法包括曲张静脉套扎术、硬化剂或组织黏合剂注射治疗术;临床研究证明,内镜治疗控制效果与生长抑素及其类似物相似,因此在活动性食管胃底静脉曲张出血时,应首选药物治疗或药物联合内镜下治疗。

2. 介入治疗

当内镜禁忌或检查阴性者仍有活动性出血,或药物及内镜治疗出血失败,或腹部 CTA 提示出血,可急诊介入治疗。
对于 ANVUGIB 患者,治疗方式包括在出血血管内注射血管收缩药物或直接经导管动脉栓塞术(TAE)。
对于 AVUGIB 患者,药物和内镜止血失败后可考虑进行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。
严重的反复静脉曲张出血、Child—Pugh C 级(< 14 分)或 B 级合并活动性出血,可考虑早期进行 TIPS,以减少出血复发。

3. 药物治疗

常用药物类型有:

  • 质子泵抑制剂(PPI)

  • 血管加压素及其衍生物

  • 生长抑素及其衍生物

  • 抗生素

  • 止血药物

① 质子泵抑制剂(PPI):适用于 AVUGIB 和 ANVUGIB。

PPI 可提高胃内 PH 值,有利于止血和预防再出血。

常选用质子泵抑制剂(PPI)如埃索美拉唑、奥美拉唑等,大剂量使用 PPI 有良好的抑酸效果,且起效快、作用时间长、不产生耐药性;由于 H2 受体阻滞剂的抑酸效果不理想,不推荐在临床常规治疗中使用。

ANVUGIB 的最常见病因为消化性溃疡,对于低风险再出血的消化性溃疡(forrest Ⅱc~Ⅲ,基底部平坦干净)给予每日 1 次的口服 PPI。

对于有高风险的消化性溃疡(活动性出血、可见血管、黏附凝块)患者,目前国内指南推荐对于高危患者在内镜治疗后,接受高剂量 PPI 72 h(首剂 80 mg 静脉注射,然后 8 mg/h 连续输注 72 h),再以标准剂量 PPI 静脉输注,每日 2 次,3~5 d 后口服标准剂量 PPI 直至溃疡合。

②血管加压素及其衍生物:适用于 AVUGIB。

如垂体后叶素、特利加压素,具有较高的止血率;但该类药物有升高血压及导致心绞痛等不良反应,冠心病及高血压患者禁用。

特利加压素用法: 起始剂量为 1 mg/4 h 缓慢静脉注射,首剂可加倍,出血停止后可改为 1 mg/12 h。疗程一般为 2~5 天。

③生长抑素及其衍生物:适用于 AVUGIB。

如生长抑素、奥曲肽,该类药物止血效果肯定,且无明显副作用。

生长抑素用法: 首剂 250 ug 静脉注射后,继以 250 μg/h 持续静脉输注。奥曲肽用法: 首剂 50 μg 静脉注射后,继以 50 μg/h 持续静脉输注。疗程一般为 2~5 天。

④抗生素:适用于肝硬化合并静脉曲张出血的病人。

此类病人 Child-Pugh 分级越高,感染风险越高;预防细菌感染可降低静脉曲张再出血的风险并且改善生存率。

用法:静脉注射头孢菌素类或口服喹诺酮类,疗程为 3~7 天。

⑤止血药物:多采用胃黏膜局部止血药物。

以口服冰盐水加去甲肾上腺素最为经典;近来口服蒙脱石散加凝血酶、口服云南白药等逐渐发展,止血效果确切且不良反应小。静脉注射抗纤溶药氨甲环酸,疗效并不理想,且有血栓栓塞风险。

⑥其他药物:

a. 凝血功能障碍者:可给与维生素 K、止血芳酸等;但不推荐作为一线药物使用。

b. 血管活性药物:在补足液体的前提下,如血压仍不稳定,可适当选用血管活性药物(如多巴胺);同时该类药物也能起到止血、抑酸的作用。

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4. 其他治疗

①三腔二囊管压迫止血法:

适用于出血量大、内镜难以治疗的 AVUGIB 患者,但仅作为短期止血措施,需后续确切治疗。

三腔二囊管放置时间不宜超过 3 天,根据病情 8~24 h 放气一次,拔管时机应在止血成功后 24 h。一般先放气观察 24 h,若仍无出血即可拔管。

三腔二囊管压迫有较高的止血成功率,但患者再出血率超过 50%,同时容易引发多种不良反应,如黏膜糜烂及食管溃疡穿孔、呼吸困难、误吸、甚至压迫心脏引起神经反射导致心律失常及心脏骤停等心血管意外。

②外科手术:

主要适用于药物、内镜及介入治疗仍不能止血的患者。


急性上消化道出血诊治流程

 注 GBS:Glasgow Blatchford score,格拉斯哥-布拉奇福德评分;EGVB:esophageal-gastric variceal bleeding,食管胃底静脉曲张破裂出血;CTA:computed tomography angiography,计算机断层扫描血管造影术

【文中引用指南推荐阅读】

>>点击阅读《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》  

>>点击阅读《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》  

>>点击阅读《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 (2018 年, 杭州)》  

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投稿:heer897@163.com

题图:站酷海洛   

文中图表:作者自制

参考文献

[1] 中国医师协会急诊医师分会,中华医学会急诊医学分会,全军急救医学专业委员会,等. 急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识 [J]. 中国急救医学. 2021, 41(1): 1-10.

[2] Alzoubaidi D, Lovat L B, Haidry R. Management of non-variceal upper gastrointestinal bleeding: where are we in 2018?[J]. Frontline gastroenterology. 2019, 10(1): 35-42.

[3] 王立军. 急性上消化道出血的诊断与治疗新进展 [J]. 中国中西医结合急救杂志. 2021, 28(1): 125-127.

[4] 编辑部中华内科杂志,编辑部中华医学杂志,编辑部中华消化杂志,等. 急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 (2018 年, 杭州)[J]. 中华消化杂志. 2019, 39(2): 80-87.

[5] 中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会内镜学分会. 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南 [J]. 临床肝胆病杂志. 2016, 32(2): 203-219.

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<![CDATA[D-二聚体升高的 9 点解读,别只想到肺栓塞!]]> 2022-05-23 11:29:52.0 D-二聚体是反映血栓形成与溶栓活性最重要的实验室指标(不同试剂正常值范围不同,通常 < 0.5 mg/L)。那么,D-二聚体升高的原因都有哪些?

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一、静脉血栓栓塞

>> 点击阅读《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》

静脉血栓栓塞(VTE),包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。

2018 年 《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》推荐:

  • 临床评估低度可能患者,如 D-二聚体检测阴性,可基本除外急性 PE;

  • 对于血流动力学不稳定的 PE 疑诊患者,D-二聚体意义不大,可直接进行 CT 肺动脉造影(CTPA)或超声心动图检查。

但放射性限制常让医生在选择时萌生顾虑,2019 年来自麦克马斯特大学的研究者创造了一个新方法,使 D-二聚体的诊断特异性大大提高。

该方法利用 C-PTP 将症状、心率、制动、病史、恶性肿瘤状态等赋以不同评分,累加判断 PE 风险。

与既往排除标准不同(低危且  D-二聚体 < 0.5 mg/L),该研究认为 ,低危患者 D-二聚体 < 1 mg/L、中危患者 D-二聚体 < 0.5 mg/L 可作为排除 PE 的标准。

此外,对于 > 50 岁的疑似 PE 患者,推荐增高 D-二聚体诊断阈值(年龄 * 0.01 mg/L),以提高疾病鉴别有效性。

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二、主动脉夹层

>> 点击免费查看「主动脉夹层」完整诊疗、用药内容

>> 点击阅读《主动脉夹层诊断与治疗规范中国专家共识》

2017 年 《主动脉夹层诊断与治疗规范中国专家共识》指出,D-二聚体快速升高拟诊为主动脉夹层(AD)可能性增大。

发病 24 小时内,当 D-二聚体达 0.5 mg/L 时,其诊断急性主动脉夹层(AAD)的敏感性为 100%,特异性为 67%,故可作为 AAD 诊断的 排除指标。

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三、心梗

在急性心梗(AMI)患者中可以观察到 D-二聚体的升高,且使用尿激酶溶栓后 D-二聚体的浓度较前下降,因此,冠心病患者伴有升高的 D-二聚体可能预示着更高的 AMI 风险。

但其不是一个独立的预测因子,在 AMI 诊断中的敏感性与特异性尚不满意,与 AMI 预后也存在矛盾,暂不能指导治疗。

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四、溶栓治疗

  • 在溶栓治疗后,D-二聚体短期内明显上升,而后逐渐下降,提示治疗有效;

  • D-二聚体持续上升或下降缓慢,提示存在新发血栓,溶栓药物用量不足;

  • D-二聚体变化不大,则可能为陈旧机化的血栓。

急性心梗、脑梗溶栓后,D-二聚体峰值常出现在 1~6 小时,24 小时降至溶栓前水平;DVT 溶栓治疗时,D-二聚体峰值常出现在 24 小时或以后。

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五、弥散性血管内凝血

>> 点击免费查看「弥散性血管内凝血」完整诊疗、用药内容

弥散性血管内凝血(DIC),特征是微循环内发生广泛的纤维蛋白沉积和血小板聚集,导致弥漫性微血栓形成和继发性纤溶状态。

在 DIC 早期,D-二聚体即有升高,随病程发展可持续升高 10 倍甚至 100 倍以上。因此,D-二聚体可作为 DIC 早期诊断和病程监测的主要指标,正常则除外 DIC。

此外,纤溶标记物纤维蛋白降解产物(FDP)与 D-二聚体合用的敏感性、特异性与诊断效率可分别达到 91%、94% 与 95%,故两者在国际血栓与止血协会的 DIC 诊断标准中,作为高价值指标计分项。

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六、恶性肿瘤


肿瘤可引起 D-二聚体浓度升高,并可作为分期、预后等判断标准。

姜烜星等对 150 例晚期结直肠癌患者及 150 例健康体检者进行了 D-二聚体检测,比较发现化疗前患者 D-二聚体水平明显高于健康体检者,化疗有效者化疗后 D-二聚体较化疗前明显降低,化疗无效者化疗后 D-二聚体较化疗前明显升高。

研究结果于 2019 年发表在《中国肛肠病杂志》,显示化疗前后 D-二聚体水平变化可作为初步预测晚期结直肠癌患者预后的指标。

推测肿瘤患者中高凝血状态,与组织因子依赖的外源性途径以及非组织因子相关的肿瘤促凝作用有关。

如急性早幼粒白血病,肿瘤细胞破坏后释放大量嗜天青颗粒,消耗凝血因子,促进纤溶,导致弥散性血管内凝血,D-二聚体异常升高,临床表现出大范围、难以纠正的出血,死亡率非常高。

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七、肾功能不全


肾功能异常患者多伴有 D-二聚体水平的升高,且随 eGFR 的下降,升高明显:

  • 估算肾小球滤过率(eGFR)30~60 mL/min,有很高比例伴有 D-二聚体升高;

  • eGFR 15~30 mL/min,基本均存在 D-二聚体异常;

  • eGFR < 15 mL/min,纤维蛋白降解减少,D-二聚体代谢半衰期延长,水平升高显著。

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八、肝病

D-二聚体的浓度可作为一个判断肝脏受损程度的标志:

肝功不全时,由于凝血因子合成不足,导致出血和启动凝血-纤溶的正反馈过程,D-二聚体继发升高;

肝衰时,解毒作用下降,炎性因子和病原可损伤血管内皮激活凝血,同时纤溶酶原激活物能力下降,也造成纤溶亢进和 D-二聚体明显升高;

肝癌时,通过分泌促凝因子,导致纤溶亢进和 D-二聚体升高。

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九、妊娠

在妊娠期各个阶段,均可存在静脉血瘀滞、高凝状态、血管壁损伤等与血栓形成有关的病理因素;生理改变则可导致静脉内血容量增加、静脉血管扩张,在妊娠 3 个月后更为明显。

此时很难使用 D-二聚体来判断血栓形成,更多强调的是超声等影像学检查。

此外,某些疾病,也会引起 D-二聚体增高。

妊高征:相较于正常孕妇,妊高征患者 D-二聚体升高更为明显,原因可能是妊高征存在血管内皮细胞损伤、胎盘缺血等变化,激活了继发性纤溶系统。

先兆子痫:先兆子痫患者 D-二聚体可达正常孕妇的 4 倍,尤以妊娠 Ⅲ 期变化最为明显,分娩后 D-二聚体不降反升,至 4~6 周才恢复正常。主要病理改变为凝血活化与纤溶增强,导致微血管血栓与 D-二聚体增高。

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问:掌握了 D-二聚体升高的意义之后,临床遇到 D-二聚体升高,我们该如何分析?

目前临床 D-二聚体检测常用于急性静脉血栓栓塞症、主动脉夹层及 DIC 等的诊疗。


1. 排除诊断 

根据上文,若 D-二聚体阴性,可基本排除急性肺栓塞、主动脉夹层及 DIC 等疾病。、



2. 结合临床及其他检测结果

若 D-二聚体阳性,则需要结合临床症状及其他辅助检查综合分析。

1)静脉血栓栓塞 

D-二聚体检测仅适用于急性 VTE 患者,症状超过 10 天,D-二聚体可逐渐回落。

对于血栓时间较长、下肢肌间静脉血栓、远端 PE 患者,D-二聚体可不升高,评估时须结合血栓形成的危险因素、发病时长、临床症状以及其他辅助检查。

2)主动脉夹层

对于 AD 临床评估可能性大的患者来说,D-二聚体敏感性反而下降。因此,对于疑诊 AD 患者,影像学检查必不可少。

同样根据 2017 共识,推荐全主动脉 CTA 作为 首选确诊手段,因碘过敏、严重肾损、妊娠、甲亢不能行全主动脉 CTA 时,可行 MRI 明确诊断。

3)DIC

根据 《2017 年 DIC 诊断中国专家共识》,D-二聚体升高不能直接诊断为 DIC,还需要利用积分系统(CDSS),进行原发病、临床表现、实验室指标(血小板计数、凝血酶原及部分活化凝血活酶时间、纤维蛋白原)的动态评分。

4)妊娠  

通常孕晚期 D-二聚体在 5 mg/L 以内可被视为无明显异常,做好出凝血监测即可;

如果 D-二聚体大于 5 mg/L,且确定无出血风险,为预防深静脉血栓,可给予低分子肝素钠或钙治疗。



3. 不能解释的 D-二聚体升高

对于不能解释的 D-二聚体水平明显升高,即使不存在临床表现,也应考虑 VTE 可能;在排除血栓性疾病和肝肾疾病后,应高度怀疑恶性肿瘤可能。


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首发:丁香园心血管时间

策划:ly

投稿:wangliya1@dxy.cn

参考文献:

1. 中国医师协会心血管外科分会大血管外科专业委员会. 主动脉夹层诊断与治疗规范中国专家共识 [J]. 中华胸心血管外科杂志, 2017, 33(11): 641.

2. Kearon Clive,de Wit Kerstin,Parpia Sameer et al. Diagnosis of Pulmonary Embolism with d-Dimer Adjusted to Clinical Probability.[J] .N. Engl. J. Med., 2019, 381: 2125-2134.

3.  中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南. 中华医学杂志, 2018, 98(10): 1060-1087.

4.  姜烜星, 金永合, 王涛. D-D 水平与晚期结直肠癌化疗者预后的相关性 [J]. 中国肛肠病杂志, 2019(8).

5.  曹江涛, 郑雅茹, 赵世峰. 国际血栓与止血协会标准评分与日本卫生福利部标准评分对危重症患者弥散性血管内凝血的诊断价值比较 [J]. 实用心脑肺血管病杂志, 2018, 26(09):83-86.

6.  李晓娟, 李铁威, 高冬花.D-D 在心血管疾病中应用价值的研究进展. 中国循环杂志,2018,33(12):1245-1248.

7. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 弥散性血管内凝血诊断中国专家共识(2017 年版)[J]. 中国血液学杂志,2017(38):361-362.

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<![CDATA[患者问倒我:孕期反酸、烧心能用奥美拉唑吗?]]> 2022-05-19 10:59:09.0 指南banner.png

多数妊娠妇女在孕程中会出现一过性或频发的反酸、烧心等胃食管反流症状。目前我国尚缺乏妊娠期胃食管反流病(GERD)的大规模统计研究,西方国家的发病率为 30%~80% [1],其中烧心可见于 40%~50% 的孕妇。

GERD 的总体发病率在西方国家中较高,但近年随着饮食习惯和生活方式的改变,亚洲各国的发病率均呈明显上升趋势  [2]。这导致被处方质子泵抑制剂(PPIs)困扰的妊娠女性人数一直在增加,这不笔者最近就接到一个关于「孕期能否使用奥美拉唑」的咨询电话。

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首先是查药品说明书,以笔者医院所用厂家及原研为例,如图所示不同剂型表述略有不同。

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图源:用药助手 App

1. 口服胶囊剂型:国产建议「孕妇一般不用」;原研则表示「只有对胎儿的潜在获益大于潜在风险时才应在妊娠期间使用本品」。两者建议基本一致。

2. 冻干粉剂型:国产建议「妊娠期妇女尽可能不用」;而原研则建议「患者在妊娠期间可以使用奥美拉唑」。
由此可见,原研厂家对口服和静脉用奥美拉唑推荐意见并不一致。笔者也迷惑了,继续查资料。

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二、查 FDA 妊娠分级及安全性数据


1.FDA 妊娠分级(仅列笔者医院有的品种)[3]
常见 PPIs 的妊娠分级如下表所示。奥美拉唑分级为 C,其余为 B,从妊娠分级看奥美拉唑安全性似乎不如其它同类产品。FDA 的妊娠分级虽临床查阅方便,但过于笼统,临床使用仅供参考。


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常见 PPIs 妊娠及哺乳分级

 
2. 妊娠期使用的动物安全性实验  [4-5]


怀孕家兔和大鼠的生殖研究显示,分别口饲人类推荐剂量 345 倍和 172 倍的奥美拉唑未观察到致畸性,但是观察到了与剂量相关的胚胎毒性和出生后的发育毒性。大鼠口饲人类推荐剂量约 115 倍的奥美拉唑,未观察到对大鼠生育力和繁殖性能的影响。

一项生殖研究中,大鼠和兔子在器官形成期分别给予人类口服推荐剂量 68 倍的埃索美拉唑和 42 倍的奥美拉唑,结果并未观察到任何致畸性。

因此,动物实验显示使用奥美拉唑会导致胚胎剂量依耐性的死亡率增加,这也是 FDA 将其列为 C 级妊娠用药的原因。但是没有观察到致畸性。


PPIs 对动物的毒性有一定参考价值,但由于动物实验中的给药剂量远高于相当的人类使用的推荐剂量,在动物中发现的安全性问题推测到人类中并不一定适用。


3. 妊娠期使用的人类安全性资料


一项 Meta 分析  [6]  表明妊娠期使用 PPIs 不增加先天畸形、自然流产以及早产的风险。该研究共纳入 134940 例妊娠期患者,分别为暴露组(n = 1530)和未暴露组(n = 133410)。研究发现重大畸形、自然流产和早产的风险未增加。


Nielsen GL 等  [7]  在一项群体基础的回顾分析中探讨 PPIs 的安全性。该研究分析了总共 51 例妊娠期数次服用 PPIs 的妇女,其中 38 例(奥美拉唑 n = 35,兰索拉唑 n = 3)为受孕前 30d 至妊娠早期时间段内服用,而对照组的 13327 例在整个妊娠期均未使用过任何 PPIs。结果与对照组相比,PPIs 的畸形儿、低体重儿、早产儿的相对风险率并无实质性的升高。


一项大型回顾性队列研究纳入了 1998~2009 年的以色列出生数据  [8]。1186 例在妊娠早期暴露于 PPIs(包括兰索拉唑、奥美拉唑和泮托拉唑),暴露组有 80 例(6.7%)重大先天畸形;未暴露组有 6425 例(5.9%)重大先天畸形。该研究结果显示,妊娠早期暴露于 PPIs 不增加先天畸形的风险。


后续研究还表明,妊娠晚期暴露于 PPIs 与围产期死亡、早产、低出生体重或低阿普加分数风险增加均无关。并且该研究分析证实奥美拉唑 20~80 mg/qd 的剂量与新生儿畸形无明显相关性。


Pasternak B 等  [9]  的一项大规模人群研究表明,母亲曾在妊娠早期暴露于 PPIs,婴儿的出生缺陷并没有增加。


一项以人群为基础的流行病学研究  [10],使用丹麦的数据评估了妊娠早期和整个妊娠期暴露于 PPIs 后胎儿尿道下裂的风险。该研究纳入自 1997~2009 年出生的全部 430569 例活产男婴,其中 2926 例在母亲妊娠早期暴露于 PPIs。暴露于 PPIs 的男婴中,尿道下裂发生率为 0.7%;而未暴露于 PPIs 的男婴中尿道下裂发生率为 0.6%。另外,5227 例整个孕期暴露于药物中的男婴中,32 例(0.6%)有尿道下裂。因此,孕期使用 PPIs 与胎儿尿道下裂无相关性。


另一项使用丹麦注册数据的研究  [11],大约 5000 名女性在妊娠前 4 周到妊娠前三个月使用,PPIs 使用最多的是奥美拉唑。结果显示,与非暴露组相比,妊娠前三个月使用 PPIs 与主要出生缺陷的发生风险无关。


由此可见,PPIs 在妊娠期使用是相对安全的。奥美拉唑作为第一个上市的 PPIs,是目前人类资料相对最多的 PPIs,其次是泮托拉唑和兰索拉唑  [12]

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三、查权威书籍推荐


接着看工具书《孕期与哺乳期用药》(原书第 8 版)[13]  关于妊娠期妇女使用 PPIs 的用药建议。奥美拉唑是目前研究最深入的 PPIs 药物,其次是泮托拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑,每种药物均有约 500~1000 的妊娠实践。没有一项研究表明药物增加畸形发生风险,其他问题也没有被描述。到目前为止,雷贝拉唑还没有得到充分的验证。

该书建议:质子泵抑制剂可以在孕间使用,奥美拉唑是该组患者的首选药物。

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四、查指导原则


最后,查阅国家卫生健康委合理用药专家委员会编写的《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020 年版)》 [14],对孕期使用 PPIs 是这样描述的:


PPIs 用于妊娠妇女的临床资料有限。除难治性、严重的 GERD 外,不推荐妊娠妇女使用 PPIs。对于治疗酸相关疾病,仅对于在调整生活方式的基础治疗及抗酸剂、H2RA、胃黏膜保护剂治疗效果不佳时,充分评估患者的获益和风险后,方予以考虑使用 PPIs。在妊娠前 1 个月以及妊娠的第 1~3 个月避免使用任何质子泵抑制剂。PPIs 的妊娠期用药推荐见下表:

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PPIs 在特殊病理、生理状况中的应用
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五、总结


目前相关综述  [15-17]  认为 PPIs 在妊娠期使用是相对安全。但是,孕期妇女暴露于 PPIs 的人类资料有限,导致 PPIs 在妊娠期应用的风险评估较局限,最安全的做法是在妊娠期尤其在妊娠早期避免使用。如果怀孕早期需使用 PPIs 或者无意中已使用过 PPIs,目前已知的对于胚胎的风险较低。如必须用药时,尽管 FDA 将奥美拉唑分类为 C,但其研究最多,有最多的数据支持,应作为妊娠妇女选用 PPIs 的首选。

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【更多质子泵抑制剂相关指南延伸阅读】:

《质子泵抑制剂优化应用专家共识》

《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》

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策划:圆脸大侠

编辑:瓜叽呀

投稿:drugs@dxy.cn

题图来源:站酷海洛

参考文献:

[1] Olans LB,Wolf JL.Gastroesophageal reflux in pregnancy[J].Gastrointest Endosc Clin N Am,1994,4 ( 4 ) :699-712.

[2] Wu JC.Gastroesophageal reflux disease: an Asian perspective[J].J Gastroenterol Hepatol, 2008,23 ( 12 ) :1785-1793.

[3]  苏倩, 周晓媚, 于琴琴, 方国英. 妊娠期和哺乳期使用质子泵抑制剂的安全性评价 [J]. 中国现代医生,2018,56(29):164-168.

[4] Christof Schaefer,Paul Peters,Richard K Miller. Drugs During Pregnancy and Lactation,Third Edition:Treatment Options and Risk Assessment[M]. Salt Lake City:Academic Press,2014:96.

[5] Gerald G. Briggs,Roger K. Freeman. Craig V Towers.Drugs in Pregnancy and Lactation. Eleventh Ddition[M].New York:Wolters Kluwer,2017:932-935.

[6] Gill SK,O'Brien L,Einarson TR. The safety of proton pump inhibitors(PPIs)in pregnancy:a meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2009,104(6):1541-1546.

[7] Nielsen GL,Sorensen HT,Thulstrup AM,et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy[J]. Aliment Pharmacal Ther. 1999,13(8):1085-1089.

[8] Matok I,Levy A,Wiznitzer A,et al. The safety of fetal exposure to proton pump inhibitors during pregnancy[J].Dig Dis Sci,2012,57(3):699-705.

[9] Pasternak B,Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancyand the risk of birth defects[J]. N Engl J Med,2010,363(22):2114-2123.

[10] Erichsen R,Mikkelsen E,Pedersen L,et al. Maternal use of proton pump inhibitors during early pregnancy and the prevalence of hypospadias in male offspring[J]. Am J Ther,2014,21(4):254-259.

[11] Terranova C, Petrella C, Improta G, et al. Relaxant effect of proton pump inhibitors on in vitro myometrium from pregnant women[J]. Eur J Pharm Sci, 2014, 52: 125-131.

[12] Peter Malfertheiner,Francis Megraud,Colm A O’morain,et al. Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/Florence Consensus Report[J]. Gut,2012,61:646-664.

[13] 孕期与哺乳期用药:原书第 8 版/(德)C. 舍费尔(Christof Schaefer)等著;吴效科,黄志超主译. 科学出版社.2021.1

[14]《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020 年版)》

[15] Broussard CN,Richter JE. Treating gastro -oesophageal reflux disease duringpregnancy and lactation. What are the safest therapy options? [J]. Drug Saf,1998,19(4):325-337.

[16]  Katz PO,Castell DO. Gastroesophageal reflux disease during pregnancy[J]. Gastroenterol Clin N Am,1998,27:153-167.

[17] Ramakrishnan A,Katz PO. Pharmacologic management of gastroesophageal reflux disease[J]. Current Gastroenterology Reports,2002,1(2):218-224.

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<![CDATA[【用药问答】DIC 纤溶亢进期治疗时禁用哪项?]]> 2022-05-18 16:17:59.0 banner.png

【今日问答】

DIC 纤溶亢进期治疗时禁用?

A. 肝素

B. 输新鲜血浆

C. 输新鲜全血

D. 氨基已酸

E. 输浓缩血小板

答案:A

解析:肝素在 DIC 高凝状态下用于抗凝,但 DIC 晚期病人有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进禁用。(选 A)DIC 纤溶亢进期同时合并有血小板及凝血因子等消耗引起出血,可以通过输新鲜血浆、输新鲜全血、输浓缩血小板补充凝血因子或血小板予以补充、纠正。(不选 BCE)氨基已酸用于 DIC 低凝期或纤溶亢进期出血的止血治疗。(不选 D)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 点击学习本期知识点「弥散性血管内凝血」

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【延伸问答】

能同时启动内源性和外源性凝血途径的 DIC 的是?

A. 羊水栓塞

B. 急性早幼粒细胞白血病

C. 广泛创伤

D. 大型手术

E. 严重感染

答案:E

解析:羊水栓塞时,羊水中大量组织因子进入母体,启动外源性凝血途径(不选A);急性早幼粒细胞白血病,白血病细胞溶解后大量组织因子释放入血,可启动外源性凝血途径(不选B);广泛创伤或大型手术时,由于组织受损,大量组织因子进入血循环中启动外源性凝血途径(不选C、D);严重感染时,单核细胞等炎症细胞大量表达并释放组织因子入血启动外源性凝血途径,同时,病原体及其内毒素等直接损伤血管内皮细胞,内皮下胶原暴露激活FⅫ后启动内源性凝血途径(选E)。

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鉴别严重肝病出血与 DIC 出血最有价值的实验室检查项目是?

A. 凝血酶原时间

B. AT-Ⅲ含量及活性

C. 血浆 FVⅢ活性

D. 纤溶酶原

E. 纤维蛋白原

答案:C

解析:DIC出血是由于血小板和凝血因子的大量消耗导致凝血异常,表现为各种凝血因子活性降低;肝病出血是由于肝脏合成凝血因子能力下降导致凝血因子合成不足而出现凝血异常,但凝血因子VIII可产生于肝、脾、巨核细胞中,当肝脏合成不足时,单核巨噬细胞等可代偿性合成增加,因此,肝病患者FVIII活性多正常。(选C)肝病和DIC均出现多种凝血因子水平下降,都能影响外源性凝血途径而表现为凝血酶原时间延长。(不选A)AT-Ⅲ、纤溶酶原、纤维蛋白原均合成于肝脏,肝病时合成均可减少;而DIC时,三者由于大量消耗亦可出现下降。(不选BDE)

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女,25 岁。足月妊娠,因前置胎盘发生 DIC,阴道大出血入院。查体:T35℃,P130 次/分,R25 次/分,BP90/40 mmHg,实验室检查:Hb55 g/L,Plt20×10^9/L,血纤维蛋白原 1.6 g/L,不正确的输血处理措施是输注:

A. 新鲜冰冻血浆

B. 浓缩血小板

C. 普通冰冻血浆

D. 冷沉淀

E. 悬浮红细胞

答案:C

解析:患者因前置胎盘发生DIC,阴道大出血,目前血分析示重度贫血、血小板严重偏低;普通冰冻血浆主要用于补充血容量,患者目前血压水平尚可,且大量输注血浆可能由于稀释作用导致凝血因子、血小板浓度下降加重凝血障碍。(选C)DIC的低凝期病理机制为大量凝血因子、血小板和纤维蛋白原消耗引起凝血功能异常;为纠正病情,可通过新鲜冰冻血浆、浓缩血小板、浓缩血小板予补充凝血材料。(不选ABD)患者同时合并有重度贫血,可输注悬浮红细胞予以纠正。(不选E)

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>> 上期问答:二狭、心衰合并快速房颤的首选药物是?

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<![CDATA[这些常见药物辅料引发的不良反应,需要注意!]]> 2022-05-17 10:47:31.0 临床医师通常关注药物的治疗效应而忽略其制剂所含辅料。然而药物制剂所含助溶剂、防腐剂、渗透压调节剂、抑菌剂、崩解剂因药物给药方式、配伍不当而引发不良反应的情况时有发生。

本文就来带你关注一下药物制剂中常用辅料引发不良反应的情况,为临床合理用药提供参考。

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一、含乙醇药物引发的不良反应

乙醇为药物制剂中常用半极性有机溶剂,溶解范围广,既可溶解水溶性成分,又可溶解脂溶性成分;也是药物制剂中常用的消毒防腐剂。

(1)注射高浓度乙醇引发的不良反应

乙醇作为常用注射用溶剂之一,可供静脉或肌内注射;但药物制剂中乙醇浓度超过 10% 时,可能会有溶血作用或疼痛感。

肌内或皮下注射高浓度乙醇含量的注射剂时可引起注射部位疼痛和麻痹,如靠近神经可能会引起神经炎和神经抑制;静脉注射高浓度乙醇含量的注射剂时可导致红细胞变性或溶血。

(2)与头孢等药物合用引发双硫仑样反应

临床中除了关注乙醇与某些药物并用存在配伍禁忌。还应注意到含有乙醇的注射液,与头孢菌素类、硝基咪唑类等药物合并使用可导致药源性双硫仑样反应。

联合用药导致双硫仑样反应的时间主要集中出现在用药后 5 min 至 2 h 内,且与给药途径相关,静脉滴注最快,口服较慢,发生反应最快者不足 5 min,最晚可在 24 h 出现。

双硫仑样反应的临床表现主要为颜面潮红、心悸,胸闷、恶心,呕吐、头痛、头晕,呼吸困难,心动过速,气促,烧燥不安,胸痛、腹痛、视物模糊,出汗等,查体时可有血压下降,心率加速等。

(3)临床常见含乙醇的药物

氢化可的松注射液(含 50% 乙醇),醋酸氢化可的松注射液(醇型)(含 50% 乙醇),去乙酰毛花苷注射液(含 10% 乙醇),洋地黄毒苷注射液(含 10% 乙醇),尼莫地平注射液(含 20% 乙醇),硝酸甘油注射液,地西泮注射液,舒血宁注射液(辅料含 95% 乙醇),阿奇霉素注射液(溶媒含乙醇),阿奇霉素氯化钠注射液(溶媒含乙醇),注射用两性霉素 B 脂质体(辅料含无水乙醇),注射用 伏立康唑(专用溶剂含乙醇),他克莫司注射液(每毫升含 638 mg 乙醇),环孢素注射液(辅料含乙醇),多西他赛注射液(辅料含无水乙醇),注射用 多西他赛(专用溶剂为乙醇的灭菌水溶液),紫杉醇注射液(含无水乙醇),穿琥宁注射液(辅料含乙醇),藿香正气水(醇型)等。

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二、含苯甲醇药物引发的不良反应


苯甲醇作为药物制剂的溶剂、防腐剂(0.5% - 1.0%)及局部止痛剂 (1% - 4%) 应用广泛。

(1)苯甲醇引发的不良反应

  • 苯甲醇可引发代谢性酸中毒、癫痫发作、哮喘和接触性皮炎等不良反应,也会增加新生儿高胆红素血症的风险。

  • 苯甲醇作为辅料成分会引起低出生体重早产儿的严重呼吸道和代谢并发症甚至死亡。

(2)含苯甲醇注射液不良反应及禁用人群

国家药品监督管理局多次发布《关于加强苯甲醇注射液管理的通知》规定:

  • 凡处方中含有苯甲醇的注射液,其说明书应当明确标注「本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射」。

  • 含苯甲醇注射液说明书应当按照要求进行修订:不良反应项增加「反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症」;禁忌项增加「肌肉注射禁用于学龄前儿童」[1-2]

(3)含苯甲醇的常见注射剂

多烯磷脂酰胆碱注射液,地西泮注射液,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,曲安奈德注射波,注射用曲妥珠单抗,盐酸胺碘酮注射液,氨茶碱注射液等。

上述制剂给药方式不当可能引发低血压,局部刺激,过敏反应,臀肌挛缩症等。

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三、含吐温药物引发的不良反应

聚山梨酯类 (吐温) 是山梨醇及其脱水物的单油酸酯与环氧乙烷的共聚物,为非离子型表面活性剂;通常作为药物制剂的增溶剂、稳定剂或乳化剂。

(1)维生素  K1  注射剂的不良反应

维生素 K1 注射剂因其赋形剂及助溶剂为吐温 80,使用该药患者出现过敏反应,经常会发生因静脉输注等给药方式错误而引发严重不良反应。

  • 维生素 K1 注射液说明书提示,此药一般应采用肌内和皮下注射的给药途径,特殊情况下患者可使用静脉注射。静脉注射时宜缓慢,给药速度不应超过 1 mg/分;静注过快,超过 5 mg/分,可引起面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等。病例报告分析显示,95.3% 的严重不良反应/事件报告为静脉途径给药。

  • 维生素 K1 注射液说明书中明确提示,24 小时内总量不超过 40 mg。病例报告分析显示,临床中存在超剂量使用情况。893 例严重不良反应/事件病例中日剂量超过 40 mg 的 62 例(占 6.9%)。

国家药品监督管理局发布药品不良反应信息通报(2011.12.26,第 43 期)「警惕维生素 K1 注射液的严重过敏反应」[3]

  • 建议医务人员严格掌握维生素 K1 注射液适应症,权衡患者的治疗利弊,谨慎用药;

  • 严格按照药品说明书规定的用法用量给药;

  • 选择合理的给药途径,并严格控制给药速度。

(2)含吐温 80 的常见注射剂

胺碘酮依托泊苷依托咪酯多西他赛、醋酸曲普瑞林等。

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四、其他

此外,还有些药物辅料会引起不良反应:

  • 沙丁胺醇气雾剂含有防腐剂「苯扎氯铵」,应避免蓄积中毒,否则可能引发焦灼感,面部潮红等不良反应。

  • 醋酸泼尼松龙注射液所含崩解剂「羧甲基纤维素」可能引发瘙痒,荨麻疹,血管神经性水肿,呼吸困难等。

  • 某些药物制剂中含有的抑菌剂「苯甲酸钠」可能引发胃肠反应及过敏反应,慢性肝病患者慎用。

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作者 |  李海燕   药剂科 副主任药师

排版  | 均洋

题图 |  站酷海洛   

参考文献:

1. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20050610120001995.html

2. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20120711170101482.html

3. https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20111226120001386.html

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<![CDATA[【用药问答】对诊断门静脉高压最有价值的依据是?]]> 2022-05-16 16:19:31.0 banner.png

【今日问答】

对诊断门静脉高压最有价值的依据是?

A. 肝功能异常

B. 脾大和脾功能亢进

C. 食管胃底静脉曲张

D. 腹水征阳性

E. 肝掌阳性

答案:C

解析:食管胃底静脉曲张是门静脉高压、侧支循环开放最具特征性表现。(选 C)脾大脾亢、腹水均是确定门脉高压的要点,但不是最有诊断意义的。(不选 BD)肝功能异常、肝掌是肝硬化肝脏功能异常的表现。(不选 AE)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 点击学习本期知识点「门静脉高压」

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【延伸问答】

门静脉高压患者并发食管胃底静脉曲张破裂出血的主要死亡原因是?

A. 窒息

B. 失血性休克

C. 感染性休克

D. 肝功能衰竭

E. 肾衰竭

答案:B

解析:消化道出血是门静脉高压的常见并发症,严重者可出现出血性休克。门静脉的血流量大,约1100ml/min,出血时往往量大,门静脉高压时迂曲的血管收缩能力减退,破裂时不易出现生理性收缩止血,此外门静脉高压常见原因是肝炎肝硬化,此时还多见凝血功能减退。综上门脉高压并食管胃底静脉曲张破裂时,出血量大而凝血功能差,容易出现严重的失血性休克而致患者死亡,是最主要原因。(选B)

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外科治疗肝硬化门静脉高压症公认的重点是?

A. 治疗和预防出血

B. 控制腹水

C. 预防肝癌

D. 防治门静脉高压性胃病

E. 治疗脾功能亢进

答案:A

解析:外科治疗门静脉高压主要是针对食管胃底静脉破裂出血,脾大、脾功能亢进,顽固性腹水和原发性肝病的治疗,其中食管胃底静脉破裂出血往往量大、难止血、易诱发各种合并症,是治疗的重点。(选A,不选BCDE)

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门静脉高压症手术,术后最易发生肝性脑病的术式是?

A. 非选择性门体分流术

B. 食管下端胃底切除术

C. 限制性门体分流术

D. 远端脾-肾静脉分流术

E. 贲门周围血管离断术

答案:A

解析:非选择门体分流手术将入肝的门静脉血液完全转流入体循环,治疗出血效果好,但是肝性脑病发生率高达30%~50%,易引起肝衰竭。(选A)选择性门体分流术旨在保存门静脉的入肝血流同时减低门静脉压力,肝性脑病发生率低。断流术缺点为门静脉压力高、再出血率高,但是操作相对简单、肝功能影响小、较少发生肝性脑病。(不选B、E)

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>> 上期问答:腹股沟直疝最有意义的临床表现是?

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<![CDATA[使用 PPI 遇到这 8 种类型的患者,应该如何处理?]]> 2022-05-13 10:46:12.0 指南banner.png

质子泵抑制剂(PPI)为胃酸分泌抑制剂,如奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、艾司奥美拉唑,其起效快、抑酸作用强大而持久、抑酸完全,能抑制基础及各种原因刺激导致的胃酸分泌,可用于治疗和预防酸相关性疾病。

>> 点击阅读《质子泵抑制剂优化应用专家共识》(2020 年)

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肝功能不全者


PPI 常见不良反应有肝功能障碍,其主要经肝脏代谢,故当肝功能受损时,PPI 可能需调剂量。《质子泵抑制剂优化应用专家共识》(2020 年)中指出,有研究显示,PPI 可增加肝硬化及晚期肝病者的肝性脑病发病风险,此类患者使用 PPI 时应尽量避免使用或严格遵照适应证。

药物
肝功能异常者剂量推荐
奥美拉唑
严重肝功能不全者慎用,剂量不超过 20 mg/d。
泮托拉唑
严重肝病者剂量不超过 20 mg/d。
雷贝拉唑
轻、中度肝功能不全者无需调剂量,重度肝功能损害者避免使用,若需使用应监测不良反应及肝功能。
兰索拉唑
重度肝功能损害(Child Pugh C 级)者考虑减量,推荐口服剂量为 15 mg/d。
艾司奥美拉唑
①胃、十二指肠溃疡急性出血者内镜止血后:肝功能受损者 80 mg 静脉注射剂量不需调整,轻至中度肝功能损害者持续滴注速度不超过 6 mg/h,重度肝功能损害者(Child Pugh C 级)持续滴注速度不超过 4 mg/h。
②其他适应证者:轻、中度肝功能损害者无需调剂量,重度肝功能损害(Child Pugh C 级)者最大剂量为 20 mg/d。


严重肝功能损害者不能长期使用 PPI,用药期间定期检查肝功能。

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肾功能不全者


PPI 可引起药源性急性间质性肾炎,其主要经肾排泄,故当肾功能受损时,PPI 可能需调剂量。

药物肾功能异常者剂量推荐
奥美拉唑无需调剂量
泮托拉唑肾功能不全者无需减量,但剂量一般不应超过 40 mg/d
雷贝拉唑无需调剂量
兰索拉唑口服剂型减量至 15 mg/d
艾司奥美拉唑无需调剂量


PPI 应避免与肾毒性高危药物同用。


《质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)》中指出,使用 PPI 定期检测肌酐、C 反应蛋白、红细胞沉降率等,及时评估肾损害情况。《质子泵抑制剂优化应用专家共识》(2020 年)中指出,PPI 长期使用可引起急慢性肾病,目前对长期使用 PPI 者,不论剂量大小,均不建议常规监测肾功能。
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儿童

药物儿童者剂量推荐
奥美拉唑FDA 推荐  1 月以上
泮托拉唑FDA 推荐 5 岁以上
雷贝拉唑FDA 推荐  1 岁以上
兰索拉唑FDA 推荐  1 岁以上
艾司奥美拉唑FDA 推荐  1 月以上


儿童使用 PPI 需根据体重确定给药剂量,并密切关注不良反应。


此外,奥美拉唑有轻度的抗雄激素作用,停药后可恢复正常,需注意。

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骨折患者


PPI 长期或较高剂量使用可引起骨质疏松与骨折,尤其是老年者。《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》(2015 年)中指出,有研究提示,每天口服 2 倍标准剂量的 PPI、连续 1 年以上会致髋骨、腕骨、椎骨骨折风险增加。


不建议常规进行药物预防或骨密度筛查。


对骨折风险高者、钙需求量较多者(如儿童、老年者等)、合用类固醇药物者,建议使用 PPI 时注意监测血钙、骨密度、甲状旁腺激素等指标,并严格控制 PPI 的使用疗程,宜采用低剂量、短疗程方案。对预计需使用 PPI 1 年以上,尤其用量 >1 次/d 最高剂量者,需同时进行抗骨质疏松症药物治疗,并定期监测骨密度。

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缺铁性贫血患者


PPI 可抑制胃酸分泌,长期使用可影响铁的吸收,致铁吸收不良与缺乏,而可引起缺铁性贫血。
不建议常规筛查血红蛋白或血清铁水平等,对老年者或营养不良者谨慎长期使用 PPI。

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骨髓抑制患者


PPI 可引起全血细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏症,长期或大量使用 PPI 需定期监测血常规,出现不明原因白细胞减少时,应及时停药。骨髓抑制者需注意。

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有幽门螺杆菌(Hp)感染史者


PPI 可抑制胃酸分泌,降低胃酸,致血浆胃泌素水平升高,还可能会促进 Hp 的胃内定植,故可能会增加胃肠道肿瘤的发生风险。《质子泵抑制剂优化应用专家共识》(2020 年)中指出,有研究表明,即使在根除 Hp 后,长期使用 PPI 也可能增加胃癌的风险,特别是非贲门癌,PPI 使用时间越长其风险越大。


有 Hp 感染史者需谨慎长期使用 PPI。

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使用其他药物者


正使用氯吡格雷者,若需联用 PPI 可考虑雷贝拉唑或泮托拉唑。抗酸剂如氢氧化铝、氧化镁等,与 PPI 有药效拮抗作用,若需联用需至少间隔 30 min。


PPI 不应与其他抑酸剂联用,但若存在夜间酸突破症状,可在睡前或夜间加用 H2-受体拮抗剂。


与奥美拉唑或艾司奥美拉唑合用时,西酞普兰最大剂量为 20 mg/d,艾司西酞普兰应减量 50%。奥美拉唑与西洛他唑合用时,西洛他唑剂量应为一次 50 mg,一日 2 次。


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题图:站酷海洛


参考文献:

1. 质子泵抑制剂优化应用专家共识[J]. 中国医院药学杂志,2020

2. 质子泵抑制剂临床应用指导原则  (2020 年版)[J].2020

3. 质子泵抑制剂预防性应用专家共识 (2018)[J]. 中国医师杂志,2018,20(12):1775-1778

4. 预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见(广东省药学会 2019 年 7 月 1 日)

5. 儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识(2019 年版)[J]. 中国实用儿科杂志,2019,34(12):977-981

6. 老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识 [J]. 中华老年医学杂志,2015,34(10):1045-1048

7. 缺铁性贫血中医药防治康复一体化专家共识 [J]. 中华中医药杂志,2018,33(8):3487-3491

8. 铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防多学科专家共识 [J]. 中华医学杂志,2018,98(28):2234-2235

9. 药学专业知识(二)[M]. 北京: 中国医药科技出版社,2015:181

10. 药学综合知识与技能 [M]. 北京: 中国医药科技出版社,2016:344-347  

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<![CDATA[【用药问答】重型溃疡型结肠炎首选药物是?]]> 2022-05-11 16:09:29.0 banner.png

【今日问答】

重型溃疡型结肠炎首选药物是?

A. 肾上腺糖皮质激素

B. 水杨酸偶氮磺胺吡啶

C. 免疫抑制剂

D. 抗生素

E. 乳酸杆菌制剂

答案:A

解析:糖皮质激素适用于对氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻中度患者,特别适用于重度患者(A 对)。氨基水杨酸制剂包括 5-氨基水杨酸 (5-ASA) 制剂和柳氮磺吡啶 (SASP),用于轻、中度 UC 的诱导缓解及维持治疗(B 错)。免疫抑制剂用于 5-ASA 维持治疗疗效不佳症状反复发作及激素依赖者的维持治疗,不单独作为活动期诱导治疗(C 错)。抗生素治疗对一般病例并无指征。对重症有继发感染者,应积极抗菌治疗(D 错)。乳酸杆菌制剂为一般治疗,对部分病人可缓解症状(E 错)。

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 点击学习本期知识点「溃疡性结肠炎」

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【延伸问答】

溃疡性结肠炎最常出现的肠道溃疡形态是?

A. 不规则深大溃疡

B. 多发浅溃疡

C. 纵形溃疡

D. 环形溃疡

E. 烧瓶样溃疡

答案:B

解析:多发浅溃疡主要见于溃疡性结肠炎。(选B) 不规则溃疡主要见于细菌性痢疾,也称地图样溃疡。(不选A) 克罗恩病溃疡形态主要为纵行溃疡,进而可发展为裂隙,形成鹅卵石样外观。环形溃疡主要见于肠结核。(不选D) 烧瓶样溃疡主要见于肠阿米巴病。(不选E)

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溃疡性结肠炎的 X 线钡餐特征性表现是?

A. 结肠呈铅管样

B. 回肠末端呈线样征

C. 回肠部呈跳跃征

D. 盲肠充盈缺损, 肠腔狭窄

E. 盲肠运动加速, 结肠袋加深, 张力增强

答案:A

解析:溃疡性结肠炎主要X线征有:①黏膜粗乱和(或)颗粒样改变;②多发性浅溃疡,可见龛影、充盈缺损;③肠管呈铅管状。(选A)回肠末端呈线样征及回肠部呈跳跃征是溃疡性肠结核X线表现。(不选BC)盲肠充盈缺损,肠腔狭窄是盲肠肿瘤的X线表现。(不选D)溃疡性结肠炎X线钡餐表现为结肠袋消失。(不选E)

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最易诱发中毒性巨结肠的电解质紊乱是?

A. 低钾血症

B. 高钙血症

C. 低钠血症

D. 低钙血症

E. 低磷血症

答案:A

解析:中毒性巨结肠常因低钾、钡剂灌肠、使用抗胆碱能药物或阿片类制剂而诱发。(选A)高钙血症主要表现为头痛、背和四肢疼痛等。(不选B)低钠血症主要表现为恶心、呕吐、头晕、视觉模糊、软弱无力、血压下降等。(不选C)低钙血症主要表现为口周和指(趾)尖麻木及针刺感、手足抽搐等。(不选D)低磷血症可出现头晕、厌食、肌无力、抽搐、昏迷等,均不会引起中毒性巨结肠。(不选E)

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>> 上期问答:阿托品对下列有机磷酸酯类中毒症状无效的是?

⬆️「延伸问题」栏目为 3 题单选:评论区参与回答,人人有奖: 

(为方便识别统计,回答格式为连续的三个字母,如「ABC」、「abc」等) 

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<![CDATA[【用药问答】阿托品对下列有机磷酸酯类中毒症状无效的是?]]> 2022-05-10 16:14:15.0 banner.png

【今日问答】 

阿托品对下列有机磷酸酯类中毒症状无效的是?

A.瞳孔缩小

B.流涎流汗

C.腹痛腹泻

D.小便失禁

E.骨骼肌震颤

答案:E

解析:阿托品为对症处理急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能药物,能迅速对抗体内ACh的M样作用,表现为松弛平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率和扩大瞳孔等,减轻或消除有机磷酸酯类中毒引起的恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、流涎、支气管分泌增多、呼吸困难、出汗、瞳孔缩小、心率减慢和血压下降等症状(不选ABCD)。而骨骼肌震颤是由于骨骼肌运动终板NM受体激动引起的,故阿托品对该症状无效(选E)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 点击学习本期知识点「急性有机磷中毒」

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【延伸问答】

有机磷农药吸入人体后,分布浓度最高的是?

A.肝

B.心

C.肾

D.肺

E.脾

答案:A

解析:有机磷农药主要经胃肠道、呼吸道、皮肤黏膜吸收。吸收后迅速分布于全身各器官,其中以肝内浓度最高,有机磷主要在肝内进行生物转化和代谢。(选A)其次为肾、肺、脾等,肌肉、脑含量最少。(不选BCDE)

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可判断有机磷杀虫药中毒的严重程度并指导治疗最有意义的是?

A.血氧分压

B.血胆碱酯酶活力

C.心率

D.肺部湿啰音

E.瞳孔大小

答案:B

解析:血胆碱酯酶活力测定血胆碱酯酶活力是诊断有机磷中毒的特异性实验室指标,以正常人血ChE活力值作为100% ,急性OPI中毒时,ChE活力值在70% ~50%为轻度中毒;50% -30%为中度中毒;30%以下为重度中毒。(选B)而血氧分压、心率、瞳孔大小和肺部湿啰音等临床表现,可作为参考,但不能作为确诊依据。(不选ACDE)

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有机磷中毒患者几天后出现呼吸困难和意识障碍,最可能的原因是?

A.急性脑卒中

B.有机磷中毒加重

C.急性有机磷中毒迟发型脑病

D.中间型综合征

E.急性有机磷中毒迟发型多发性神经病变

答案:D

解析:重度有机磷中毒的患者中毒后24-96小时内及胆碱酯酶(ChE)复能药用量不足的病人,在经治疗胆碱能危象消失、意识清醒未恢复和迟发性神经病恢复之前,若突然出现上睑下垂、眼外展障碍、面瘫和呼吸机麻痹,引起通气障碍性呼吸困难或衰竭,严重者可导致死亡,此又称中间型综合征,一般发生在中毒后几天内,为题干描述最有可能出现的情况。(选D)急性脑卒中一般都有长期心脑血管病病史, 且发病时典型表现为头晕头痛、呕吐、视乳头水肿等。(不选A)有机磷中毒加重时以M样及N样症状加重为主要表现,一般不会出现急性呼吸苦难及意识障碍,且不会发生在几天以后。(不选B)有机磷中毒迟发性脑病及迟发性多发神经根病一般发生在中毒病人症状消失后2-3周而不是几天以后。(不选CE)

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>> 上期问答:可使肥厚性心肌病杂音减轻的药物是? 

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<![CDATA[维生素 B6 注射液的 19 个常见配伍禁忌,你知道几个?]]> 2022-05-07 10:35:51.0 浓度为 10% 的维生素 B6  水溶液的 pH 为 3.2,其在酸性溶液中较为稳定,在中性或碱性溶液中可因氧化加速而变成黄色,失去药效。



维生素 B6 注射液与临床上多种药物存在配伍禁忌,应避免同时使用或连续使用。
如病情需要联合用药,则应分别加入所需液体,输入过程中两组液体之间输入氯化钠溶液冲管,以避免不良反应的发生及药品浪费。
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策划 | lqqqq 

题图 | 站酷海洛

参考文献:

[1]  许彩燕, 俞惠翻. 维生素 B6 注射液与 13 种药物存在配伍禁忌 [C].//福建省药学会药剂专业委员会 2014 年学术年会论文集.2014:1-3.

[2]  朱永洙. 维生素 B6 与其他药物配伍的情况分析 [J]. 当代医药论丛,2021,19(4):104-106.

[3] 赵琳. 多种微量元素 (Ⅱ) 与维生素 C、维生素 B6 存在配伍禁忌 [J]. 中国误诊学杂志,2012,12(4):870.

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<![CDATA[莫西沙星 | 黑框警告、用药不良反应与禁忌症]]> 2022-05-07 10:32:50.0



FDA 黑框警告



严重的不良反应包括肌腱炎、肌腱断裂、周围神经病变、中枢神经系统影响和重症肌无力加重。


1、(1)氟喹诺酮类药物(包括莫西沙星)与一起发生的致残和不可逆的严重不良反应(包括:肌腱炎和肌腱断裂、周围神经病变、中枢神经系统影响)有关。


(2)在经历任何这些严重不良反应的患者中立即停用莫西沙星和避免使用氟喹诺酮类药物(包括莫西沙星)。


2、氟喹诺酮类药物(包括莫西沙星)可能会加重重症肌无力患者的肌肉无力现象。在已知有重症肌无力病史的患者中避免使用莫西沙星。


3、因为氟喹诺酮类药物(包括莫西沙星)与严重的不良反应相关,保留莫西沙星用于对以下适应症没有替代治疗选择的患者:


(1)急性细菌性鼻窦炎;


(2)慢性支气管炎的急性细菌恶化。


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不良反应



常见不良反应


血液和淋巴系统疾病:贫血;


胃肠道疾病:腹泻、呕吐、便秘、腹痛、消化不良;


发热;


消化系统:丙氨酸转氨酶增加;


代谢与营养失调:低钾血症;


神经系统疾病:头痛、头晕;


精神病:失眠


严重不良反应


肌腱炎和肌腱破裂、周围神经病变、中枢神经系统影响、重症肌无力的加重、QT 延长等。


其它严重的、有时甚至是致命的不良反应:过敏反应、主动脉瘤和夹层的风险、艰难梭菌-相关性腹泻、血糖紊乱、光敏性/光毒性、耐药细菌发展。


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禁忌症



对莫西沙星或任何喹诺酮类抗菌药物过敏的人禁用。


内容仅供参考,请结合临床

策划:圆脸大侠 闪闪

投稿:drugs@dxy.cn

题图:站酷海洛
            

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<![CDATA[患者「打嗝」怎么处理?3 步法搞定常见呃逆!]]> 2022-05-05 10:27:29.0 呃逆,也就是俗称的「打嗝」,常常出现在饱食、刺激、情绪激动之后,几分钟或者几小时内可自行停止。


而有些患者会出现持久性呃逆,需要临床干预,丁香公开课刘翔老师为大家总结了 3 步处理法。

1、判断性质
明确患者的呃逆是顽固性还是一过性(症状是否持续大于 48 h),诱因明确还是不明确。
2、对症处理
对于一过性的呃逆,可以先物理治疗,包括冰水含咽部、Valsalva 动作、刺激呕吐、纸袋呼吸、针灸等;如果无效再考虑药物治疗。
对于顽固性的呃逆,药物使用经验如下:

  • 一线:巴氯芬 5-10 mg tid;加巴喷丁 300-600 mg;替瑞巴林 75-150 mg bid

  • 二线:胃复安 10 mg tid;吗丁啉 10 mg tid

  • 三线:氯丙嗪 25-50 mg tid/qid(小剂量起,警惕体位性低血压)


3、全面排查病因
有些呃逆可能是器质性疾病的征兆,需要谨慎鉴别全面排查,避免误诊漏诊,常见呃逆病因如下:

首发:丁香公开课

题图:站酷海洛

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<![CDATA[医学生专享福利:用药助手 PLUS会员教育优惠]]> 2022-04-28 14:17:47.0 公众号头图900_383.png

医学生面临的困境

又到一年毕业季,一大批朝气蓬勃的医学生即将告别学校、进入临床,逐渐成长为独当一面的临床医师。

然而很多医学生在进入医院实习和规培阶段后,发现临床实践远比课本教材复杂,我们经常听到很多人吐槽:

--病人有基础疾病,不知道用平常的诊疗用药方案是否合理,担心有什么风险自己却不知道

--在很多科室轮岗,对基础的方案只是一知半解,经常遇到超出课本知识范围的情况

--面对主任的夺命连环追问,仅凭教材知识无法深入回答,想看最新的指南怎么说

--连续值了很多夜班,病史也写的很溜,担心自己做的都是重复工作,没有掌握根本的诊疗原理

……

这些都是医学生刚上临床时遇到的普遍问题,也是我们快速成长为一名专业人士必须面对的挑战。

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专业成长利器

为了帮助年轻一代医生的成长,我们向广大医学生推荐临床年轻医生必备的用药助手的专业服务:

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--查指南:超强「临床指南」轻松搞定纸质资料电子化,面对主任要求看的文献也不慌找不到

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--还有非常适合医学生使用的「医学检验」和「医学计算」等实用工具,助你提升工作效率

医学生专享福利

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<![CDATA[【用药问答】急性梗阻性化脓性胆管炎最主要的治疗措施是?]]> 2022-04-27 16:21:21.0

【今日问答】

急性梗阻性化脓性胆管炎最主要的治疗措施是?

A. 早期足量应用广谱抗生素

B. 扩容补液,预防休克

C. 保护肝功能,降低血清总胆红素

D. 解除胆道梗阻,通畅引流

E. 纠正水、电解质紊乱

答案:D

解析:

急性梗阻性化脓性胆管炎治疗原则是立即解除胆道梗阻并引流。(选 D)早期足量应用广谱抗生素,扩容补液,预防休克,保护肝功能,降低血清总胆红素,纠正水、电解质紊乱均为急性化脓性胆管炎非手术治疗方式,但不是最主要的。(不选 A、B、C、E)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 点击学习本期知识点「胆管炎」

【延伸问答】

急性梗阻性化脓性胆管炎典型临床表现不包括?

A. 寒战高热

B. 精神神经症状

C. 低血压

D. 黄疸

E. 呕吐

答案:E

解析:急性梗阻性化脓性胆管炎具有典型Reynolds五联征表现,不包括呕吐。(选E)其表现有腹痛、发热、黄疸、休克、神经中枢系统受抑制。(不选A、B、C、D)


急性梗阻性化脓性胆管炎特征性的表现是?

A. Trendelenburg 征

B. Whipple 三联征

C. Reynolds 五联征

D. Babinski 征

E. Murphy 征

答案:C

解析:急性梗阻性化脓性胆管炎表现为典型的Reynolds五联征(腹痛、寒战高热、黄疸、休克、神经中枢系统受抑制)。(选C)Trendelenburg征也称单足站立试验为先天性髋关节脱位表现。(不选A)Whipple三联征是胰岛素瘤的典型表现。(不选B)Babinski征为神经系统查体,阳性主要见于锥体束受累。(不选D)Murphy征为急性胆囊炎体征。(不选E)

与梗阻性化脓性胆管炎实验室检查结果不符合的是?

A. 碱性磷酸酶升高

B. 尿胆红素阳性

C. 尿胆原升高

D. 血清结合胆红素升高

E. 白细胞计数升高

答案:C

解析:梗阻性化脓性胆管炎因胆道梗阻,肠肝循环途径被阻断,故尿胆原及粪胆原减少或缺如。(选C)碱性磷酸酶主要在肝脏、骨骼、肾脏分布,通过胆管排出,若胆管梗阻,导致碱性磷酸酶升高。(不选A)胆管梗阻,胆红素排出障碍,胆红素反流入血,故血中胆红素升高,以结合胆红素为主。(不选D)胆红素通过肾脏排入尿液,故尿胆红素阳性。(不选B)梗阻性化脓性胆管炎本质是感染,故白细胞升高。(不选E)

>> 上期问答:引起病毒性心肌炎最常见的病毒是?

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<![CDATA[常做腹腔镜,气腹相关并发症你会处理吗?]]> 2022-04-22 10:48:48.0 腹腔镜手术因其创伤小、术后恢复快的优势,已成为微创外科领域的主流技术;其中气腹系统是腹腔镜手术的重要组成部分。


但微创并不意味着零风险,腹腔镜手术也存在各种各样的并发症。现讲述腹腔镜手术相较于开腹手术所特有的并发症之一:气腹相关并发症。

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1、皮下气肿


原因


1.  气腹针穿刺未进入腹腔,气体注入腹膜外的皮肤间隙。


2.  气腹针反复、多处穿刺,造成腹膜多处破损,气体经形成的假道进入皮下;或应用扩张器使皮下组织疏松致使腹膜外造成裂孔。


3.  戳卡孔处切口过大,尤其是腹膜切口过大;或由于手术复杂,操作时间较长,频繁更换器械、拔出戳卡。


4.  手术操作空间内注入的 CO2 压力过高,手术时间过长。


预防措施


1.  建立气腹时先用针筒行注水试验,证实气腹针确实进入腹腔后再充 CO2 气体。


2.   在术野显露满意的前提下,术中应用较小的气腹压力维持手术操作空间。


治疗


1.  明确的轻度皮下气肿无须特别处理,24~48 小时自行吸收。


2.  重度的皮下气肿:


① 暂停手术并解除气腹;加大潮气量,增快呼吸频率,适当作过度通气,查血气分析,待 PaCO2、SpO2、Pet CO2(呼吸末二氧化碳分压)各项参数基本恢复后,再在较低的 CO2 气腹压力下继续手术,并尽快结束手术。


② 如各项指标恢复缓慢,应根据动脉血气分析结果,酌情给予少量碳酸氢钠来纠正呼吸性酸中毒,同时中转开腹、尽快结束手术。


③ 术后用粗针头穿刺气肿明显处皮肤;直接用手驱赶挤压胸腹部皮下气肿,排除潴留 CO2 气体,继续吸氧、纠正酸碱平衡。

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2、气胸、纵膈气肿


纵膈气肿原因


1.  术中损伤膈肌、纵隔胸膜及壁胸膜或先天膈肌薄弱、缺损,CO2 经损伤或薄弱处进入纵隔及胸膜腔。


2.  腹内压增高,气体经膈肌腹主动脉裂孔、食管裂孔旁的疏松结缔组织,CO2 弥散进入纵隔、胸膜腔。


气胸原因


1.  麻醉插管损伤气管、麻醉时潮气量过大。


2.  患者本身肺大疱破裂。


治疗


1.   存在少量气胸及纵膈气肿者,尚未影响到呼吸及 SpO2,可不予处理。


2.  如果肺压缩 > 30% 或有呼吸困难及 SpO2 不能维持在正常水平,立即暂停手术并解除气腹,行胸腔穿刺抽气或胸腔闭式引流术。


3.  如有严重纵隔气肿,可采用胸骨上切口排气。

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3、气体栓塞


原因


1.  气腹针直接刺入血管或腹腔器官,大量气体短时间内直接入血。


2. CO2 在高压下弥散入组织内破裂的静脉或腹腔粘连带内破裂的血管。


3.  溶于血液的气体以「减压病」机制再形成气泡


栓塞部位


右心房、肺动脉、冠状动脉、脑动脉等。


诊断


1.  患者脉搏氧饱和度和 pet CO2 降低。


2.  血压下降、心动过缓或心律失常或室性心动过速、右心衰竭,甚至心跳骤停心脏听诊可闻及「磨坊样杂音」。


3.  经食道多普勒检查可发现心腔或下腔静脉有典型的气体噪音、主动脉血流降低等。


预防


1.  注气前确保气腹针的位置。


2.  适当降低腹内压。


3.  及时止血,避免有过多开放的血窦。


治疗


1.  解除气腹,液体淹没大静脉破孔,同时寻找受损血管,并通过加大呼气末正压通气,增加静脉输液量等方法提高静脉内压力,防止气体进一步进入血液循环。


2.  采用左侧卧位,使气体不易进入右心室。


3.  吸入纯氧。


4.  如果气体栓塞严重,可给予心脏锤击促使气泡碎片化,还可中心静脉导管抽出右心房及肺动脉的气体;或直接采用右心穿刺的方法将气泡吸出。


5.  应用碳酸氢钠纠正酸中毒、麻黄碱等拟肾上腺素类药物提高心脏泵功能,维持正常的血压,必要时给予心外按压等措施。


6.  高压氧治疗。

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4、高碳酸血症、酸中毒


机制


CO2 弥散入血和被腹膜吸收;并因高腹压使膈肌上抬,影响肺通气及换气,导致 CO2 在肺内潴留。


影响因素


气腹压力的高低、手术时间的长短、机体的代谢状态、肺部通气情况等。


1.  对无肺功能障碍者,CO2 气腹造成轻微的高碳酸血症,可以通过机体的自身调节,术后可很快恢复正常范围,并不会给机体带来明显的不良反应。


2.  对有较严重肺功能障碍(如慢性阻塞性肺病、肺心病等)者,术中腹膜吸收的 CO2 不能通过肺组织有效排出,易于引发机体的高碳酸血症及酸中毒。


预防


1.  避免皮下气肿和气胸的发生。


2.  术中实时动态监测血气参数。


3.  降低气腹压力(9~10 mmHg),降低充气速率。


4.  手术结束时尽量排空腹内残余 CO2。


5.  术后吸氧促进 O2 和 CO2 交换,加速腹腔内残留 CO2 的排出。

空行1.png

5、低体温


原因


在建立气腹时使用的 CO2 是压缩、不加温的「干冷」气体 (标准为温度 20 ℃ ~ 21℃,湿度 0.0002%)。


大量低于体温的气体在机体内迅速膨胀扩散吸收机体热量,造成体温下降(<36 ℃);且随着组织对 CO2 的吸收,患者的体温下降更加明显。


危害


适当降低体温在一定程度上可降低机体代谢率,减少耗氧量、毒性物质产生,增加组织器官对缺血、缺氧环境的耐受能力,但低体温时间过长或较严重则导致苏醒期躁动、麻醉苏醒延迟、术后寒战、心律失常、凝血功能异常、术后切口感染等。


预防


1.  根据患者温度动态调节室温。


2.  给予患者有效的保温措施,利用保温毯等维持患者体温在 36 ℃ 以上。


3.  对腹腔冲洗液及输注液体进行加温处理,将温度控制 36~37 ℃。


4.  建立气腹时对 CO2 加温加湿。

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6、气腹性心律失常


机制


1.  腹腔快速充气形成腹膜膨胀刺激,腹膜牵张感受器兴奋迷走神经而引起心律失常。


2.  腹内压增加时下腔静脉回流受阻,导致回心血量下降、心脏收缩功能改变,从而出现心律失常。


预防


1.  建立气腹时注入 CO2 速度放缓,让机体对腹内压的突然增高有适应的过程。


2.  控制术中气腹压力。


3.  麻醉药应选择对循环影响轻的药物及短效药物;避免全麻过深;硬膜外麻醉阻滞平面不要过高。


治疗


术中监测心率和心电图;当出现血压过低、心率慢于 60 次/min 时,给与相应药物治疗;必要时解除气腹,待病情平稳后再予充气。

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7、术后肩痛


以右肩疼痛多见,多发生在术后 1~2d。


原因


1.  持续气腹导致膈神经受牵拉。


2.  术后残留的 CO2 吸收入血形成碳酸,刺激膈神经产生肩部反射性疼痛。


预防


1.  术中减小气腹压力。


2.  术后吸净腹腔内 CO2 和液体;膈下温生理盐水冲洗;肺复张。


3.  术后吸氧促进 O2 和 CO2 交换,加速 CO2 的排出。

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8、恶心、呕吐


机制


1.  腹内压增高,使胃容易反流。


2.  腹内压增高及 CO2 入血后形成的高碳酸血症,使迷走神经兴奋,进而兴奋呕吐中枢。


3.  血液中二氧化碳浓度升高,扩张脑血管,使大脑血流量增加导致颅内压升高,而颅内压的升高与恶心、呕吐相关。


预防


1.  预防性应用止吐药物。


2.  控制术中气腹压力,减轻对胃肠道的刺激及脑血流的影响,减轻高碳酸血症。


3.  术中注意呼吸道通畅,根据呼气末二氧化碳及血二氧化碳分压调节呼吸机参数,减轻高碳酸血症,增加吸入氧浓度并维持血流动力学稳定避免出现脏器缺血缺氧。


4.  术中避免对胃肠道不必要的人为刺激损伤。


5.  术毕缝合切口前挤压腹壁、抽吸或氧气充入替代等方式减少腹腔内残留二氧化碳。


6.  术后足够的镇痛治疗。

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9、其他


下肢深静脉血栓机制


① 腹内压增高,对下腔静脉及两侧髂静脉造成压迫作用,血管阻力增加,直接阻碍下肢及盆腔静脉回流。


② 增高的腹内压可使膈肌抬高,胸腔压力增高,影响心脏充盈,增加下腔静脉阻力,从而使下肢静脉血流速度减慢,血流量减少。


③ 下肢静脉管径因血液瘀滞而扩张后,可使血管发生微撕裂,胶原纤维暴露,诱发凝血为下肢静脉血栓形成提供条件。


以上所述并发症,有些并非仅有「气腹」这一个原因,也存在其他影响因素:如出现术后恶心呕吐同时受麻醉影响;本文仅论述气腹产生的不利影响。


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排版:杨洁|张洁

图片:站酷海洛


参考资料:

[1] 梁斌, 黄晓强, 黄志强. 腹腔镜下肝切除时 CO2 气体栓塞的防治 [J]. 中华普通外科杂志, 2005,20(11): 749-751.

[2] 王瑜, 王燕婷, 蒋彦彦, 等. 不同体位和不同压力的 CO2 气腹对腹腔镜手术患者下肢深静脉血流动力学的影响 [J]. 中华胃肠外科杂志, 2009,12(4): 361-363.                        

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<![CDATA[【用药问答】急性单纯性阑尾炎中,最不符合临床表现的是?]]> 2022-04-21 16:00:17.0

【今日问答】

急性单纯性阑尾炎中,最不符合临床表现的是?

A. 右下腹局限性压痛

B. 脐周疼痛

C. 白细胞计数轻度升高

D. 局部腹肌紧张

E. 有低热表现

答案:D

解析:反跳痛、腹肌紧张、肠鸣音减弱等,提示阑尾炎症加重,出现化脓、坏疽或穿孔等病理改变。(选 D)单纯阑尾炎可以仅表现为腹痛,数小时后转移并局限在右下腹,可有低热及白细胞计数升高、恶心厌食、局部压痛。(不选 A、B、C、E)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

【延伸问答】

急性阑尾炎患者,出现寒战、高热及巩膜黄染,最可能的情况是?

A. 阑尾坏疽穿孔

B. 阑尾类癌

C. 形成阑尾周围脓肿

D. 门静脉炎

E. 盲肠后位阑尾炎

答案:D

解析:本急性阑尾炎患者出现寒战、高热及巩膜黄染,所以最可能的情况为并发化脓性门静脉炎。(选 D)阑尾坏疽坏疽开始时出现剧烈腹痛,穿孔后因阑尾腔压力剧减,腹痛可减轻。但随后因炎症扩散,疼痛会再次加重。(不选 A)阑尾类癌少见,起病隐匿,几乎总是在阑尾切除时发现。(不选 B)阑尾炎未经及时治疗时可出现腹腔脓肿,临床表现有麻痹性肠梗阻的腹胀症状、压痛性肿块和全身感染中毒症状等。(不选 C)盲肠后位阑尾炎的临床症状体征轻,易误诊。(不选 E)


急性阑尾炎患者,未及时就诊,出现右下腹包块,有压痛,最可能的情况是?

A. 阑尾坏疽穿孔

B. 阑尾类癌

C. 形成阑尾周围脓肿

D. 门静脉炎

E. 盲肠后位阑尾炎

答案:C

解析:急性阑尾炎患者,出现右下腹部包块,有压痛,最可能的情况是形成阑尾周围脓肿。(选 C)阑尾坏疽穿孔刚开始坏疽出现剧烈腹痛,穿孔后因阑尾腔压力剧减,腹痛可减轻。但随后因炎症扩散,疼痛会再次加重。(不选 A)阑尾类癌少见,起病隐匿,几乎总是在阑尾切除时发现。(不选 B)急性阑尾炎合并门静脉炎时,可出现寒战、高热和轻度黄疸。(不选 D)盲肠后位阑尾炎的临床症状体征轻,易误诊。(不选 E)

男,33 岁。急性坏疽性阑尾炎手术后 4 天,出现尿频、尿急、大便次数增多、里急后重、发热。其最可能的并发症是?

A. 急性肾盂肾炎

B. 盆腔脓肿

C. 肛周脓肿

D. 阑尾残株炎

E. 急性膀胱炎

答案:B

解析:患者青年男性,腹腔术后出现膀胱、直肠刺激症状,考虑盆腔脓肿形成。(选 B)急性肾盂肾炎表现为发热,有腰部疼痛及膀胱刺激症状。(不选 A)肛周脓肿也会出现直肠或膀胱刺激症状,但以局部疼痛症状为主,全身感染症状不明显,且与阑尾手术后无关,故排除。(不选 C)阑尾残株炎为阑尾手术时残端超过 1 cm,残株发生复发炎症。其症状与阑尾炎相似。(不选 D)急性膀胱炎有肉眼血尿,且无直肠刺激症状,与阑尾炎手术无关。(不选 E)

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(为方便识别统计,回答格式为连续的三个字母,如「ABC」、「abc」等)

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<![CDATA[专题收藏丨国家卫健委发布最新中国肿瘤临床诊疗指南]]> 2022-04-18 11:23:29.0 指南banner.png

2022 年 4 月 11 日,国家卫生健康委正式发布肿瘤和血液病相关病种诊疗指南(2022 年版),其中包括原发性肺癌、膀胱癌、胃癌、食管癌等 15 个我国常见肿瘤单病种。
来源:医政医管局官网

 
中国肿瘤临床诊疗指南自 2018 年起开始发布,此后随临床实践变化而不断更新迭代,逐渐成为我国肿瘤临床诊疗最高等级规范性意见,力求普及当下最新最有效的肿瘤诊疗知识,规范化我国临床诊疗行为,使临床医生在诊疗时做到有条可依、有例可循,对肿瘤医疗事业起到了重要的指导作用。

>>点击查看「肿瘤和血液病相关病种诊疗指南(2022 版)」指南专题

也可点击下方列表指南标题直接跳转阅读:


1. 原发性肺癌诊疗指南(2022 年版)

2. 膀胱癌诊疗指南(2022 年版)

3. 胃癌诊疗指南(2022 年版)

4. 食管癌诊疗指南(2022 年版)

5. 胰腺癌诊治指南(2022 年版)

6. 肾癌诊疗指南(2022 年版)

7. 乳腺癌诊疗指南(2022 年版)

8. 子宫内膜癌诊疗指南(2022 年版)

9. 宫颈癌诊疗指南(2022 年版)

10. 卵巢癌诊疗指南(2022 年版)

11. 前列腺癌诊疗指南(2022 年版)

12. 甲状腺癌诊疗指南(2022 版)

13. 脑胶质瘤诊疗指南(2022 年版)

14. 淋巴瘤诊疗指南(2022 年版)

15. 黑色素瘤诊疗指南(2022 年版)

16. 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤诊疗指南(2022 年版)

17. 骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多(MDS-EB)诊疗指南(2022 年版)

18. 慢性髓性白血病诊疗指南(2022 年版)

19. 血友病 A 诊疗指南(2022 年版)

20. 慢性淋巴细胞白血病-小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南(2022 年版)

21. 自身免疫性溶血性贫血诊疗指南(2022 年版)

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题图:站酷海洛

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<![CDATA[【用药问答】非手术治疗急性消化性溃疡穿孔,错误的是?]]> 2022-04-14 16:11:47.0

【今日问答】

采取非手术方法治疗急性消化性溃疡穿孔,错误的处理措施是?

A. 静脉应用质子泵抑制剂

B. 胃肠减压

C. 静脉应用抗生素

D. 静脉输液,营养支持

E. 静脉应用糖皮质激素

答案:E

解析:长期服用 NSAIDs、糖皮质激素等药物的患者可以发生溃疡。急性消化性溃疡穿孔使用糖皮质激素无明显效果。(选 E)对于偶然入院较迟的病人(穿孔后 >24 小时),其处理可包括静脉应用质子泵抑制剂、胃肠减压和静脉应用抗生素,以及密切临床观察,急性消化性溃疡穿孔需要禁食,应迅速建立静脉通路,给予营养支持。(不选 A、B、C、D)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 上期问答:糖尿病肾病合并高血压首选?

【延伸问答】

溃疡病穿孔后,最早出现的体征是?

A. 脉搏增加

B. 高热

C. 血压升高

D. 满腹强直

E. 膈下游离气体

答案:D

解析:消化性溃疡穿孔,食物及消化液溃破入腹腔引起弥漫性腹膜炎,首先出现腹壁板样强直(选D),压痛、反跳痛,感染严重时出现中毒症状,如高热(不选B)、脉速(不选A)、呼吸浅快、口唇发绀、血压下降(不选C)、神志恍惚或不清。空腔脏器破裂穿孔时X线摄片可见膈下游离气体(不选E),并非体征。


对十二指肠溃疡急性穿孔的描述,错误的是?

A. 部分患者既往无溃疡病症状

B. 男性发生率高于女性

C. 穿孔部位最多见于十二指肠前壁

D. 明确诊断后,均应行急症手术治疗

E. 大部分立位腹部 X 线平片可见膈下游离气体

答案:D

解析:穿孔前未进食、症状轻一直局限在上腹部的,以胃肠减压和禁食等非手术治疗为主(选D)。十二指肠溃疡急性穿孔患者既往可无相关病史,男性发病率高,前壁多见穿孔、后壁多见出血,X线见膈下新月形游离气体为典型影像学表现,ABCE均为正确说法。

男,55 岁,胃溃疡病史 5 年。近一月来症状加重,2 小时前餐后突发上腹部剧痛,并扩散至全腹,诊断为胃溃疡穿孔。最佳的治疗方法是?

A. 非手术治疗

B. 穿孔修补术

C. 全胃切除术

D. 胃大部切除术

E. 穿孔修补加选择性迷走神经切断术

答案:D

解析:6-8小时以内的消化性溃疡穿孔符合胃大切的手术适应证,应选择胃大部切除术,本题符合胃大切。彻底性的手术可以选择胃大部切除术,它可以一次性解决穿孔和溃疡两个问题(D对B错)。患者胃溃疡穿已发展为急腹症,内科治疗无法阻止病情的发展(A错),迷走神经切断术用于治疗十二指肠溃疡,复发率高,已很少应用(E错)。由于全胃切除术使原有生理功能发生较大改变,术后并发症多,现较少使用(C错)。

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<![CDATA[药师打回处方,医生坚持使用,甲氧氯普胺究竟能不能用于治疗孕吐?]]> 2022-04-13 10:58:11.0

最近,药房同事收到一张甲氧氯普胺用于妊娠呕吐的处方,因其药品说明书指出「有潜在致畸作用,孕妇不宜使用」,遂将处方打回,然而,医生认为可以安全使用再次将处方退回药房。


>>点击查看「甲氧氯普胺片」药品说明书


那么,甲氧氯普胺究竟能不能用于孕期止吐?


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一、甲氧氯普胺的作用机制


胃肠道上遍布多巴胺受体、5-羟色胺受体,当多巴胺受体被拮抗或者 5-羟色胺受体被激活,可以促进胃肠道的蠕动。


甲氧氯普胺不但可阻断胃肠道的多巴胺受体 2,发挥促胃动力作用外,还可透过血脑屏障进入大脑,作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高 CTZ 的阈值,发挥止吐作用,因此甲氧氯普胺能用于各种原因引起的恶心、呕吐、消化不良的对症治疗。


由于可进入大脑,也容易引起神经方面的不良反应,如震颤、运动迟缓等,另外甲氧氯普胺也能作用于脑垂体,从而使催乳素释放增多,易导致溢乳、男子乳房女性化、闭经等副作用。

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二、甲氧氯普胺在孕吐中应用的国内依据


由于妊娠呕吐发生于妊娠早期,正值胎儿最易致畸的敏感时期,因而止吐药物的安全性备受关注。


多中心前瞻性研究显示,早孕期应用甲氧氯普胺并未增加胎儿畸形、自然流产的发生风险,新生儿出生体质量与正常对照组相比没有显著差异  [1]。


另一项大样本量研究显示,早孕期应用甲氧氯普胺并未增加新生儿出生缺陷、低出生体质量、早产、围产儿死亡的发生风险  [2]。


一项评价孕期应用甲氧氯普胺安全性特大样本量(120 余万例)的研究进一步证实,该药并未增加出生缺陷(包括神经管畸形、大血管转位、室间隔缺损、房间隔缺损、法洛四联症、主动脉缩窄、唇裂、腭裂、肛门闭锁或狭窄、肢体短小)以及早产、死产的风险  [3]。


因此,基于以上证据,中华医学会妇产科学分会产科学组制定的《妊娠剧吐的诊断及临床处理专家共识(2015)》将甲氧氯普胺列为整个孕期可安全使用的药物,这导致甲氧氯普胺在治疗孕吐上非常常见。


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三、国内争议的现状


妊娠期恶心呕吐影响超过 80% 的妊娠期妇女,是最常见导致妊娠期妇女住院的疾病。妊娠剧吐指妊娠早期孕妇出现严重持续的恶心、呕吐引起脱水、酮症甚至酸中毒,需要住院治疗  [4]。


但是面对孕吐,往往因医患对早孕期用药安全性的顾虑而延误就诊或治疗不足导致孕妇严重并发症甚至危及母亲生命,被迫终止妊娠。


其顾虑原因有二  [5]:


1、甲氧氯普胺作用于平滑肌,能加强平滑肌的收缩,促进平滑肌蠕动(促进胃肠蠕动,可治疗胃肠功能失调引起的呕吐),而子宫的肌肉也属于平滑肌,也就是说,甲氧氯普胺能同时引起子宫收缩。所以,在早期妊娠呕吐时应用,可诱发流产。


2、虽然甲氧氯普胺毒性低,但药理实验证实,该药能通过胎盘屏障,进入胎儿血液  [6-7]。而动物实验表明,有潜在致畸作用,孕妇不宜应用。


诸如上述原因而不推荐甲氧氯普胺用于孕吐的报道还很多,如中国知网中多篇科普文章就介绍过。


图 1 来源中国知网截图

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四、国外权威指南的推荐


《2016 英国皇家妇产科医师学会(RCOG)指南:妊娠期恶心呕吐以及妊娠剧吐的管理》[8] 指出,甲氧氯普胺对于孕吐是安全有效的,但是因为其潜在的锥体外系不良反应,将它作为二线治疗药物使用。


《2018 ACOG 实践简报:妊娠期恶心呕吐》[9] 同样指出,甲氧氯普胺对于孕吐安全有效、不增加先天性畸形的风险。


一线治疗为非药物治疗,倘若非药物治疗不奏效,可以参考下图 2 :


图 2 妊娠期恶心呕吐治疗流程  [10]


因此,中外指南均认为甲氧氯普胺在早孕期使用安全有效,但有可能出现椎体外系的不良反应等风险。


一篇关于甲氧氯普胺的综述建议,应在短期内使用甲氧氯普胺(24 h 最大剂量 30 mg 或 24 h 给药量按体重计 0.5 mg/kg,且最长疗程 5d),或者静脉注射时应该缓慢推注,至少 3 min 以上,以此减少其引发的短期锥体外系不良反应和迟发性运动障碍的风险。


亦有文献指出,非妊娠患者缓慢注射 10 mg 的甲氧氯普胺,相较于妊娠患者产生的异常反应更少。故将其作为二线治疗药物  [11]。

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五、总结


国内对妊娠期能否使用甲氧氯普胺存在争议,主要是国内厂家说明书记载:「有潜在致畸作用,孕妇不宜应用。」


但综合目前的文献资料:甲氧氯普胺用于妊娠早期出现的呕吐是安全的,且甲氧氯普胺在 FDA 妊娠用药分类中亦为 B 类。



>>点击查看「甲氧氯普胺」合理用药内容


因此建议,对于妊娠期呕吐可以选用甲氧氯普胺,但不建议长期使用及首选用药,应按如图 2 所示,作为其他一线治疗无效时的一种选择。


同时,甲氧氯普胺用于孕吐属于超说明书用药,应做好孕妇超说明书的知情同意管理。

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策划:圆脸大侠

编辑:闪闪

投稿:drugs@dxy.cn

题图:站酷海洛

参考文献:

[1] Pasternak, Svanstrm, Mlgaard-Nielsen, et al. Metoclopramide in pregnancy and risk of major congenital malformations and fetal death[J]. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2013, 310(15):1601-1611.

[2] Niebyl JR.Clinical practice. Nausea and vomiting in pregnancy.[J].2010,363(16).

[3] Matok I ,  Gorodischer R ,  Koren G , et al. The Safety of Metoclopramide Use in the First Trimester of Pregnancy[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(24):2528.

[4] Lowe SA, Bowyer L, Beech A, Robinson H, Armstrong G,Marnoch C, Grzeskowiak SOMANZ Guideline For Management Of Nausea And Vomiting Of Pregnancy And Hyperemesis Graviidarum (2019)

[5]  孕吐禁用胃复安 [J]. 农家参谋,2004(05):40.

[6] Arvela P, Jouppila R, Kauppila A, et al. Placental transfer and hormonal effects of metoclopramide. Eur J Clin Pharmacol. 1983;24(3):345-348.6407846.

[7] Bylsma-Howell M, Riggs KW, McMorland GH, et al. Placental transport of metoclopramide: assessment of maternal and neonatal effects. Can Anaesth Soc J. 1983;30(5):487-492.6354385.

[8] [5]Campbell K, Rowe H, Azzam H, Lane CA. The Management of Nausea and Vomiting of Pregnancy.J Obstet Gynaecol Can.2016;38(12):1127-1137. doi:10.1016/j.jogc.2016.08.009.

[9] Nausea and vomiting of pregnancy.ACOG Practice Bulletin No.189.American College of Obstetricians and Gynecologists[J]. Obstet Gy- necol,2018,131: e15-30.

[10]  陈露露, 漆洪波. 美国妇产科医师学会「妊娠期恶心呕吐指南 2018 版」要点解读 [J]. 实用妇产科杂志,2018,34(06):421-426.

[11]  许洁, 李海燕, 施磊, 郁金芬. 妊娠期恶心呕吐中、美、英诊治指南的对比及分析 [J]. 系统医学,2019,4(05):193-195.DOI:10.19368/j.cnki.2096-1782.2019.05.193.                        

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<![CDATA[【用药问答】治疗肝性脑病时,可以促进氨代谢的药物是?]]> 2022-04-11 16:01:34.0

【今日问答】

治疗肝性脑病时,可以促进氨代谢的药物是?

A. 新霉素

B. 支链氨基酸

C. 乳果糖

D. 氯马西尼

E.L-鸟氨酸-L-天冬氨酸

答案:E

解析:

L-鸟氨酸-L 天冬氨酸可以增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转移酶活性,促进鸟氨酸循环合成尿素降低血氨。(选 E)口服新霉素可抑制肠道细菌,减少氨的产生。(不选 A)补充支链氨基酸可以减少假性神经递质生成。(不选 B)乳果糖可以降低肠道 pH 值抑制细菌产氨、润滑通便。(不选 C)氟马西尼拮抗内源性苯二氮? 所致的神经抑制。(不选 D)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 上期问答:抢救脑型中毒型细菌性痢疾,首选的治疗措施是?

【延伸问答】

肝性脑病是指?

A. 严重肝病所继发的脑水肿

B. 严重肝病所继发的昏迷

C. 严重肝病所继发的精神症状

D. 严重肝病所继发的神经症状

E. 严重肝病所继发的神经精神综合征

答案:E

解析:肝性脑病是指在排除其他已知脑疾病的前提下,继发与肝功能障碍的一系列严重的神经精神综合征。


肝性脑病的诱因不包括?

A. 消化道出血

B. 高钾性酸中毒

C. 便秘

D. 低血糖

E. 缺氧

答案:B

解析:消化道出血时细菌肠道内产氨增加,外源性氮符合过度,诱发肝性脑病(不选A)。低钾性碱中毒、便秘、感染等内源性氮负荷过重也有诱发肝脑(选B,不选C)。缺氧可增强脑对毒性物质的敏感性发生肝脑(不选E)。低血糖时葡萄糖氧化磷酸化过程减弱,游离的氨增加,促进肝性脑病发生(不选D)。

血氨升高引起肝性脑病的主要机制是?

A. 影响大脑皮质的兴奋及传导功能

B. 使乙酰胆碱产生过多

C. 干扰脑细胞的能量代谢

D. 使脑干网状结构不能正常活动

E. 使去甲肾上腺素作用减弱

答案:C

解析:氨对脑的毒性作用包括氨使脑内神经递质发生改变,干扰脑细胞能量代谢以及干扰神经细胞膜钠钾泵活性。

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<![CDATA[肝肾功能不全,口服降糖药怎么选?]]> 2022-04-11 10:21:12.0



不少糖尿病患者合并其有肝功能、肾功能的受损,这种患者降糖药如何选择呢?是不是就只能使用胰岛素了呢?





一、肝功能不全,降糖药怎么选


图源:丁香公开课课程



目前指南对于肝功不全患者降糖药使用并没有统一的规定,林老师根据自身临床经验总结如下:


对于轻中度肝功能不全的患者来说,目前常使用的口服降糖药物基本是安全的。


但一旦肝酶高于 2.5 ULN,原则上这些口服降糖药都要禁用了。

唯一例外的是利格列汀,因为它不通过肝肾排泄,而是通过胆道和肠道排泄,可以用于肝功能不全的患者,而且不需要调整剂量。


对于肝酶高于 2.5 ULN 的糖尿病患者,可以使用胰岛素控制血糖,同时积极寻找肝酶异常的原因,在治疗肝酶异常原发病的基础上,再对降糖方案进行相应调整。


空行3.png


二、肾功能不全,降糖药怎么选



图源:丁香公开课课程


对于肾功能不全的患者,评估  eGFR  水平是首要的。大部分口服降糖药都需要根据 eGFR 的水平调整剂量。


例外的是,格列奈类药物(含瑞格列奈和那格列奈)无需根据肾功能调整剂量;另外还有上面提到的利格列汀,也无需根据肾功能调整。


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内容来源:丁香公开课课程《实战糖尿病:解析诊疗及用药》上海市第一人民医院 内分泌代谢科 主治医师 林毅

策划 | connie

题图 | 站酷海洛

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<![CDATA[【用药问答】抢救脑型中毒型细菌性痢疾,首选的治疗措施是?]]> 2022-04-08 16:02:19.0

【今日问答】

抢救脑型中毒型细菌性痢疾,首选的治疗措施是?

A. 应用血管活性药物

B. 降颅压,利尿

C. 应用抗凝药物

D. 应用糖皮质激素

E. 应用抗生素

答案:B

解析:脑型菌痢主要表现是反复惊厥、意识障碍,颅内压增高,甚至脑疝形成,抢救主要是降颅压、防止脑疝形成。(选 B)血管活性药物是抗休克治疗,不是首选治疗。(不选 A)糖皮质激素主要是加强机体对毒素的耐受性,抑制炎症反应,但会导致机体免疫力减低,用在抗休克治疗中。(不选 D)应用抗生素是为了迅速控制感染,通常选用两种强有力的广谱抗菌药物,可选用头孢菌素、氨基苷类等。(不选 E)抗凝药物用在休克出现凝血功能异常时。(不选 C)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 上期问答:顽固性心力衰竭的最关键治疗是?

【延伸问答】

抢救休克型中毒型细菌性痢疾,不恰当的措施是?

A. 脱水

B. 使用抗生素

C. 扩容

D. 纠正酸中毒

E. 使用血管活性药物

答案:C

解析:休克型中毒型细菌性痢疾主要表现为感染性休克,应充分补液扩容治疗(C对)。脱水为脑型防治脑水肿的治疗(A错)。使用抗生素、扩容、纠正酸中毒、使用血管活性药物均为中毒型菌痢抗休克治疗的有效措施(不选B、D、E)


细菌性痢疾的病理改变的主要部位是?

A. 盲肠

B. 回肠末端

C. 直肠和乙状结肠

D. 升结肠

E. 降结肠

答案:C

解析:伤寒好发于回肠下段(末段)(B错)。细菌性痢疾的病理变化主要发生在大肠,以乙状结肠和直肠为主(选C)。肠结核好发于回盲部(AB错),溃疡性结肠炎发于结肠,尤其是乙状结肠、直肠段(DE错)。

不属于中毒型细菌性痢疾临床特征的是?

A. 起病时肠道症状可不明显

B. 迅速发生休克与呼吸衰竭

C. 均有脑膜刺激征

D. 多见于 2-7 岁儿童

E. 急起高热,反复惊厥

答案:C

解析:A、B、D、E均为中毒性痢疾的临床特征(不选A、B、D、E),临床症状可有脑膜刺激征,而不是均有,太绝对(选C)。

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<![CDATA[处理肝硬化静脉曲张出血,这 3 点必须掌握]]> 2022-04-08 10:51:19.0
「曲张静脉破裂出血 」是失代偿期肝硬化患者的标志并发症之一,急性静脉曲张出血也是 消化医生值班时非常不愿遇到的情况。

>>点击查看「肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血 」完整诊疗内容

肝硬化急性静脉曲张出血的患者,应该如何紧急处理?除了止血,还应做哪些治疗?
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要点  1:深静脉置管
出血病人的紧急处理都应包含以下三点:

A:Airway -  维持气道通畅

B:Breathing - 保证患者呼吸

C:Circulation -  维持有效循环血容量
为维持有效循环血容量,要保证至少建立 2 条液体通路,一旦患者持续出血,循环血容量不足,血管穿刺会变得困难,因此要尽早建立多条液体通路。必要时可进行深静脉置管。
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要点 2 :血管活性药物 +  内镜
限制性输血策略
在 Hb 低于 70 g/L 时进行输血,使血容量维持在 70~90 g/L之间即可。
血管活性药物

  • 尽早使用 血管活性药物,怀疑或不能除外 曲张静脉破裂出血时即可使用,不必等内镜检查等结果;

  • 常用药物有:特利加压素、生长抑素、奥曲肽;

  • 血管活性药能够降低活动性出血、提高出血控制率、降低死亡率。


内镜

  • 检查时间:应在入院后第 1 个 12 小时内行上消化道内镜检查,以明确病因,制定进一步治疗方案。

  • 治疗方法:指南推荐套扎优先于硬化治疗,但出现以下两种情况时,应考虑硬化治疗——曲张静脉无法完全吸入套扎器或视野特别模糊。


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要点 3 :警惕并发症
肝硬化急性静脉曲张出血患者最易出现以下 3 种并发症,可使用相应的策略,预防其发生:
感染
约有一半的 肝硬化静脉曲张出血患者会并发感染,感染又会增加再出血与死亡的风险。应尽早使用抗生素预防,优先使用第三代头孢菌素。
肝性脑病
静脉曲张出血是肝性脑病的一大诱因,若评估患者有 肝性脑病的风险,可预防性使用利福昔明、乳果糖等药物。
肾损伤

  • 维持肾功能:充分补液与电解质,维持肾脏灌注;

  • 避免使用肾毒性药物:氨基糖苷类、非甾体类抗炎药;

  • 避免大量抽放腹水;

  • 慎用 β-受体阻滞剂;

  • 慎用血管扩张剂及其他降压药物。

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内容来源:丁香公开课课程《实用教程:肝硬化诊疗与并发症处理》

策划|connie

题图 |站酷海洛

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<![CDATA[说好的 PLUS 会员来啦!说明书上传 3 月排行榜出炉]]> 2022-04-06 15:20:26.0

有奖征集说明书活动自三月初上线以来,得到了大家的广泛关注和踊跃参与!


2022 年 3 月 1 日至 3 月 31 日期间,我们在用药助手上传平台共收到了 825 份说明书,经过后台小助手日以继夜的审核,最终角逐出「3 月说明书上传榜」前三名:


  • Top 1:   楠楠一沐     有效说明书 43 份

  • Top 2:  Eric_xzt     有效说明书 20 份

  • Top 3:  dxy_00wxf3se     有效说明书 16 份


按照国际惯例,这 3 名小伙伴将获得一个月用药助手专业版 PLUS 会员,畅享诊疗顾问、合理用药、临床指南等会员权益!

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在说明书上传过程中,我们也收到了许多小伙伴的反馈:

要上传的说明书在认领清单里找不怎么办?

不能上传 pdf 文件怎么办?

审核不通过,但是不知道为什么?

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为了优化说明书的上传体验,我们在 12.13 新版本中,对上传功能进行了大刀阔斧的改革,妈妈再也不用担心我手上的说明书不在认领清单里了,因为我们把认领清单直接取消了!只需要简单 3 步,轻松搞定说明书上传:

Step 1:

点击下方链接,或通过「用药助手」App-「我的」-「上传说明书,赚奖励」进入上传页面;

>> 说明书上传入口

Step 2:

正确填写需要上传说明书的批准文号,核准日期与最新修订日期,点击「上传说明书图片或 pdf」,系统将会自动验证该份说明书是否需要收录;


Step 3:

验证通过后,直接上传并耐心等待审核即可。除了图片,新版本也支持 pdf 格式的文件啦!


我们的后台小助理一般会在 5 个工作日内完成审核,万一上传的说明书不幸没有审核通过,也会写上详细的原因说明哦~


是不是迫不及待想要试试我们的新页面啦?快去下载新版本,上传说明书吧!



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<![CDATA[糖尿病患者便秘,别只会用开塞露!]]> 2022-04-02 10:47:30.0

用药情报站.png

本文参考指南:《中国慢性便秘专家共识意见》点击可查看

据统计,美国、欧洲和中国香港地区,糖尿病患者的慢性便秘患病率分别为 10%、13% ~ 22%  和 28%[1],受便秘困扰的老年糖尿病患者更多。


针对这些便秘的糖尿病患者,只会使用「开塞露」就够了吗?


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1、便秘对糖尿病患者有哪些危害?
不管有没有糖尿病,慢性便秘患者的生活质量都显著降低,因为长期反复便秘会引发疼痛、焦虑、抑郁、睡眠障碍等多种问题。部分便秘患者还会因为滥用泻药或反复就医,面临沉重的经济负担。


便秘还与痔、肛裂、直肠脱垂、肠梗阻等肛肠疾病的发生密切相关,慢性便秘在结直肠癌、乳腺疾病、阿尔茨海默病等疾病的发生中也可能起重要作用 [1]
更危险的是,因便秘导致的大便用力,会诱发眼底出血、心肌梗死、中风等心脑血管疾病,甚至导致失明、瘫痪、死亡。
弄清楚糖尿病导致便秘的机制,找到合适的治疗方法,对缓解糖尿病患者的便秘、提高患者的生命质量和长度,非常重要。
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2、为什么糖尿病患者容易便秘?
大多数观点认为,糖尿病患者出现慢性便秘,和胃肠始动细胞 Cajal 间质细胞(ICC)功能丧失导致结肠传输减慢、平滑肌肌病,以及糖尿病自主神经病变导致的胃肠蠕动减慢、直肠肛门括约肌功能失调、直肠感觉功能下降有关 [1,2,4]

糖尿病患者存在的免疫紊乱、慢性炎症、胃肠蠕动减慢等,还可导致肠道菌群失调 [2],进一步加重便秘。
长期血糖过高和饮水量不足导致大便干结,年纪增大后热量摄入减少 [3]、活动量减少、合并多种疾病、多重用药「包括抗胆碱能药物、阿片类药、钙剂、钙通道阻滞剂和 NSAID 等」[1],确诊糖尿病后长期处于焦虑或抑郁状态等,也是导致慢性便秘的可能因素。
当我们在临床上遇到受便秘困扰的糖尿病患者时,应该如何正确处理呢?
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3、警惕报警症状,明确便秘诊断
每个人对便秘都有自己的理解,有人觉得大便太硬就是便秘,有人觉得每次大便量太少就是便秘,有人觉得排便费力就是便秘,还有人觉得有排便不尽感就是便秘。
所以,需要有一套规范的诊断标准,帮助医生识别出那些真正有便秘、真正需要治疗干预的患者。
目前比较推荐的,是功能性便秘的罗马 IV 诊断标准 [1,3]。以下情况需要至少存在 3 个月,且从初次出现症状到确立诊断至少要有 6 个月:
(1)至少满足以下  2 项:

  • 超过 25% 的排便感到费力

  • 超过 25% 的排便为块状粪便或硬便

  • 超过 25% 的排便有不尽感

  • 超过 25% 的排便有肛门直肠梗阻/阻塞感

  •  超过 25% 的排便需要采用手法辅助(如手指辅助排便、盆底支持)

  • 自然排便次数少于每周 3 次


(2)不使用轻泻药就很少能排稀便
(3)不满足肠易激综合征的诊断标准

让患者记录一下排便日记,有助于准确诊断。
诊断慢性便秘后,先不要急着治疗,应该再看看患者有没有报警症状,以及早发现严重的器质性疾病。报警症状包括:便血或大便隐血阳性、明显体重减轻、结肠癌或炎症性肠病家族史、贫血等。
遇到上述情况,可以把患者转诊给消化科医生,进行更细致的检查。
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4、糖尿病患者便秘如何治疗?
治疗糖尿病便秘的基石肯定是控制好血糖,延缓糖尿病神经病变的发展,这一点无需多言。
✧ 首先要做好患者教育,改变不良生活方式。
(1)告诉患者并不需要强制每天排便 [5],也不需要因此滥用泻药。1 天 3 次大便 ~ 3 天 1 次大便,都是正常的。
(2)推荐在清晨起床后和饭后 2 小时内尝试排便,集中注意力,采用蹲位排便 [1]
(3)高纤维饮食联合充足的饮水(1.5 ~ 2  L/d[1]),是最符合生理且最有效的通便方法 [5];高纤维饮食同时也有助于血糖控制。常见食物包括粗粮、柑橘类水果、豆类等。
(4)增加运动量,对平时运动较少和年纪较大的便秘患者,效果更明显。推荐规律的有氧运动,如步行、骑自行车等,每天 30 ~ 60 分钟,每周不少于 2 次 [1]
✧ 其次,采取药物治疗。
(1)容积性泄剂「膨胀性泄剂」
如欧车前、聚卡波非钙、麦麸等。不良反应小,可以长期使用 [5]。它们的作用类似于高纤维饮食,可增加粪便的含水量和体积,因此服用时也需要充足饮水 [1]
(2)渗透性泄剂
临床上用的最多的聚乙二醇、乳果糖、山梨醇都属于这一类药物,通过刺激肠道分泌水分,增加粪便体积,来促进排便。不良反应罕见,均可长期使用 [1]
但需要注意,在肾脏和心脏功能不全的患者中,过量使用这类药物,可能导致电解质和容量超负荷 [5]

(3)刺激性泄剂
如比沙可啶、酚酞、番泻叶、匹可硫酸钠等,可增强肠道动力、刺激肠道分泌,通便效果更显著。但长期使用易导致药物依赖、吸收不良、电解质紊乱和结肠黑变病,所以仅推荐作为补救措施短期、间断使用 [1]
(4)其他药物
对于顽固性便秘患者,可尝试使用新型通便药物,如普芦卡必利、鲁比前列酮和利那洛肽,但这些药物尚缺乏在糖尿病便秘患者中的应用研究 [1]

图源:作者制作
✧ 重度、顽固性、难治性便秘患者,可考虑转诊给更加专业的消化科医生,进一步分析患者的便秘类型和原因,再采取相应的治疗手段,如:

  • 对有粪便嵌塞者,需要先碎裂粪块、解除嵌塞,再用灌肠的方法排空结肠,然后给予渗透性泄剂,使患者至少能隔日排便 1 次 [5]

  • 对有排便功能障碍(如排便协同失调)的患者,可尝试生物反馈疗法,纠正排便时盆底肌和肛门外括约肌的不恰当收缩 [5]

  • 对合并焦虑、抑郁等精神心理症状的便秘患者,建议先进行心理评估,再给予相应的治疗 [1]


✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

首发 | 丁香园内分泌时间

策划排版 | 琦敏 戴冬君

投稿 | daidongjun@dxy.cn 

题图 | 站酷海洛

参考文献 

[1] 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组, 功能性胃肠病协作组. 中国慢性便秘专家共识意见(2019,广州)[J]. 中华消化杂志, 2019.9, 39(9):577-598.
[2] 向旭, 朱海杭. 糖尿病便秘的发病机制及治疗进展 [J]. 临床消化病杂志, 2013, 25(4):251-252.
[3] Arnold Wald, MD. 成人慢性便秘的病因及评估. UpToDate 临床顾问. https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/etiology-and-evaluation-of-chronic-constipation-in-adults (Accessed on 2020-8-16).
[4] 姜亚, 林琳. 特殊人群慢性便秘的治疗策略. 中华全科医师杂志. 2018.6,17(6):482-485.
[5] Arnold Wald, MD. 成人慢性便秘的治疗. UpToDate 临床顾问. https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/management-of-chronic-constipation-in-adults (Accessed on 2020-8-22).                  

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<![CDATA[【药闻】国家药品不良反应监测年度报告(2021)发布]]> 2022-04-02 10:36:40.0


为全面反映 2021 年我国药品不良反应监测情况,提高安全用药水平,更好地保障公众用药安全,国家药品不良反应监测中心组织编撰《国家药品不良反应监测年度报告(2021 年)》。



第 1 章 药品不良反应监测工作情况


2021 年,国家药品不良反应监测中心在国家药品监督管理局的领导下,深入贯彻落实党中央、国务院决策部署,以习近平总书记「四个最严」要求为根本遵循,扎实开展药品不良反应监测评价工作,监测评价体系逐步健全,法规制度日趋完善,报告数量和质量稳步提升,监测评价手段和方法更加成熟,各项工作取得明显成效,为药品监管提供科学有力支撑,切实保护和促进公众健康。


一是强化布局谋篇,推动体系和能力建设。推进落实国务院办公厅《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》《国家药监局关于进一步加强药品不良反应监测评价体系和能力建设的意见》,加快构建「一体两翼」工作格局,不断完善监测评价制度体系,持续提高监测评价能力。


二是完善法规体系,出台配套技术规范。发布我国首部《药物警戒质量管理规范》,完成《药物警戒检查指导原则》《药物警戒体系主文件撰写指南》起草和征求意见,指导药品上市许可持有人(以下简称持有人)开展监测、报告、分析和评价工作,推动药物警戒制度建立健全。


三是科学分析评价,发挥技术支撑作用。密切关注国内外监管动态,强化监测数据分析评价。根据评价结果,及时发布药品安全警示信息。2021 年发布注销小儿酚氨咖敏颗粒等品种药品注册证书公告 2 期,发布药品说明书修订公告 48 期。
四是有效监测风险,保障疫情防控大局。严格落实常态化疫情防控措施,持续加强新冠肺炎防控及治疗药品监测、分析和评价,密切跟进《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》所列药品,重点关注相关预警信号、群体事件及药品不良反应报告情况,切实保障疫情防控用药安全。
五是优化信息系统,助力监测评价发展。完成 E2B(R3)电子数据管理系统建设,实现在线报告、可扩展标记语言格式文件递交多种途径报告功能。完善国家药品不良反应监测信息化体系,提高数据分析效率,提升监测评价效能。

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第 2 章 药品不良反应/事件报告情况


2.1 报告总体情况


2.1.1 2021 年度药品不良反应/事件报告情况


2021 年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》196.2 万份。1999 年至 2021 年,全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》1,883 万份(图 1)。


图 1 1999 年-2021 年全国药品不良反应/事件报告数量增长趋势


2.1.2 新的和严重药品不良反应/事件报告情况


2021 年全国药品不良反应监测网络收到新的和严重药品不良反应/事件报告 59.7 万份;新的和严重药品不良反应/事件报告占同期报告总数的 30.4%。


2021 年全国药品不良反应监测网络收到严重药品不良反应/事件报告 21.6 万份,严重药品不良反应/事件报告占同期报告总数的 11.0%(图 2)。


图 2   2004 年-2021 年新的和严重以及严重药品不良反应/事件报告比例



小贴士:如何正确认识药品不良反应报告?药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应是药品的固有属性,一般来说,所有药品都会存在或多或少、或轻或重的不良反应。
药品不良反应监测是药品上市后安全监管的重要支撑,其目的是及时发现和控制药品安全风险。持有人、经营企业、医疗机构应当报告所发现的药品不良反应,国家鼓励公民、法人和其他组织报告药品不良反应。
经过各方努力,持有人、经营企业、医疗机构报告药品不良反应的积极性已经逐步提高,我国药品不良反应报告数量总体呈上升趋势。严重药品不良反应/事件报告比例是衡量报告总体质量和可利用性的重要指标之一,药品不良反应监测评价工作一直将收集和评价新的和严重反应作为重点内容。新的和严重药品不良反应报告,尤其是严重药品不良反应报告数量多了,并非说明药品安全水平下降,而是意味着监管部门掌握的信息越来越全面,对药品的风险更了解,风险更可控,对药品的评价更加有依据,监管决策更加准确。同样,在医疗实践中,能及时了解药品不良反应发生的表现、程度,并最大限度地加以避免,也是保证患者用药安全的重要措施。


2.1.3 每百万人口平均报告情况


每百万人口平均报告数量是衡量一个国家药品不良反应监测工作水平的重要指标之一。2021 年我国每百万人口平均报告数为 1,392 份。


2.1.4 药品不良反应/事件县级报告比例


药品不良反应/事件县级报告比例是衡量我国药品不良反应监测工作均衡发展及覆盖程度的重要指标之一。2021 年全国 98.0% 的县级地区报告了药品不良反应/事件。


2.1.5 药品不良反应/事件报告来源


持有人、经营企业和医疗机构是药品不良反应报告的责任单位。按照报告来源统计,2021 年来自医疗机构的报告占 86.3%;来自经营企业的报告占 9.4%;来自持有人的报告占 4.1%;来自个人及其他报告者的报告占 0.2%(图 3)。


图 3  2021 年药品不良反应/事件报告来源


按照报告数量统计,2021 年持有人报送药品不良反应/事件报告共计 8.1 万份,同比增长 22.3%。其中,新的和严重药品不良反应/事件报告占持有人报告总数的 34.7%,高于总体报告中新的和严重药品不良反应/事件报告占比。


2.1.6 报告人职业


按照报告人职业统计,医生占 55.6%,药师占 25.5%,护士占 13.0%,其他职业占 5.9%(图 4)。


图 4  2021 年报告人职业构成


2.1.7 药品不良反应/事件报告涉及患者情况


2021 年药品不良反应/事件报告中,女性多于男性,男女性别比为 0.86:1。从年龄分布看,14 岁以下儿童占 8.4%,65 岁及以上老年患者占 31.2%(图 5)。


图 5  2021 年药品不良反应/事件报告涉及患者年龄


2.1.8 药品不良反应/事件报告涉及药品情况


按照怀疑药品类别统计,化学药品占 82.0%、中药占 13.0%、生物制品占 2.0%、无法分类者占 3.0%(图 6)。


图 6 2021 年药品不良反应/事件报告涉及药品类别


按照给药途径统计,2021 年药品不良反应/事件报告中,注射给药占 55.3%、口服给药占 37.9%、其他给药途径占 6.8%。注射给药中,静脉注射给药占 90.5%、其他注射给药占 9.5%(图 7)。


图 7  2021 年药品不良反应/事件报告涉及给药途径


2.1.9 药品不良反应/事件累及器官系统情况


2021 年报告的药品不良反应/事件中,累及器官系统排名前 3 位依次为胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应。


图 8  2021 年药品不良反应/事件累及器官系统

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2.2 化学药品、生物制品监测情况


2.2.1 总体情况


2021 年药品不良反应/事件报告中,涉及怀疑药品 210.4 万例次,其中化学药品占 82.0%,生物制品占 2.0%。2021 年严重不良反应/事件报告涉及怀疑药品 27.8 万例次,其中化学药品占 87.7%,生物制品占 4.3%。


2.2.2 涉及患者情况


2021 年化学药品、生物制品不良反应/事件报告中,男女患者比为 0.87:1,女性多于男性。14 岁以下儿童患者的报告占 8.6%,65 岁及以上老年患者的报告占 31.4%。


2.2.3 涉及药品情况


2021 年药品不良反应/事件报告涉及的化学药品中,例次数排名前 5 位的类别依次为抗感染药、肿瘤用药、心血管系统用药、镇痛药、消化系统用药。2021 年严重药品不良反应/事件涉及化学药品中,报告数量最多的为肿瘤用药,占 33.2%;其次是抗感染药,占 28.1%。按严重报告占本类别报告比例计算,肿瘤用药的严重报告比例最高,为 43.0%,其次是运动系统用药,为 19.9%。


2021 年药品不良反应/事件报告涉及的生物制品中,细胞因子占 71.7%、抗毒素及免疫血清占 16.0%、血液制品占 0.8%、诊断用生物制品占 0.2%。


按剂型统计,2021 年化学药品不良反应/事件报告中,注射剂、口服制剂所占比例分别为 59.5% 和 34.8%,其他剂型占 5.7%。生物制品中,注射剂、口服制剂占比分别为 83.5% 和 0.2%,其他制剂占 16.3%。


2.2.4 总体情况分析


2021 年化学药品和生物制品不良反应/事件报告情况与 2020 年相比未出现显著变化。从不良反应涉及患者年龄看,14 岁以下儿童占比依然延续了去年的下降趋势,但降幅有所减缓,儿童用药的安全性总体依然良好;65 岁及以上老年患者占比持续升高,提示临床应重点关注老年患者的用药安全。从药品剂型上看,注射剂占比仍呈下降趋势,风险进一步降低。从药品类别上看,抗感染药报告数量居于首位,其占比已连续十年呈下降趋势,抗感染药的合理使用显现出明显效果;肿瘤用药占比继续上升,其严重报告构成比居首位,提示临床需继续加强该类药品的风险管理。生物制品报告占比有所升高,其中细胞因子的占比升幅相对突出,主要与近年来 PD-1/PD-L1 类新型肿瘤用药上市品种快速增加并且一些品种列入医保目录有关。



小贴士:PD-1/PD-L1 类新型肿瘤用药的不良反应 PD-1/PD-L1 免疫疗法是目前除了常规手术治疗、放化疗和靶向治疗之外的新抗癌疗法。程序性细胞死亡受体-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂是近两年开发的新型抗肿瘤药, 其作用是阻断肿瘤细胞和人体 T 细胞的结合,使 T 细胞能正常发挥免疫功能,识别出肿瘤细胞并进行清除。
2018 年我国批准了第一个 PD-1 类抗肿瘤药纳武利尤单抗,此后三年又有十余个 PD-1/PD-L1 产品上市,如特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、阿替利珠单抗等,部分品种还进入了医保目录。PD-1/PD-L1 类药品临床用量增加的同时,其安全性也引起人们的关注。根据权威杂志发表的临床研究荟萃分析结果,PD-1/PD-L1 类药物的常见和偶见不良反应包括乏力、瘙痒、腹泻、皮疹、恶心、食欲下降、贫血、呼吸困难等。临床应关注的免疫治疗相关不良反应包括肺炎、肝酶升高、甲状腺功能减退/亢进、肾上腺功能不全、垂体炎等,有些可能危及生命,需要积极就诊。

肿瘤用药的不良反应发生率、严重不良反应发生风险均高于其他类别的药品,但可以拯救或延长患者的生命。患者应了解抗肿瘤药品的不良反应及处置措施,配合医生积极治疗、合理用药,从而获取最大的健康利益。


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2.3 中药监测情况


2.3.1 总体情况


2021 年药品不良反应/事件报告中,涉及怀疑药品 210.4 万例次,其中中药占 13.0%;2021 年严重不良反应/事件报告涉及怀疑药品 27.8 万例次,其中中药占 5.1%。


2.3.2 涉及患者情况


2021 年中药不良反应/事件报告中,男女患者比为 0.81:1。14 岁以下儿童患者占 5.7%,65 岁及以上老年患者占 29.3%。


2.3.3 涉及药品情况


2021 年药品不良反应/事件报告涉及的中药中,例次数排名前 5 位的类别分别是理血剂中活血化瘀药(24.5%)、清热剂中清热解毒药(11.7%)、祛湿剂中清热除湿药(7.1%)、祛湿剂中祛风胜湿药(5.2%)、补益剂中益气养阴药(4.9%)。2021 年中药严重不良反应/事件报告的例次数排名前 5 位的类别分别是理血剂中活血化瘀药(39.0%)、补益剂中益气养阴药(10.7%)、清热剂中清热解毒药(8.6%)、开窍剂中凉开药(6.4%)、补益剂中补阳药(4.2%)。


2021 年中药不良反应/事件报告按照给药途径统计,注射给药占 27.5%、口服给药占 60.5%、其他给药途径占 12.0%。注射给药中,静脉注射给药占 97.2%、其他注射给药占 2.8%。


2.3.4  总体情况分析


与 2020 年相比,2021 年中药不良反应/事件报告数量有所上升,但严重报告占比有所下降。从给药途径看,注射给药占比下降较为明显。从药品类别上看,活血化瘀药的报告数量依然居首位,但占比略有下降。从总体情况看,2021 年中药占总体不良反应/事件报告比例呈下降趋势,但仍需要注意安全用药。


小贴士:为什么中药会引起不良反应?「是药三分毒」,中药和其他药品一样,在发挥治疗作用的同时,也可能会产生一定不良反应。辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则,严格按照说明书规定的功能主治使用中药,有助于减少和避免不良反应/事件的发生。但是如果不遵循中医辨证论治的原则或者辨证不当、超说明书功能主治用药,可能使中药不良反应/事件发生的风险增加。随着认识水平的提高,中药的临床使用亦日趋广泛,中药的不良反应也应引起重视。

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2.4 基本药物监测情况


2.4.1 国家基本药物监测总体情况


2021 年全国药品不良反应监测网络共收到《国家基本药物目录(2018 年版)》收载品种的不良反应/事件报告 94.6 万份,其中严重报告 11.3 万份,占 11.9%。报告涉及化学药品和生物制品占 88.6%,中成药占 11.4%。


2.4.2 国家基本药物化学药品和生物制品情况分析


《国家基本药物目录(2018 年版)》化学药品和生物制品部分共 417 个(类)品种。2021 年全国药品不良反应监测网络共收到国家基本药物化学药品和生物制品药品不良反应/事件报告 89.7 万例次,其中严重报告 13.5 万例次,占 15.0%。


2021 年国家基本药物化学药品和生物制品不良反应/事件报告按照药品类别统计,报告数量排名前 5 位的分别是抗微生物药、心血管系统用药、抗肿瘤药、激素及影响内分泌药、治疗精神障碍药;累及器官系统排名前 5 位的是胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、各类神经系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查。


2.4.3 国家基本药物中成药情况分析


《国家基本药物目录(2018 年版)》中成药共涉及 268 个品种。2021 年全国药品不良反应监测网络收到国家基本药物中成药不良反应/事件报告 11.5 万例次,其中严重报告 5,950 例次,占 5.2%。2021 年国家基本药物 7 大类中成药中,药品不良反应/事件报告总数由多到少依次为内科用药、骨伤科用药、妇科用药、外科用药、耳鼻喉科用药、儿科用药、眼科用药。


以上监测数据表明,2021 年国家基本药物监测总体情况基本保持平稳。


小贴士:《国家基本药物目录(2018 年版)》收录品种情况 2018 年 11 月 1 日起,我国正式启用《国家基本药物目录(2018 年版)》。该目录主要分为化学药品和生物制品、中成药和中药饮片三个部分。其中化学药品和生物制品部分包括抗微生物药、抗寄生虫病药、麻醉药等 26 类药品,中成药部分包括内科用药、外科用药、妇科用药等 7 类药品。与 2012 年版基药目录相比,2018 年版基药目录共调入药品 187 种,调出 22 种(其中 17 个为化药),目录总品种数量由原来的 520 种增加到 685 种,其中西药 417 种、中成药 268 种。


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第 3 章 相关风险控制措施


根据 2021 年药品不良反应监测数据和分析评价结果,国家药品监督管理局对发现存在安全隐患的药品及时采取相应风险控制措施,以保障公众用药安全。


发布注销小儿酚氨咖敏颗粒、氨非咖片等 10 个品种药品注册证书的公告 2 期。


发布大活络制剂、柳氮磺吡啶制剂、甲巯咪唑制剂等药品说明书修订公告共 48 期,增加或完善 74 个(类)品种说明书中的警示语、不良反应、注意事项、禁忌等安全性信息。


发布《药物警戒快讯》12 期,报道国外药品安全信息 52 条。

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第 4 章 各 论


根据药品不良反应监测结果以及公众关注情况,对抗感染药、心血管系统用药、代谢及内分泌系统用药、注射剂的不良反应报告情况进行分析,并提示安全风险如下:


4.1 抗感染药不良反应监测情况


抗感染药是指具有杀灭或抑制各种病原微生物作用的药品,包括抗生素、合成抗菌药、抗真菌药、抗病毒药等,是临床应用最为广泛的药品类别之一,其不良反应/事件报告数量一直居于首位,是药品不良反应监测工作关注的重点。


2021 年全国药品不良反应监测网络共收到抗感染药不良反应/事件报告 55.1 万份,其中严重报告 6.2 万份,占 11.2%。抗感染药不良反应/事件报告数量占 2021 年总体报告数量的 28.1%。


4.1.1 涉及药品情况


2021 年抗感染药不良反应/事件报告数量排名前 3 位的药品类别分别是头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类,严重不良反应/事件报告数量排名前 3 位的药品类别分别是头孢菌素类、喹诺酮类、抗结核病药。


2021 年抗感染药不良反应/事件报告中,注射剂占 76.3%,口服制剂占 19.8%,其他剂型占 3.9%;与药品总体报告剂型分布相比,注射剂比例偏高。严重不良反应/事件报告中,注射剂占 78.6%,口服制剂占 20.1%,其他剂型占 1.3%。


4.1.2 累及器官系统情况


2021 年抗感染药不良反应/事件报告中,总体报告和严重报告的药品不良反应/事件累及器官系统情况详见图 9。与抗感染药的总体报告相比,严重报告的全身性疾病及给药部位各种反应,免疫系统疾病,呼吸系统、胸及纵隔疾病,各类检查构成比明显偏高。


图 9  2021 年抗感染药不良反应/事件累及器官系统


抗感染药药品不良反应/事件总体报告中,口服制剂累及器官系统排名前 5 位的是胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、各类神经系统疾病、肝胆系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应;注射剂累及器官系统排名前 5 位是皮肤及皮下组织类疾病、胃肠系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类神经系统疾病、免疫系统疾病。


抗感染药严重药品不良反应/事件报告中,口服制剂累及器官系统排名前 5 位是皮肤及皮下组织类疾病、肝胆系统疾病、各类检查、代谢及营养类疾病、胃肠系统疾病;注射剂累及器官系统排名前 5 位是皮肤及皮下组织类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、免疫系统疾病、胃肠系统疾病、各类检查。


4.1.3 监测情况分析及安全风险提示


近年来,抗感染药不良反应/事件报告占总体报告比例呈现持续下降趋势,说明国家加强抗感染药使用管理等措施取得一定实效,但其严重不良反应报告数量仍然较高,提示抗感染药的用药风险仍需继续关注。


小贴士:注射用阿洛西林钠临床使用时应注意些什么?阿洛西林为半合成的广谱青霉素,其抗菌作用机制与青霉素相似。同其他青霉素类药物一样,接受注射用阿洛西林钠治疗的患者有发生严重过敏反应的风险,包括过敏性休克,严重者可导致死亡。过敏反应更容易发生在具有青霉素类药物过敏史和/或对多种过敏原有过敏史的患者中,有明显过敏和/或哮喘病史的患者(有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者)应慎用。大剂量静脉给予阿洛西林或有严重肾功能不全的患者,可能会引起神经毒性反应,包括反射亢进、肌阵挛性抽搐、惊厥和昏迷。另外,本品在临床使用时应现配现用,不宜放置,也不宜与其他药品配伍使用,与其他药品序贯使用时应更换输液器。


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4.2 心血管系统用药不良反应监测情况  


心血管系统用药是指用于心脏疾病治疗、血管保护、血压和血脂调节的药品,包括降血压药、抗心绞痛药、血管活性药、抗动脉粥样硬化药、抗心律失常药、强心药和其他心血管系统用药。近年来,心血管系统用药不良反应/事件报告数量及严重报告占比均呈现上升趋势,提示应对该类药品风险给予更多关注。


2021 年全国药品不良反应监测网络共收到心血管系统用药的不良反应/事件报告 18.6 万份,占总体报告的 9.5%;其中严重报告 11,129 份,占 6.0%。


4.2.1 涉及药品情况


2021 年心血管系统用药不良反应/事件报告数量排名前 3 位的药品类别是降血压药、抗心绞痛药、抗动脉粥样硬化药;心血管系统用药严重报告数量排名前 3 位的药品类别是抗动脉粥样硬化药、降血压药、抗心绞痛药。


2021 年心血管系统用药不良反应/事件报告中,注射剂占 29.4%,口服制剂占 69.3%,其他剂型占 1.3%;严重报告中,注射剂占 40.2%,口服制剂占 58.5%,其他剂型占 1.3%。


4.2.2 累及器官系统情况


2021 年心血管系统用药不良反应/事件报告中,口服制剂累及器官系统排名前 5 位是各类神经系统疾病,胃肠系统疾病,全身性疾病及给药部位各种反应,呼吸系统、胸及纵隔疾病,皮肤及皮下组织类疾病;注射剂累及器官系统前 5 位是各类神经系统疾病、胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、心脏器官疾病(图 10)。


图 10  2021 年心血管系统用药不良反应/事件累及器官系统


4.2.3 监测情况分析及安全风险提示


2021 年心血管系统用药不良反应/事件报告中,口服制剂的报告占比明显高于注射剂,提示心血管系统用药不良反应/事件报告更多来自口服给药途径。严重不良反应/事件报告中,报告数量位居前两位的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均为他汀类药品,血脂调节药品不仅用于血脂代谢紊乱及相关心血管疾病的治疗,还用于此类疾病的预防。此外,不排除其中存在不合理、不规范使用和药品相互作用导致的情况,提示医务人员和患者应关注此类药品的风险。


小贴士 :患者使用他汀类药品应注意什么?他汀类药品为 3-羟基-3 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制药,能降低总胆固醇和低密度脂蛋白,以及能一定程度上降低三酰甘油,升高高密度脂蛋白。临床上主要用于降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇,治疗动脉粥样硬化,为冠心病、缺血性脑卒中预防和治疗的有效药物。患者使用他汀类药品尤其需要警惕肌病和肝脏不良反应。他汀相关性肌病临床表现包括肌肉酸痛、肌炎和横纹肌溶解,实验室检查可见磷酸激酶升高;肝功能受损的表现为血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高,肝酶增高多为一过性,多发生在开始治疗或增加剂量的前 3 个月,一般停药后肝酶水平即可下降。患者在用药前应仔细阅读药品说明书不良反应、注意事项、警示、禁忌等安全性提示信息,在服药过程中如出现不适,应及时与医生或药师联系,避免发生严重不良反应。

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4.3 代谢及内分泌系统用药不良反应监测情况


代谢及内分泌系统用药是指治疗内分泌及代谢相关疾病的药物,包括糖皮质激素、糖尿病治疗药物、抗痛风药、甲状腺疾病用药、垂体疾病用药等。近年来,代谢及内分泌系统用药不良反应/事件报告数量及严重报告占比均呈现上升趋势,提示应对该类药品风险给予更多关注。


2021 年全国药品不良反应监测网络共收到代谢及内分泌系统用药不良反应/事件报告 8.1 万份,其中严重报告 7,422 份,占 9.2%。代谢及内分泌系统用药不良反应/事件报告占 2021 年总体报告的 4.1%。


4.3.1 涉及药品情况


2021 年代谢及内分泌系统用药不良反应/事件报告数量排名前 3 位的药品类别是糖皮质激素、双胍类、其他糖尿病治疗药物(除胰岛素、促胰岛素分泌药、双胍类、α-糖苷酶抑制药、噻唑烷二酮类外的其他糖尿病治疗药物,下同),严重不良反应/事件报告数量排名前 3 位的药品类别分别是糖皮质激素、胰岛素、抗甲状腺药物。
2021 年代谢及内分泌系统用药不良反应/事件报告中,口服制剂占 56.6%,注射剂占 37.2%,其他剂型占 6.2%。严重不良反应/事件报告中,口服制剂占 50.7%,注射剂占 42.0%,其他剂型占 7.3%。


4.3.2 累及器官系统情况


2021 年代谢及内分泌系统用药不良反应/事件报告中,总体报告和严重报告的药品不良反应/事件累及器官系统情况详见图 11。与代谢及内分泌系统用药的总体报告相比,严重报告的药品不良反应/事件累及器官系统中,代谢及营养类疾病,各类神经系统疾病,各类检查,呼吸系统、胸及纵隔疾病,心脏器官疾病构成比明显偏高。


图 11  2021 年代谢及内分泌系统用药不良反应/事件累及器官系统


代谢及内分泌系统用药总体不良反应/事件报告中,口服制剂累及器官系统排名前 5 位的是胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、代谢及营养类疾病、各类神经系统疾病和全身性疾病及给药部位各种反应;注射剂累及器官系统排名前 5 位是胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、代谢及营养类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类神经系统疾病。


代谢及内分泌系统用药严重药品不良反应/事件报告中,口服制剂累及器官系统排名前 5 位是胃肠系统疾病、代谢及营养类疾病、皮肤及皮下组织类疾病、各类神经系统疾病、各类检查;注射剂累及器官系统排名前 5 位是代谢及营养类疾病、胃肠系统疾病、各类神经系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、各类检查。


4.3.3 监测情况分析及安全风险提示


从报告绝对数量来看,糖尿病治疗药物报告数量与 2020 年相比的增幅最大;从各品种总报告和严重报告数量的排名来看,一些较新的糖尿病治疗药物(例如聚乙二醇洛塞那肽、度拉糖肽、达格列净)排名上升较快。这一方面可能反映了我国人口老龄化和医疗保障水平提高等原因导致糖尿病发病率和/或诊断率升高,从而引起糖尿病治疗药物使用人群的扩大,另一方面也提示处方医师和患者在选择糖尿病治疗药物,尤其是较新的药物时应注意相关风险。


小贴士:甲巯咪唑的严重不良反应主要有哪些?甲巯咪唑是一种硫脲类抗甲状腺药,是 2018 年版国家基本药物目录品种。甲巯咪唑的主要不良反应包括血液学毒性、肝脏毒性和皮肤反应。血液学毒性常见表现为白细胞减少和粒细胞减少;偶见严重的粒细胞缺乏症,临床表现为口腔炎、咽炎、发热等,严重者可导致死亡;极少数病例中报告了全血细胞减少症和再生障碍性贫血。肝毒性主要表现为肝功能检查指标升高,罕见肝衰竭,极少数病例中报告了胆汁淤积性黄疸和中毒性肝炎。皮肤反应主要表现为皮疹和瘙痒,严重皮肤反应包括全身性皮炎和红斑狼疮。还有一些严重但罕见的不良反应,包括胰腺炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎等。使用甲巯咪唑应通过医师处方,并按医嘱和说明书定期检查血常规和肝功能,当出现口腔炎、咽炎、发热、厌食、恶心、上腹部疼痛、尿黄、皮肤或巩膜黄染等症状时应立即就医。此外,甲巯咪唑可能导致先天畸形,育龄女性使用期间应采用有效避孕措施,孕妇使用甲巯咪唑必须由医师进行严格的个体获益/风险评估,且应对孕产妇、胎儿和新生儿进行密切监测。

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4.4 注射剂不良反应监测情况


2021 年注射剂(不含疫苗)不良反应/事件总体报告数量与 2020 年同期相比增长 14.7%,在药品总体报告中占比与近年来总体情况基本一致。按照剂型统计,2021 年药品总体不良反应/事件报告中注射剂(不含疫苗)占 55.5%,严重报告中注射剂(不含疫苗)占 70.9%。按药品分类统计,注射剂(不含疫苗)总体报告中化学药品注射剂占 87.8%,中药注射剂占 6.4%,生物制品占 3.1%,无法分类者占 2.7%;注射剂(不含疫苗)严重报告中化学药品注射剂占 87.4%,中药注射剂占 4.7%,生物制品占 5.7%,无法分类者占 2.2%。


4.4.1 药品情况


化学药品注射剂报告数量排名前 3 位的药品类别是抗感染药,肿瘤用药,电解质、酸碱平衡及营养药(图 12)。


图 12  2021 年化学药品注射剂不良反应/事件报告涉及药品类别


中药注射剂总体报告类别排名前 5 位的是理血剂、补益剂、开窍剂、清热剂、祛痰剂(图 13)。


图 13  2021 年中药注射剂不良反应/事件报告涉及药品类别


4.4.2 累及器官系统情况


2021 年注射剂总体不良反应/事件报告中,累及器官系统排名前 5 位的是皮肤及皮下组织类疾病、胃肠系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类神经系统疾病和各类检查。注射剂严重不良反应/事件中,累及器官系统排名前 5 位的是血液及淋巴系统疾病、各类检查、皮肤及皮下组织类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应和胃肠系统疾病(图 14)。





图 14  2021 年注射剂不良反应/事件累及器官系统


4.4.3 监测情况分析及安全风险提示


从剂型统计情况看,2021 年注射剂(不含疫苗)不良反应/事件总体报告数量与 2020 年同期相比增长 14.7%,在药品总体报告中占比与近年来总体情况基本一致。从用药人群统计情况看,儿童的注射剂(不含疫苗)不良反应/事件报告数量与 2020 年同期相比增长 19.7%,总体占比与近年来总体情况基本一致。根据注射剂监测情况,建议临床医生用药前仔细阅读产品说明书,重点关注相关安全性内容,处方前进行充分的获益与风险分析,始终遵照「能吃药不打针,能打针不输液」的用药原则合理选择用药。儿童作为特殊用药人群,受脏器发育尚未完全等因素影响,对药物更为敏感,耐受性较差,更应谨慎用药。


小贴士:怎样合理选择给药途径?临床上给药途径多种多样,主要包括经胃肠道给药途径和非经胃肠道给药途径。经胃肠道给药途径,即口服给药途径,常见剂型如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、丸剂等;非经胃肠道给药途径,即除口服给药途径以外的所有其他途径,如注射给药、呼吸道给药、皮肤给药等,常见剂型如注射剂、喷雾剂、外用溶液剂、滴眼剂、栓剂等。其中,注射给药途径包括皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射等。不同给药途径具有不同的临床意义,如口服给药途径,是最常用,相对安全、方便、经济的给药途径;注射给药途径,优点是吸收快,药量准确可控,缺点是未经过人体的天然屏障,直接进入体内,可引起组织损伤、疼痛、感染,甚至严重不良反应。临床上应根据用药实际,遵循「能口服给药的,不选用注射给药;能肌内注射给药的,不选用静脉注射或滴注给药」的原则,合理选择给药途径。

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第 5 章 有关说明


5.1 本年度报告中的数据来源于国家药品不良反应监测数据库中 2021 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日各地区上报的数据。


5.2 与大多数国家一样,我国药品不良反应报告是通过自发报告系统收集并录入到数据库中的,存在自发报告系统的局限性,如漏报、填写不规范、信息不完善、无法计算不良反应发生率等。


5.3 每种药品不良反应/事件报告的数量受到该药品的使用量和不良反应发生率等诸多因素的影响,故药品不良反应/事件报告数量的多少不直接代表药品不良反应发生率的高低或者严重程度。


5.4 本年度报告完成时,其中一些严重报告、死亡报告尚在调查和评价的过程中,所有统计结果均为现阶段数据收集情况的真实反映,并不代表最终的评价结果。


5.5 本年度报告统计时采用监管活动医学词典(MedDRA),既往采用世界卫生组织不良反应术语集(WHO-ART)。MedDRA 是在人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)主办下编制的标准化国际医学术语集,用于与人用医疗产品相关的监管沟通和数据评估。各类检查是 MedDRA 中的一项系统器官分类,包括有限定词(例如:升高、降低、异常、正常)和没有限定词的检查名称。


5.6 专业人士会分析药品与不良反应/事件的关联性,提取药品安全性风险信息,根据风险的普遍性或者严重程度,决定是否需要采取相关措施,如在药品说明书中加入安全性信息,更新药品如何安全使用的信息等。当药品的获益不再大于风险时,药品也会撤市。


5.7 本年度报告数据均来源于全国药品不良反应监测网络,不包含疫苗不良反应/事件的监测数据。

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来源:国家药品监督管理局官网

题图:站酷海洛

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本榜单排名不分先后,本榜单由丁香园自主完成,无商业合作。丁香园立足患者立场,为帮助患者解决“什么病哪里看”的就医需求,结合客观数据、专业医生、专家评审三方维度,进行数据分析得出参考榜单,供患者参考。


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<![CDATA[术后止吐开甲氧氯普胺,对这些患者要慎重!]]> 2022-03-30 10:16:03.0 术后恶心呕吐(PONV)是手术和麻醉后常见的并发症,其通常是指在麻醉后苏醒室中,或术后 24 h 内发生的恶心和/或呕吐或干呕。


目前 PONV 治疗药物有 5-HT3 受体拮抗剂、糖皮质激素、苯甲酰胺类药物、吩噻嗪类药物、抗胆碱药物、抗组胺药物、NK-1 受体拮抗剂、丁酰苯类药物等。


那么,常用药物 5-HT3 受体拮抗剂、糖皮质激素、多巴胺 D2 受体拮抗剂(甲氧氯普胺)、NK-1 受体拮抗剂在特殊人群中,如何使用呢?

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1、5-HT3 受体拮抗剂



昂丹司琼托烷司琼格拉司琼多拉司琼阿扎司琼帕洛诺司琼等,通过在外周和中枢选择性拮抗 5-HT3 受体而发挥止吐作用。


可用于术后恶心呕吐(PONV)的预防与治疗,若效果不佳时可使用另一类药物,不同药物间未见疗效和安全性差异,其中帕洛诺司琼半衰期最长,为 40 h。


① 心脏病者


5-HT3 受体拮抗剂可引起心悸、心动过速、心律失常、QT 间期延长等。


以下患者慎用:


  1. 潜在的心脏病者(如充血性心衰及心动过缓)

  2. 先天性长 QT 间期综合征者、电解质异常(如低钾血症、低镁血症)者

  3. 已经或可能发展为心脏传导间期,尤其是 QT 间期延长者

  4. 已使用其他可能延长 QT 间期的药物者(如奥氮平、氟哌啶醇)


② 血压异常者


托烷司琼可能对血压有影响,高血压未控制者每日剂量不超过 10 mg。

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2、糖皮质激素



地塞米松甲泼尼龙等,能止吐,可用于术后恶心呕吐(PONV)的防治。


地塞米松需一定时间起效,一般麻醉诱导前使用,作用时间长达 6~12 h。


甲泼尼龙预防作用好于地塞米松,其起效快,可手术结束前 40 min~1 h 使用。


若术后出现  PONV,一开始已使用地塞米松预防性治疗失败者不应再次使用地塞米松,可选用等效剂量的甲泼尼龙。


地塞米松用于 PONV 的成人剂量为静注 4~8 mg,儿童剂量为 0.15 mg/kg(最大剂量为 5 mg);甲泼尼龙的成人推荐剂量为静注 40 mg。


① 使用其他药物者


地塞米松有还原性(含两个烯键),头孢呋辛、头孢曲松有氧化性(含多个亚氨基、酰胺基、羧基等),二者混合可发生氧化还原反应或者聚合反应,有配伍禁忌。


其还与抗菌药物(万古霉素、环丙沙星、卡泊芬净)、质子泵抑制剂(泮托拉唑)、苯海拉明、多巴酚丁胺、葡萄糖酸钙、间羟胺、地西泮有配伍禁忌。


甲泼尼龙呈弱碱性,环丙沙星呈弱酸性,两药配伍可因 pH 值改变而出现沉淀、变色等现象,其还与万古霉素、质子泵抑制剂(泮托拉唑、兰索拉唑)、氨溴索、葡萄糖酸钙有配伍禁忌。


② 高血压者


糖皮质激素可致水钠潴留,能引起血压升高。


合并高血压者先控制好血压后再使用糖皮质激素,血压控制欠佳的严重高血压者避免使用。


糖皮质激素引起的高血压,降压药物可选用利尿剂、钙离子通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素 Ⅱ  受体拮抗剂(ARB)。


③ 高血糖者


糖皮质激素可引起血糖升高,与剂量大、使用时间长、有糖尿病家族史、高龄、腹型肥胖、高体质指数等有关。


短期用药者停药后血糖可逐渐恢复,长期用药者停药后仍有持续高血糖的风险。


糖皮质激素使用时需严密监测血糖,尤其是糖尿病者。


  • 空腹血糖 ≥ 11.1 mmol/L 的糖皮质激素使用者,首选胰岛素治疗;

  • 空腹血糖 <11.1 mmol/L 的糖皮质激素使用者,可考虑选用口服降糖药物;

  • 短期使用糖皮质激素引起血糖轻度升高者,口服降糖药物宜选用起效迅速和降低餐后血糖为主的药物。

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3、多巴胺 D2 受体拮抗剂



甲氧氯普胺,为多巴胺 D2 受体拮抗剂 / 中枢 5-HT4 受体激动剂,有中枢和外周多巴胺受体拮抗作用,有较强的中枢镇吐作用,并可促进胃肠动力,加速胃排空、抑制胃的松弛,可用于术后恶心呕吐(PONV)的防治。


① 肾衰者


肾衰者慎用,即重症慢性肾功能衰竭使锥体外系反应危险性增加,用量应减少。


甲氧氯普胺易透过血脑屏障,可阻断中枢多巴胺受体而致锥体外系反应(如震颤、共济失调、抽动、运动障碍、斜颈、肌肉骨骼强直、肌肉不自主收缩、肌无力、肌肉痉挛状态、言语障碍等)。


尤其是老年者、小儿,大多数在用药 1 d 内出现,大剂量用药、静脉给药速度过快、长期用药等均易诱发锥体外系反应。


避免合用可能引起锥体外系反应的药物:

  • 三环类抗抑郁药物(阿米替林、去甲替林、多塞平、地昔帕明等);

  • 吩噻嗪类抗精神病药物(氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、氟奋乃静、氯氮平等);

  • 抗帕金森病药物(左旋多巴等)等。


建议甲氧氯普胺使用时间不要超过 14 d。


甲氧氯普胺可引起迟发性运动障碍/迟发型多动症,是一种不可逆的锥体外系反应,目前尚无有效的治疗方法。


发生迟发性运动障碍的风险随治疗时间和总累积剂量的增加而增加,多见于长期(1 年以上)使用者,避免长时间使用甲氧氯普胺。


出现迟发性运动障碍的体征或症状者立即停用甲氧氯普胺,某些患者停用甲氧氯普胺后症状可能会减轻或缓解。


② 胃肠道疾病者


甲氧氯普胺可使胃肠道的动力增加,胃肠道出血、机械性肠梗阻或穿孔者禁用,因使用可使病情加重。

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4、NK-1 受体拮抗剂



阿瑞匹坦等,通过与大脑中的 NK-1(P 物质神经激肽 1)受体高选择性的结合、拮抗 P 物质而发挥止吐作用,可用于术后恶心呕吐(PONV)的预防等,不作为常规预防 PONV 的使用药物。


使用其他药物者:


阿瑞匹坦是 CYP3A4 的底物,也对 CYP3A4 有轻中度抑制作用,并是 CYP2C9 诱导剂,还可能是 CYP3A4 同工酶的延迟诱导剂。


其禁与西沙必利、特非那定、匹莫齐特、阿斯咪唑联用。


与异环磷酰胺联用,有引起异环磷酰胺诱导的神经毒性的报道。


此外,抗组胺药物如苯海拉明、抗胆碱药物如东莨菪碱贴剂、吩噻嗪类药物如奋乃静、丁酰苯类药物如氟哌利多与氟哌啶醇、麻醉药物如咪达唑仑可用于术后恶心呕吐(PONV)的防治。

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策划 | 张洁

投稿 | zhangjie4@dxy.cn


参考资料 

1  中国人工肩关节置换术加速康复围手术期管理策略专家共识 [J]. 中华肩肘外科电子杂志,2021,9(2):97-100

2 儿童加速康复外科麻醉中国专家共识 [J]. 中华医学杂志,2021,101(31):2425-2430

3 加速康复外科围手术期药物治疗管理医药专家共识(广东省药学会 2019 年 12 月 31 日)

4 穴位刺激防治术后恶心呕吐专家指导意见 [J]. 临床麻醉学杂志,2019,35(6):596

5 2014 版中国麻醉学指南与专家共识 [M]. 北京: 人民卫生出版社,2014:305-310

6 术后恶心呕吐防治专家意见(2012)[J]. 临床麻醉学杂志,2012,28(4):413-416

7 张石革等.5-HT3 受体拮抗剂的进展与临床应用评价 [J]. 中国医院用药评价与分析,2004,4(6):331-335

8 中国药学会关于发布《化疗所致恶心呕吐的药物防治指南》团体标准的公告(T/CPHARMA 006-2021)-化疗所致恶心呕吐的药物防治指南.2021

9 陈新谦等. 陈新谦新编药物学 [M]. 北京: 人民卫生出版社,2018:568-573

10 宋晓坤.5-羟色胺 3 受体拮抗药治疗化疗性呕吐的临床应用概述 [J]. 中国药,2012,15(4):562-567

11 肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识(2019 年版)[J]. 中国医学前沿杂志,2019,11(11):16-24

12 围手术期糖皮质激素医-药专家共识(广东省药学会 2021 年 6 月 21 日)

13 叶红英等. 糖皮质激素对血糖的影响及其处理 [J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(1):1-3

14 中国 2 型糖尿病防治指南(2020 年版)[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):374-375

15 老年人功能性消化不良诊治专家共识 [J]. 中华老年医学杂志,2015,34(7):700-701

16 CFDA:警惕甲氧氯普胺引起的锥体外系反应.2015

17 多巴胺 D2 受体拮抗剂消化专科合理应用中国专家意见 [J]. 胃肠病学,2020,25(11):673-676

18 国家药监局关于修订甲氧氯普胺说明书的公告(2021 年第 87 号)                       

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<![CDATA[70+ 指南上新:糖尿病分型、房颤 、儿童肾外伤、高血压合并冠心病管理......]]> 2022-03-28 10:43:11.0 指南banner.png

我们盘点了 3 月更新的 70+ 国内外指南,并标注重点,方便小伙伴们及时查阅,临床诊疗更轻松。

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(黄色为重点指南,用药助手医学团队整理)

>> 点击查看完整上新指南目录

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重点推荐:

(点击蓝字即可免费阅读)

1、《糖尿病分型诊断中国专家共识》
如何建立糖尿病的规范化病因分型诊断流程,有序地综合临床表现、实验室检查和基因检测,从而正确分型诊断是临床亟需解决的问题。

本共识基于我国临床实践,结合专家意见及国内外最新指南,旨在规范糖尿病分型诊断流程,早期识别病因明确的糖尿病患者,指导临床诊疗实践。本共识内容主要包括糖尿病的分型建议、糖尿病的分型诊断依据及要点、不同类型糖尿病的临床特征和糖尿病分型诊断流程等。

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2、《高血压合并冠心病患者血压管理中国专家共识》


心血管疾病死亡已成为我国首位死因,高血压和冠心病既具相同的危险因素,两种疾病又常常并存。两种疾病并存时心血管死亡风险明显增加。
高血压和冠心病共病患者的降压问题有其特殊性,共病患者适宜的降压目标及优化的降压策略是预防心血管事件再发的关键。
该共识从临床实践出发,制定了高血压合并冠心病患者评估体系及管理流程,内容包含了风险评估、降压目标、药物选择原则及院外血压管理及随访,以指导心内科医生优化冠心病患者规范血压管理,最大程度减少共病患者心血管事件再发风险,改善其心血管结局。

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3、《心房颤动:目前的认识和治疗建议 (2021)》
本文在吸收国内外心房颤动相关指南/共识重点内容及研究进展的基础上,经中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会和中国房颤中心联盟心房颤动防治专家工作委员会组织 64 名专家对《心房颤动:目前的认识与治疗建议 (2018)》进行修订,专家们在充分讨论、提炼、升华的基础上,形成该文。

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4、《儿童肾外伤专家共识》


近年来,因外伤导致的器官损伤是儿童死亡的最主要原因之一。在最新版的美国创伤外科协会器官损伤定级委员会肾脏外伤分级中,肾盂输尿管交界处断裂属于 IV 级肾脏损伤,但由于其症状隐匿,若认识不充分常易漏诊,并最终造成肾脏功能的丢失。
基于上述特点,本共识中将对肾盂输尿管交界处断裂单独讨论。本共识为中华医学会小儿外科学分会泌尿外科学组在综合国内外文献及学组专家意见的基础上制 定,旨在规范儿童肾外伤的早期诊断及治疗。

5、《2021 ACR/VF 指南:川崎病的管理》
2021 年版川崎病的管理指南由美国风湿病学会 (ACR) 联合血管炎基金会 (VF) 共同制定。指南主要目的是为川崎病的治疗提供循证指导建议,涉及诊断检测、治疗以及干预等相关问题。重点关注风湿病方面的临床情况。

6、《中国尖锐湿疣临床诊疗指南》

尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒感染引起的以皮肤黏膜疣状增生性病变为主的性传播疾病。该病容易复发, 需长时间反复治疗, 对患者的日常生活和心理健康造成很大影响。
本指南是 2014 版《尖锐湿疣诊疗指南》的修订与更新,旨在从病原学、自然病程、流行病学、临床表现与诊断、治疗、特殊部位的治疗、特殊情况的处理、随访、判愈与预后、性伴的管理、预防、健康促进与保健方面给从事尖锐湿疣诊疗的各级医务工作者提供诊疗建议和参考, 并对常用的诊疗方法做了推荐力度和证据强度的评价。

7、《2022 FIGO 建议:产后出血的管理》
2022 年 3 月,国际妇产科联盟 (FIGO) 发布了产后出血的管理建议,本文主要目的是更新产后出现管理的关键概念,并提供清晰准确的管理工具和指导。


8、《肾病患者静脉注射钆对比剂应用中国专家共识》
自 1988 年钆对比剂(GBCM)用于增强 MRI 以来,人们逐渐发现使用 GBCM 的严重并发症(如肾源性系统性纤维化)及潜在风险(如神经系统钆沉积),也不断规范 GBCM 的使用。
上述并发症在肾功能不全患者中更容易发生,因此有必要对这部分人群 GBCM 使用做出详细指导。
中华医学会放射学分会质量控制与安全管理专业委员会组织专家参阅大量文献并结合国内外多个组织和学会的指南或共识,经反复讨论并达成本共识,包括 GBCM 的特性、体内沉积、GBCM 风险分类、不同肾病患者使用风险及检查的筛查流程等。



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<![CDATA[急性胰腺炎,用 or 不用脂肪乳?你怎么选?]]> 2022-03-25 10:44:24.0 急性胰腺炎作为消化系统常见的急腹症,对于普外科医师来说很常见,但是关于肠外营养的时候是否需要加脂肪乳而众说纷纭。

一、病因



急性胰腺炎病因众多,不同病因引起的急性胰腺炎的患者年龄、性别分布及疾病严重程度各不相同。
在我国,胆石症仍是急性胰腺炎的主要病因,其次为高甘油三酯血症及过度饮酒。其他较少见原因包括药物、内镜逆行胰胆管造影术后、高钙血症、感染、遗传、自身免疫疾病和创伤等 [1]。
急性胰腺炎合并静脉乳糜状血或血甘油三酯 > 11.3 mmol/L 可诊断高甘油三酯血症性急性胰腺炎(HTGP)[1],在诊断时应注意 HTGP 常不伴有血、尿淀粉酶的显著升高 [2]。

在 TG 水平 > 11.3 mmol/L 和 22.6 mmol/L 的患者中,HTGP 的发病率分别为约 5% 和 10%~20% [3]。
血清 TG 水平升高与更严重的胰腺炎病程独立相关,目前已将 TG 水平降至 5.65 mmol/L 以下作为 HTGP 降脂治疗的目标 [4]。



二、病理生理机制



① 腺泡细胞直接损伤
即胰脂酶作用于胰腺毛细血管内高浓度的 TG,产生高浓度的游离脂肪酸,直接对腺泡细胞产生毒性损伤
② 胰腺微循环障碍
高浓度游离脂肪酸可引起胰腺毛细血管的内皮细胞损伤,导致血液流变学异常并形成微血栓,最终导致胰腺组织缺血、坏死 [2]。



三、治疗



针对高甘油三酯血症性急性胰腺炎的早期治疗应包括禁食水 ≥ 24 h 后的饮食调节,使用降血脂药物及其他辅助降脂手段(小剂量低分子肝素、胰岛素、血脂吸附和(或)血浆置换)实现血脂的控制 [1]。


胰岛素是体内唯一的降糖激素,通过促进外周脂蛋白脂酶(LPL)的合成及活化,从而加快 LPL 将乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)核心的 TG 分解为脂肪酸和单酸甘油酯,最后被组织氧化利用,从而起到降脂作用。
可使用诺和灵 R 或速效胰岛素 1~6 U/h 持续微量泵入,将患者血糖控制在 7.8~10 mmol/L;血糖正常者给予 5% 葡萄糖 500 mL 或 5% 葡萄糖氯化钠 500 mL 加入 6 U 胰岛素静脉滴注。
肝素常用于抗凝治疗,它能刺激血管内皮细胞释放 LPL 入血,LPL 将 TG 分解成甘油和游离脂肪酸,从而清除 TG。低分子肝素(LMWH)比普通肝素出血风险更小。
一项随机对照研究(RCT)表明,LMWH 可减少胰腺和其他器官中微血栓的形成,降低重症急性胰腺炎(SAP)患者的多器官功能衰竭发生率和病死率。
若无明显禁忌证(活动性出血、肾衰竭等),可短期(3 d)联合使用 LMWH(4000U,皮下注射,每 12 小时 1 次)以加快 TG 的降解。


指南推荐,对于急性胰腺炎患者,在胃肠功能耐受的情况下,应尽早开展经口或肠内营养 [5]。
对于不能经口进食的急性胰腺炎患者,肠内营养效果优于肠外营养 [1]。
多项 Meta 分析结果支持急性胰腺炎发病 24 h 或 48 h 内启动肠内营养,就目前针对急性胰腺炎患者饮食成分的研究已证实低脂、软食是安全的。
但 HTGP 患者的重要治疗目标是尽快降低血清 TG 水平,因此在发病 48 h 内仍应禁食,在发病 72 h 经口进食低脂食物。
人正常正常甘油三酯(TG):0.5~1.7 mmol/L。
如果不能经口饮食,则应从鼻胃管或鼻空肠管开始 EN(肠内营养)。
对于不能耐受 EN 或存在 EN 禁忌症的患者给予 TPN(全胃肠外营养)治疗,鉴于急性胰腺炎病人有胰岛素拮抗现象,所以在提供足够的热量时,应随时调整胰岛素的用量,维持血糖和尿糖在允许范围内。

应防止过多应用葡萄糖,可以用脂肪乳剂来补充热量。但是必须监测血清 TG 水平,TG > 5.65 mmol/L 时禁用脂肪乳。


>>点击查看「急性胰腺炎」更多诊断、治疗用药内容

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总结
对于急性胰腺炎患者在进行肠外营养时,存在胰岛素拮抗现象, 应防止过多应用葡萄糖, 维持血糖和尿糖在允许范围内,所以可以用脂肪乳剂来补充热量。
但是要动态监测血清 TG 水平,在允许范围内合理使用脂肪乳,以补充患者日常热量需求。

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首发 | 丁香园普外时间

策划 | 张洁

投稿 | zhangjie4@dxy.cn

题图 | 站酷海洛


参考资料 (蓝字可点击查看):

[1] 中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 中国急性胰腺炎诊治指南(2021)[J]. 中华消化外科杂志 %J Chinese Journal of Digestive Surgery, 2021, 20(7): 730-9.

[2] 杨磊, 张超, 刘大川, et al. 重症急性高脂血症性胰腺炎与重症急性胆石性胰腺炎的临床特点比较 [J]. 中华全科医师杂志, 2017, (9): 692-5.

[3] RAWLA P, SUNKARA T, THANDRA K C, et al. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis: updated review of current treatment and preventive strategies [J]. Clin J Gastroenterol, 2018, 11(6): 441-8.

[4] 李蕾, 何文华, 吕农华. 高甘油三酯血症性胰腺炎的降脂治疗进展 [J]. 中华医学杂志, 2021, (21): 1619-22.

[5] ARVANITAKIS M, OCKENGA J, BEZMAREVIC M, et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in acute and chronic pancreatitis [J]. Clin Nutr, 2020, 39(3): 612-31.                        

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<![CDATA[门诊来了个老年秃头患者,2 个月后居然腹水难收]]> 2022-03-25 10:38:26.0
这一切都要从 2 个月前患者张洪第一次来到门诊说起。

年已花甲的张洪初来就诊的时候,看起来就是一个平平无奇的老年男性,头秃秃的,略显消瘦,用厚实的衣服把自己裹得紧紧的。

张洪说,自己是因为浑身肌肉酸痛、觉得比以往都怕冷才来医院看医生的。
除此之外,他还偶尔觉得自己的皮肤会莫名其妙地痒起来,而且近段时间脱发也比以前严重。

患者 图源:参考资料  [1]
我看了他之前的病历,知道他既往有高血脂,平时按照医嘱吃着他汀类的药物,同时还说他因为几年前一直偶尔有腹胀、腹痛的症状,怀疑自己有「乳糜泻」,但是自己从来没有去找专科医生确诊过。

「乳糜泻?」我的胃里突然一阵翻江倒海。

我那时候觉得,对于老年人来说畏寒、肌肉酸痛有可能是出现了甲状腺的问题,这一点确实需要关注。但对于老年男性而言,日渐头秃可不就是人之常情吗?皮肤瘙痒有可能是年老的时候皮肤更需要保湿,这些听起来都不太像是大碍。

抽血检查的结果出来发现,张洪的甲状腺功能没什么问题,倒是肝功能出了点毛病:肝酶比标准上限高了 1 倍,碱性磷酸酶也略微上升,但胆红素是正常的。

我不放心,又重新确认了一遍饮酒史,张洪说他平时确实没有酗酒的习惯。又确认了一遍用药情况,他也说除了他汀之外没有用其他药了。

「那这个肝功能检查的异常,还伴有肌肉酸痛的问题,很可能是他刚开始吃他汀类药物产生的副作用,」我想。

常见他汀类药物的不良反应
于是,我先把张洪的他汀先停了,让老先生通过运动、饮食等方法控制血脂,日后再来复查。

可是从停了他汀以后,张老先生的那些症状不仅没有得到好转,他的肚子还变得越来越大。而且他还发现,他之前只是头发掉的多,现在他的腋毛也开始在掉,肚皮和手脚上偶尔还会发现有红色的小疹子。

于是在两个月后,他又回到了门诊来。我重新回顾了张洪的所有病历资料,一时没有头绪。但有一点我很确信,张洪的情况肯定没那么简单,必须得从头到尾彻查清楚。

张洪被收了入院,重新进行了一轮新的检查。

血常规:

血红蛋白 11.6 mg/dL

白细胞计数 12.9 /mL

血小板 484000 /mL

生化:


尿素氮 40 mg/dL
肌酐 1.2 mg/dL
AST 133 U/L
ALT 110 U/L
碱性磷酸酶 588 U/L
GGT 1166 U/L
白蛋白 3.4 g/dL
总胆红素 1.3 mg/dL
LDH 177 U/L



为什么张洪的肝功能在停了他汀之后还是没能恢复正常?

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全是阴性,诊断究竟在哪?

我跟科室里其他同事讨论,觉得这有可能是某个少见或者罕见的慢性肝病。

先做个 B 超看一下吧。

出人意料的是,B 超下张洪的肝脏大小、形态却都很正常,脾脏也没有肿大。B 超下唯一的异常就是——他腹腔出现了腹水,这也就解释了他的肚子会在这 2 个月里越变越大。

既然有腹水,我紧接着给张洪做了腹腔穿刺,想明确一下腹水的性质。尽管腹水常规和生化的结果进一步地验证了腹水来源于肝脏,但是没有其他证据,无法下诊断。

腹水常规:

总蛋白 1.8 g/dL 
白蛋白 1.6 g/dL 
LDH 68 U/L 
巨噬细胞 65%


难道是肝炎病毒?但是甲肝、乙肝、丙肝的检查结果都是阴性。


难道是除罕见的血色素沉着症或者肝豆状核变性?血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白的检查,甚至连铜蓝蛋白的检查结果也一样是阴性。

我继续往更加罕见的疾病方向上走,开了 ANA 和抗线粒体抗体的检查,来排除极其少见的自身免疫病,比如 原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化。结果仍然是阴性。

就在一筹莫展的时候,CT 报告指示,「下腔静脉和肝静脉的夹角处狭窄」的结果似乎又给了我一丝明确诊断的希望。这不就是布加综合征(Budd-Chiari syndrome)吗?!

布加综合征 非本例 CT 

来源:Radiopedia 

由于肝静脉、肝静脉开口上段的下腔静脉,抑或是两者都出现了梗阻,而引起了肝静脉往下腔静脉血液回流的障碍,这就会导致以淤血性门静脉高压和下腔静脉压力增加,形成布加综合征。

布加综合征的定义及产生背景


张洪的 CT 结果跟布加综合征回流受阻的情况十分相似,而且高脂血症的病史增加了他患有局部血栓的可能性,但是我却不敢根据 CT 结果就下这个诊断。

布加综合征的病人通常伴随着腹痛、腹水、肝脏肿大的三联征,而张洪一来从来没说过他有肚子痛的情况,二来 B 超和 CT 都没显示他的肝脏肿大,这确实不太像是布加综合征。


张洪的症状有没有可能不是肝脏本身的疾病,而是全身性疾病在肝脏、皮肤等等的局部体现呢?

比如,张洪也曾经怀疑自己患有乳糜泻。这是一种由麦胶蛋白和麦谷蛋白在基因易感个体介导的全身免疫性疾病,也就是人体不适应麸质而引起的过敏反应。
在张洪这个病例,更加凑巧的是,乳糜泻的患者不仅会出现肝功能检测的异常,还有可能并发疱疹样皮炎等等皮肤上的症状,这正好能解释张洪出现的皮疹。

那么,张洪的这些异常很有可能就是因为他得了乳糜泻,又没有得到规范的治疗。

我立刻给张洪查了抗 TG2 抗体,结果回报还是阴性!我不死心,去找了一下张洪的家属进一步询问张洪平时的饮食,家属告诉我他平时就有正常进食含有麸质的食物。

这说明,张洪压根就不是个乳糜泻患者。

陷入诊断绝望,我只好寄希望于最终的肝脏活检结果。

肝脏活检的病理切片显示,肝脏组织的星状细胞增生,同时还伴有空泡样库普弗细胞(Kupffer 细胞)。在肝窦状隙内可以见到呈印戒结构的载脂细胞数目增加,结构与星状细胞(Ito 细胞)一致。

本病例肝脏病理   图源:参考资料 [1] 

星状细胞是肝脏中一类位于肝窦状隙周围的特殊脂肪细胞。在生理状态下,星状细胞可以作为维生素 A 的储存场所。而在病理情况下,星状细胞会被激活,产生大量的细胞外基质,参与到肝硬化当中。

但奇怪的是,这张病理切片发现了至关重要的一点:患者张洪并没有肝硬化。

这时,皮肤科师姐来会诊。说句实在的,原本我只是象征性地叫个会诊解决一下这个病人的皮肤问题而已,但让我没有料到的是,皮肤科师姐留下了至关重要的一句会诊意见:

「患者的皮肤症状不除外特殊药物中毒的可能」。


我不解。难道,他被人下毒了吗?

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「神医」的药方

看到病理结果和会诊的意见,我幡然醒悟过来。

病理切片一方面说明了星状细胞增生,却又没有提示肝硬化,说明星状细胞目前很可能还在「生理状态」下。

星状细胞在生理的静息情况下是储存维生素 A 的细胞,皮肤科师姐同时留下了药物中毒的会诊意见——难道,让这个患者中毒的药物是维生素 A?

>>点击查看「维生素A合理用药内容

终于,我从张洪家人的口中得知了事情的真相。

张洪在一年多前开始有慢性的腹痛,他便开始认为自己患有了「乳糜泻」,于是开始求助「神医」。而这位「神医」,居然给张洪开出了大量维生素 A 这一剂偏方。

维生素 A 的每日最多摄取量是 9900 IU,而张洪却在每天吃 500000 IU 的维生素 A,足足是最高摄取量的 50 倍!

研究认为,出现维生素 A 中毒后,肝脏的星状细胞无法储存过量的维生素 A,同时与视黄醇(维生素 A 在肝脏分解后的一种形式)结合的蛋白也趋于饱和。


这么一来,超量的维生素 A 会产生细胞毒性,产生炎症,造成肝细胞坏死,肝星状细胞增生。服用了过量的维生素 A,尤其是长期服用超量的维生素 A 之后,患者会像张洪一样出现肝功能异常,也会出现像张洪一样的皮肤瘙痒、脱发、皮疹之类的皮肤症状,长骨、肌肉连接处的疼痛、肿胀。有些病人还会出现突发性的颅内高压,危及生命。

在第一次就诊的 1 个月前,张洪发现自己肌肉不知怎么的越来越酸痛,而自己也没有乳糜泻的腹胀腹泻的症状,就自己停了维生素 A 的这个「秘方」。

也就是说,张洪像这么吃维生素 A 吃了快 1 年,而且几次就诊我都有询问用药史,他竟然一直瞒着我!

无肝硬化的门脉高压 红框为维生素 A 过量

图源:参考资料 [5]
无论如何,张洪终于明确了诊断,但这件事情并没有因此告一段落。

张洪已经陷入「腹水难收」的境地:我已经给他开到了最大剂量的利尿药,但是张洪仍然需要每天重复着大量地抽腹水。而且,张洪出现了肝性脑病、肾功能也急剧恶化,已经失去做经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)手术的机会。

在医院里住了 1 个月后,张洪的终末期肝病模型(MELD)评分来到了 29 的高位,胆红素升高到 8.1 mg/dL,除了人工肝之类的方法之外,能救他的路越来越窄了。

幸运的是,又过了 1 个月,张洪奇迹般地等来了肝移植。肝移植 4 个月后,我看到回门诊复诊的张洪,看起来一切又回到了原本正常的轨道上。

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致谢:本文经   南方医科大学珠江医院 特需医疗服务中心消化组 丁晴宇、中国注册营养师、营养与食品卫生硕士 谷传玲   专业审核
【注】

南方医科大学珠江医院 特需医疗服务中心消化组 丁晴宇   审核意见:
在临床上如遇到病史不明,病程较长,症状繁多,有多脏器受累征象,且不能用一种疾病解释的患者,在排除了专科常见疾病后,需要考虑慢性中毒可能,需详细追问用药史以及饮食习惯。
维生素 A 急性中毒在儿童中不算罕见,但维生素 A 中毒导致成人肝衰竭的病例较为少见。慢性维生素 A 中毒可导致肝脏出现血管病变,如肝静脉流出道阻塞、非硬化性门脉高压等病理改变。
此外仍有一些问题值得我们去思考。该患者在第一次就诊前 1 月已停用维生素 A,第一次门诊时仅是肝酶轻度异常,入院后第一次查肝功也是轻度异常,此后几个月患者情况却急剧恶化,是否在维生素 A 中毒的前提下有其他伴发肝病?在考虑患者维生素 A 中毒后,建议可以让病理科追加做维生素 A 自发荧光试验判断肝脏是否有药物沉积。

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首发:丁香园
策划:beatrice 

监制:gyouza 

题图来源:站酷海洛

 参考资料:

[1] Cheruvattath R, Orrego M, Vargas HE, et al. Vitamin A toxicity: when one a day doesn't keep the doctor away. Liver Transpl. 2006 Dec;12(12):1888-91.

[2] Flisiak R. Role of Ito cells in the liver function. Pol J Pathol. 1997;48(3):139-45. 

[3] Wikipedia: Budd-Chiari syndrome,hypervitaminosis A

[4]  临床肝胆病杂志官网:lcgdbzz.org[5] Beste LA, Moseley RH, Saint S, Cornia PB. CLINICAL PROBLEM-SOLVING. Too Much of a Good Thing. N Engl J Med. 2016 Mar 3;374(9):873-8

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<![CDATA[保肝护肝不踩坑!6 类保肝药临床应用盘点]]> 2022-03-23 10:33:08.0 肝脏是人体重要的解毒器官,许多药物都需要在肝脏中进行代谢、转化甚至清除。肝脏功能受到损伤后会影响到机体的各项生理功能的正常发挥,甚至严重危害人类的身体健康。


保肝药是指能够改善受损害的肝细胞代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能,从而达到改善肝脏病理、改善肝脏功能的目的的药物。


临床常用的保肝药物种类较多,按照药理作用来划分,大致可分为以下 6 类[1-2]。

  • 维生素及促进代谢类药物

  • 促肝细胞再生类药物

  • 解毒保肝类药物

  • 降酶保肝类药物

  • 利胆类药物

  • 其他


下文详细介绍各类保肝药物在临床上该如何合理使用。
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一、保肝药物分类及临床应用
1、维生素及促进代谢类药物
 

代表药物:水溶性维生素(如维生素 C、复合维生素 B)、辅酶 A、辅酶 Q10、肌苷、门冬氨酸鸟氨酸 、门冬氨酸钾镁等。  

临床应用:各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病。

2、促肝细胞再生类药物 

代表药物:促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱。 

临床应用:急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等[3]。

3、解毒保肝类药物  

代表药物:还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。 

临床应用:(1)治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤;(2)用于食物或药物中毒[4]。

4、降酶类保肝药 

代表药物:联苯双酯、双环醇片。 

临床应用:慢性肝炎、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病[5-7]。 

用法用量:联苯双酯,口服,每次 25-50 mg(1-2 片),每日 3 次(肌酐可减少本药的降酶反跳作用)

5、利胆保肝药物 

代表药物:腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。  

临床应用:自身免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症[8]。

6、其他 

甘草酸甜素制剂(如复方甘草酸胺、甘草酸二胺、复方甘草酸苷、异甘草酸镁注射液)、水飞蓟素、苦参素。 

临床应用:各型肝炎如病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治疗。

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二、保肝药的合理应用 

1、合理选药 

正确认识保肝药的作用机理和特性,根据不同病因、病期、病情,针对性地选择 2-3 种即可。

药物应用并非越多越好,保肝药物也需要肝脏代谢,使用不当不但达不到效果,反而增加肝脏负担。  

2、合理搭配 

根据不同作用机制和作用位点合理搭配能更好地起到保肝作用。

如甘草酸类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段,两药配合使用一方面减少了炎症因子的继续产生,避免了肝损的继续加重,另一方面中和了已产生的炎症因子,减轻已造成的损害。抗炎药(甘草酸)与细胞膜保护剂联用可从不同环节起到保肝作用。以膜损害为主要损害的酒精肝比较适合多烯磷脂酰胆碱等。  

3、合理取舍 

在使用保肝药物过程中,不能只看其治疗作用,同时要密切观察其不良反应,合理评估其正反两方面的作用。

在病因治疗未达显效、肝脏炎症未完全控制之前,某些保肝药骤然停用易导致病情复发。如甘草酸制剂和降酶药等需要有一个逐渐减量的过程,同时需要密切观察。甘草酸制剂还有加重水钠潴留的作用,应避免用于有肝硬化腹水的病例。 

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策划 | 圆脸大侠

投稿 | drugs@dxy.cn

题图 | 站酷海洛

参考文献:

[1]陈丹, 法艳梅, 吴琼莲, 等. 常用保肝药物在临床应用中的研究[J]. 医学信息, 2020, 17(33):37-43.

[2]黎规丰, 张周英, 杨成密, 等. 常见保肝药的分类及作用[J]. 中国实用医药, 2012, 7(26):236-238.

[3]徐京杭. 多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识[J]. 中华实验和临床感染病杂志, 2017, 11(4):313-319.

[4]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组, 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 酒精性肝病防治指南(2018更新版) [J]. 中华肝脏病杂志, 2018, 26(3):188-194.

[5]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 实用肝脏病杂志, 2017, 20(2):257-274.

[6]王海珍, 李秀惠. 药物性肝损伤发病机制研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(4):883-887.

[7]李军. 中医药治疗酒精性肝病临床研究思路探讨[J]. 亚太传统医药, 2015,11(23):53-54.

[8]费平霞, 杨学辉, 文友民. 3种保肝用药方案治疗乙型肝炎肝硬化的最小成本分析[J]. 中国药房, 2010,21(38):3558-3560.

[9]药品说明书.

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<![CDATA[【用药问答】慢性乙型肝炎最重要的治疗药物是?]]> 2022-03-21 16:12:44.0

【今日问答】

慢性乙型肝炎最重要的治疗药物是?

A. 扶正化瘀胶囊

B. 恩替卡韦

C. 甘草酸二胺

D. 利巴韦林

E. 胸腺肽

答案:B

解析:核苷类似物目前仅用于乙型肝炎抗病毒的治疗。这些药物大致分为两类,即核苷类似物和核苷酸类似物,前者包括拉米夫定、恩替卡韦等(B 对),后者包括阿德福韦酯、特诺福韦等。扶正化瘀胶囊和甘草酸二胺属于改善和恢复肝功能的药物(AC 错)。利巴韦林辅助干扰素-α(IFN-α)治疗慢性丙型肝炎,可提高疗效(D 错)。胸腺肽为免疫调节药,可增强机体免疫力(E 错)。

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 上期问答:失眠患者使用苯二氮卓类药物的原则是?


【延伸问答】

男,40 岁。腹胀、乏力 5 个月。嗜睡、言语混乱 2 天。既往患乙型肝炎 20 年。查体 T:36.5℃,P:80 次/分,R:18 次/分,BP:120/80 mmHg,神志不清,消瘦,皮肤巩膜黄染。双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音,心律齐,腹软,无压痛,移动性浊音(+)。诱发患者出现神经精神症状的因素中,最不可能的是?

A. 应用苯二氮卓类镇静剂

B. 摄入大量蛋白质

C. 摄入大剂量维生素

D. 应用大剂量利尿剂

E. 便秘

答案:C

解析:患者乙肝病史,腹胀、移动性注音(+)提示门静脉高压、腹水,考虑乙肝肝硬化,出现嗜睡、言语混乱等意识改变,肝性脑病可能性最大。摄入维生素不是诱发肝性脑病的因素。(选 C)镇静类药物、高蛋白饮食、排钾利尿、便秘都可诱发肝性脑病发生。(不选 A、B、D、E)

女,65 岁。食用坚果后突发呕血 4 小时,伴心悸。胸闷、气短。既往慢性乙型肝炎病史 20 年,冠心病病史 8 年。查体:T 36.5 ℃, P 110 次/分,R 24 次/分,BP 90/50 mmHg, 双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音心率不齐, 可闻及早博 10 次/分,腹软,无压痛。最适合的治疗药物是?

A. 西咪替丁

B. 硝酸甘油

C. 血管加压素

D. 普萘洛尔

E. 生长抑素

答案:E

解析:患者老年女性,乙肝病史 20 年,食用坚果后出现消化道出血症状,诊断为肝硬化合并胃食管静脉曲张破裂,生长抑素及奥曲肽因不伴全身血流动力学改变,短期应用无不良反应,为治疗食管胃底静脉曲张出血的最常用药物。(选 E)西米替丁是制酸剂,多用于非曲张静脉出血的治疗。(不选 A)硝酸甘油是血管舒张剂,可舒张全身静脉和小动脉,不利于止血。(不选 B)患者既往冠心病病史,慎用血管加压素。(不选 C)非选择性 β 受体拮抗剂为食管胃底静脉曲张破裂出血二级预防用药。(不选 D)

男,58 岁。反复腹胀、尿少、双下肢水肿 2 年,加重伴腹痛 1 周。口服螺内酯及呋塞米后尿量无明显增加。慢性乙型肝炎病史 15 年。腹腔穿刺抽出淡黄色腹水,腹水白细胞 750 ×10^6/L。以下治疗措施中错误的是?

A. 腹水浓缩回输

B. 应用广谱抗生素

C. 限制钠盐摄入

D. 补充白蛋白

E. 腹腔穿刺放液

答案:A

解析:患者慢性肝炎、腹水,提示存在肝硬化。针对腹水的治疗中,腹水浓缩回输可以有效减少腹水量、避免蛋白营养成分丢失,但是感染性腹水是回输的禁忌证。正常浆膜腔积液,细胞总数一般<100×10^6/L,该患者腹水白细胞达 750 ×10^6/L,>500 ×10^6/L,属于渗出液范围,应判断为感染性腹水。(选 A)肝硬化门脉高压腹水的治疗包括限制钠水摄入、利尿、经颈静脉肝内门腔分流、放腹水输注白蛋白。(不选 B、D、E)应用抗生素可以治疗自发性细菌性腹膜炎。(不选 C)

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<![CDATA[静脉补钾的溶媒,说明书与教材不一致,到底用糖水还是盐水?]]> 2022-03-16 10:27:28.0 用药情报站.png

静脉补钾究竟是用糖水还是盐水?


很多医生已经习惯于使用盐水补钾,可能并没有深入思考过这个问题。


氯化钾注射液的说明书中却只提到了 5%  葡萄糖这一种溶媒。


在处方前置审核的普遍推行的今天,这给医生开方和药师审方都带来了一定困扰。

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一、  权威教材建议各有不同


查询低钾血症的定义:


图源:用药助手  App「诊疗顾问」模块

>>点击了解「低钾血症」完整诊疗、用药内容


其发生原因大致有钾摄入不足、钾排出过多、钾分布改变等。


关于低钾血症的处理,权威教材建议各有不同。


  • 人卫第九版《内科学》这样建议:


「低钾血症时将氯化钾加入生理盐水中静滴,如钾已正常,则将氯化钾加入葡萄糖液中静滴,可预防高钾血症和纠正钾缺乏症。」


这显然与氯化钾注射液的说明书有较大差异。


  • 廖二元主编第 3 版《内分泌代谢病学》则认为:


「绝对禁止氯化钾静脉推注,应溶于等渗盐水或 5% 葡萄糖液内静脉滴注」


没有区分盐水和糖水,两者均可。


  • Jameson 等主编的第 20 版《哈里森内科学》强调:


「ntravenous K+-Cl– should always be administered in saline solutions, rather than dextrose, because the dextrose-induced increase in insulin can acutely exacerbate hypokalemia」(静脉补钾应使用生理盐水,而不是葡萄糖,因为葡萄糖诱导胰岛素分泌后可加重低钾血症)。

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二、  理解补钾从低钾的病理生理改变开始


低钾对机体的影响是广泛的,比如肌无力和心律失常。


而发生这些病变的主要原因是低钾导致细胞膜电位改变,进而导致生理功能改变。弄清楚这一点,是理解如何补钾的核心。


下面这些内容虽然很基础,但很重要。


细胞的膜电位包含静息电位和动作电位,静息状态下,细胞膜形成内负外正的电位差,这个电位差由膜内外钾离子和钠离子的平衡电位共同决定。


由于在静息状态下细胞膜对钾离子的通透性远大于对钠离子的通透性,因此膜静息电位受钾离子平衡电位的影响更大。


动作电位的形成可以简单归纳为三个步骤:

  1. 外界刺激;

  2. 静息电位改变达到阈电位;

  3. 动作电位形成。


因此,在不考虑刺激强度的情况下,形成动作电位的难易程度主要取决于静息电位和阈电位的差值,差值越大,动作电位越难以形成,反之则更容易形成。


如下图所示,以骨骼肌细胞的动作电位为例。通常,细胞膜的静息电位(Em)约为 -90mV,阈电位(Et)约为 -60mV,两者的间距为 30 mV。


图源:参考文献 [4]


正常情况下,细胞内液是钾离子贮库,其浓度为细胞外液钾浓度的 30 倍左右。


当发生低钾血症时,细胞外液钾离子浓度下降,细胞内液的钾浓度 [k+]i 和细胞外液钾浓度 [k+]e 比值变大,细胞内液钾外流增加,使 Em 值增大,而阈电位不变,两者的间距变大,发生动作电位所需的刺激强度增强;反之,高钾血症时,发生动作电位所需的刺激强度变弱。


骨骼肌的这种变化导致肌无力,若在胃肠道平滑肌则导致胃肠道蠕动减弱甚至麻痹。因为涉及到膜通透性的改变,心肌的变化机理类似但更为复杂(大家可以自行去复习生理学和病理生理学)。



三、  急性低钾血症与慢性低钾血症


急性低钾血症时,细胞外钾浓度快速下降,细胞膜 Em-Et 间距变化较快,对动作电位的影响也明显,往往需要静脉补钾以便短时间内纠正低钾状态。


慢性低钾血症时,由于细胞内钾流向细胞外流动进行代偿,Em-Et 间距变化较慢,对动作电位的影响可不明显,此种情况一般只需口服补钾即可。


由于静脉补钾大多发生于急性低钾血症患者,使用生理盐水作为溶媒可快速补充细胞外钾,减少细胞内钾的外流,阻止 Em-Et 间距的改变。


若按说明书使用 5% 葡萄糖溶液,也可快速补充细胞外钾,但是葡萄糖会刺激胰岛素的分泌,而胰岛素可通过激活 Na+—K+—ATP 酶促使细胞外钾离子流向细胞内。


请注意,Na+—K+—ATP 酶的工作模式为向胞内泵入 2 个 K+ 的同时向外泵出 3 个 Na+(如下图所示)。


(Ho, K., 2011. Clin J Am Soc Nephrol 6, 1513-1516)


如此一来,尽管泵入 K+ 可一定程度上升高 Em 值,但泵出的 Na+ 则使 Em 值下降。总体而言,Na+—K+—ATP 酶导致细胞内阳离子净流出,胞膜 Em 值下降,加重其超极化状态。


因此,使用糖水作为溶媒补钾阻止 Em-Et 间距改变的效果不如使用生理盐水作为溶媒强,甚至有可能在短时间内起到反作用。


由上总结,最合理的做法正如《内科学》教科书所述,在急性期使用生理盐水作为溶媒,快速纠正细胞外低钾状态,阻止细胞内钾进一步外流,恢复正常的细胞膜静息电位。在细胞外低钾状态基本控制后,可使用葡萄糖作为溶媒,补充细胞内钾贮库的损失。

题图:站酷海洛

编辑:圆脸大侠
投稿:drugs@dxy.cn

参考文献


[1] 陈灏珠, 钟南山, 陆再英主编,《内科学》. 人民卫生出版社, 第九版, P776.

[2] 廖二元主编,《内分泌代谢病学》. 人民卫生出版社, 第三版, P1874.

[3] J. Larry Jameson 等主编,《哈里森内科学》. 第 20 版, P308.

[4] 王庭槐主编,《生理学》. 人民卫生出版社, 第九版, P31-43.

[5] 王建枝主编,《病理生理学》. 人民卫生出版社, 第九版, P32-34.

[6] Ho, K., 2011. A critically swift response: insulin-stimulated potassium and glucose transport in skeletal muscle. Clin J Am Soc Nephrol 6, 1513-1516.

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<![CDATA[CT 片上总是找不到阑尾?主任教你 3 步定位]]> 2022-03-11 10:16:20.0 CT 是腹部检查的常用手段,然而拿到患者的 CT 影像,别说准确地诊断病变,有时候连一个简单的阑尾都找不到。

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为什么阑尾这么难找?
1. 阑尾的位置变化大


阑尾可以有回肠前位、盆位、盲肠后位等近十种体位。还有不典型体位,比如,孕妇增大的子宫可以使盲肠和阑尾移位到腹部上方右上象限。
2. 病变阑尾形态会发生变化
正常阑尾直径小于 10 毫米,但病变阑尾可能会塌陷或扩张,在横截面上的直径变化范围为 3~11 毫米。
3. 6~15%  的病人在  CT  片上观察不到


阑尾在 CT 上有黑色的脂肪,部分腹内脂肪少的病人,就难以观察到阑尾。
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如何快速找到阑尾?
1. 找到回盲瓣

在 CT 上识别阑尾的一个有用的标记是回盲瓣。以逆行方式追踪降结肠,找到回盲瓣。
2. 找出阑尾
识别到回盲瓣后,就可以定位到盲肠。阑尾可以从盲肠基底部中识别出来。
3. 避免陷阱
确定阑尾具有盲端结构,可以避免把回肠末端或血管误认为是阑尾。
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5 种阑尾常见位置
1. 回肠前位:尖端指向左上方



2. 盆位:尖端指向盆腔

3. 盲肠下位:尖端指向右下方

4. 回肠后位:在回肠后位,指向脐

5. 外侧位:位于腹腔内,盲肠外侧

内容策划:Jane,connie 

内容来源:丁香公开课

题图:站酷海洛

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<![CDATA[2 月这些指南更新:心脏 CT 检查、妊娠期高血糖、儿童眼球远视储备、肾小球肾炎…..]]> 2022-03-09 10:35:46.0 指南banner.png

本周,我们继续为临床医生整理近 2 月至 3 月初更新的国内外指南(图片显示为部分内容),并标注重点,方便小伙伴们及时查阅,临床诊疗更轻松。

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(黄色为重点指南,用药助手医学团队整理)

>>点击查看完整上新指南目录

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重点推荐:

(点击蓝字可跳转阅读)


1、《2022 AHA 科学声明:慢性主动脉夹层的影像学检查和监测》


2022 年 2 月,美国心脏协会(AHA)发布了慢性主动脉夹层的影像学检查和监测科学声明。所有在急性主动脉夹层中存活下来的患者都要对其患病的主动脉进行终生监测,晚期并发症主要是由于慢性假腔变性或动脉瘤形成而引起,通常需要手术、血管内或混合干预措施来治疗或预防主动脉破裂。


本文主要介绍了慢性主动脉夹层患者的影像检查技术并阐明了终身监测的标准化检测和报告的必要性。

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2、《2022 EACVI 共识:心脏 CT 检查的临床应用-第 2 部分》


2022 年 2 月,欧洲协会心血管影像协会(EACVI)发布了心脏 CT 检查的临床应用-共识第 2 部分。心脏 CT 检查是一种非侵入性诊断工具,可用于检测和量化冠状动脉狭窄,本文作为心脏 CT 检查的临床应用共识的第 2 部分,主要介绍了新兴的 CT 检查技术和生物标志物,修订了心脏 CT 在评估动脉粥样硬化斑块、心肌病、结构性心脏病和先天性心脏病中的作用。

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3、《妊娠期高血糖诊治指南(2022)[第二部分]》


妊娠期高血糖包括妊娠期不同类型的糖代谢异常,与巨大胎儿、剖宫产术分娩、早产、子痫前期等不良妊娠结局明确相关,且远期母儿代谢综合征的发生风险增高。伴随我国生育政策的不断调整,妊娠期高血糖的发生率升高,妊娠期规范化管理能明确降低上述不良妊娠结局的发生。


本指南旨在进一步改善妊娠期高血糖的母儿结局。


指南第一部分已发表于《中华妇产科杂志》2022 年第 57 卷第 1 期,内容包括妊娠期高血糖的分类、诊断、孕前保健、营养管理、运动管理、药物治疗。本文为指南第二部分,内容包括孕妇糖脂代谢等指标的监测、母儿并发症、围产期处理、产后管理与随防、妊娠期糖尿病的预防。

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4、《利妥昔单抗在肾小球肾炎中应用的专家共识》


利妥昔单抗(rituximab,RTX)是一种作用于 B 细胞表面 CD20 分子的人鼠嵌合单克隆抗体,靶向诱导 B 细胞凋亡,减少自身抗体的产生,对系统性红斑狼疮、肾小球肾炎等与自身抗体致病相关的疾病治疗存在理论基础。


改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)指南也建议把 RTX 用于治疗膜性肾病、微小病变肾病、狼疮肾炎等肾小球疾病。目前,RTX 治疗肾小球肾炎在我国尚处于起步阶段,存在临床适应证不一、治疗方案多样等问题,导致疗效评估和分析存在困难。


为此,中华医学会肾脏病学分会专家组通过阅读相关文献,并结合我国临床诊疗现状,对 RTX 治疗肾小球肾炎的适应证、治疗方案及随访管理注意事项等形成专家共识,以指导临床医生的工作实践,并为未来制定临床指南提供基础。

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5、《中国学龄儿童眼球远视储备、眼轴长度、角膜曲率参考区间及相关遗传因素专家共识(2022 年)》


远视储备是眼球发生近视前的屈光状态,是眼轴长度与角膜及晶状体等参数之间动态匹配的结果,对于近视眼防控意义重大。


我国一直缺乏儿童眼球发育参数的指导依据以及遗传因素影响的参考资料,尤其针对上述参数在儿童眼球正视化过程中变化规律的总结。


为了促进儿童青少年近视眼防控工作的标准化,规范人群筛查和临床治疗,使社会各界对近视眼的预防干预和评价有据可依,中华预防医学会公共卫生眼科分会基于我国不同地区儿童青少年的屈光不正调查数据,针对我国学龄儿童正视眼在不同年龄段眼球远视储备、眼轴长度和角膜曲率的参考区间及相关遗传因素达成共识性意见。

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6、《西维来司他钠临床应用专家共识》


西维来司他钠是 2020 年新型冠状病毒肺炎(COVID-19)流行期间,在我国快速上市治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的新药,但目前尚缺乏统一的临床用药指南和规范。


为规范西维来司他钠在临床中的合理应用,中国研究型医院学会危重医学专业委员会、中国医药教育协会重症医学专业委员会组织国内众多重症医学、急诊医学、呼吸病学、临床药学等相关领域专家,对国内外相关文献进行分析、讨论、总结,共拟出 5 条建议,并经 74 名专家投票后制定本专家共识。

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7、《中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见(2021,南京)》


胰腺癌恶性程度高,5 年生存率低,主要原因在于早期诊断困难。


目前国内尚无胰腺癌早期筛查的规范化流程,本共识结合国内外研究进展,针对胰腺癌早期筛查的目标、高危人群、起始筛查年龄、随访间隔、筛查项目及手术时机等问题,共提出 26 条推荐意见,最终形成国内胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见。

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8、《2022 WSES 指南:钝性和穿透性肠损伤的诊断,检查和治疗》


2022 年 3 月,世界急诊外科学会(WSES)发布了钝性和穿透性肠损伤的诊断,检查和治疗指南。主要目的是通过回顾最新的文献,为小肠和结肠损伤患者的日常诊断和外科治疗提供指导建议。

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<![CDATA[【用药问答】中国人急性胰腺炎最常见的病因是?]]> 2022-03-08 16:25:30.0

【今日问答】

中国人急性胰腺炎最常见的病因是?

A. 药物

B. 病毒感染

C. 酗酒

D. 胆道系统疾病

E. 自身免疫

答案:D

解析:胆道系统疾病为我国急性胰腺炎最常见的原因。(选 D)酗酒为国外胰腺炎最常见的病因。(不选 C)药物,感染,自身免疫也是急性胰腺炎的危险因素,但不是最常见的原因。(不选 ABE)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 上期问答:对 G+菌有较强抗菌作用的是?

【延伸问答】

急性胰腺炎患者血清淀粉酶值的高峰出现在发病后?

A. 12 小时

B. 8 小时

C. 48 小时

D. 24 小时

E. 4 小时

答案:D

解析:血清淀粉酶在发病数小时开始升高,24小时达高峰,4-5天后逐渐降至正常。(选D,不选ABCE)


对重症急性胰腺炎的诊断最有意义的检查是?

A. 尿淀粉酶

B. 腹部 B 超

C. 腹部增强 CT

D. 血淀粉酶

E. 血清脂肪酶

答案:C

解析:急性重症胰腺炎最有意义的检查是腹部增强CT。(选C)尿液分析因超声易受胃肠气体干扰,可影响其诊断的准确性,故不作为首选。(不选B)血尿淀粉酶及脂肪酶均为常用的诊断急性胰腺炎方法,但不是最有意义的检查手段。(不选ADE)

治疗重症胰腺炎合并肠麻痹的患者时,不宜应用的药物是?

A. 抗生素

B. 抗酸药

C. 抑酸药

D. 抗胆碱药

E. 抑制胰酶活性药

答案:D

解析:合并肠麻痹时,使用抗胆碱药会抑制M受体,从而抑制肠蠕动导致肠麻痹的加重(选D)。急性胰腺炎为感染性疾病,需抗生素治疗(不选A)。抗酸药及抑酸药均可抑制胃酸分泌,减少胰腺分泌,减轻自身消化,改善症状(不选BC)。抑制胰酶分泌,可减轻胰管内压力,缓解病情(不选E)。

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<![CDATA[说明书修订:PPI 不良反应新增!与氯吡格雷联用需注意!]]> 2022-03-08 09:55:18.0 2022 年 2 月 24 日,国家药监局发布了公告,对质子泵抑制剂类药品(包括奥美拉唑口服单方制剂、奥美拉唑注射剂、注射用艾司奥美拉唑钠、泮托拉唑口服制剂、泮托拉唑注射剂、兰索拉唑口服制剂和注射剂、雷贝拉唑口服制剂、注射用雷贝拉唑钠、艾普拉唑肠溶片、注射用艾普拉唑钠)说明书内容进行统一修订,「不良反应」、「注意事项」与「药物相互作用」项有所新增。

图源:国家药监局官网


1、本次修订后「不良反应」应包含如下内容:


奥美拉唑口服单方制剂、奥美拉唑注射剂、注射用艾司奥美拉唑钠、泮托拉唑口服制剂、泮托拉唑注射剂、兰索拉唑口服制剂和注射剂、雷贝拉唑口服制剂、注射用雷贝拉唑钠说明书:


◆  低镁血症(低镁血症也可能与低钾血症有关;严重低镁血症可能导致低钙血症);

◆  髋部、腕部或脊柱骨折;

◆  艰难梭菌相关性腹泻。


2、本次修订后「注意事项」应包含如下内容:

图源:据公告附件制作


3、本次修订后「药物相互作用」应包含如下内容:


1)奥美拉唑口服单方制剂、奥美拉唑注射剂:应避免与氯吡格雷同时使用。


2)注射用艾司奥美拉唑钠:不鼓励与氯吡格雷同时使用。


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是不是所有的 PPI 都不能与氯吡格雷联用?


值得一提的是,本次说明书修订强调了与氯吡格雷的相互作用,但并不是所有的 PPI 都不能与氯吡格雷联用。


氯吡格雷是目前临床上应用最广泛的抗血小板药物,但由于其为血小板 ADP 受体拮抗剂,抑制血小板聚集,虽不直接产生溃疡,但阻碍了新生血管的形成,影响溃疡的愈合,可能诱发已存在的无临床症状的溃疡出血。


为什么奥美拉唑、艾司奥美拉唑与氯吡格雷联用会降低氯吡格雷的药物活性?


分析其代谢路径,氯吡格雷进入体内经 CYP2C19 代谢后才能发挥抗血小板作用,奥美拉唑、艾司奥美拉唑同样也经 CYP2C19 在肝内代谢,且奥美拉唑对 CYP2C19 有着高亲和力。二者同时使用可能产生竞争性抑制,使患者缺血性卒中、复合卒中及心梗风险增加。示意图如下:

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那么其他的 PPI 呢?


1)兰索拉唑:根据氯吡格雷说明书,氯吡格雷与兰索拉唑联用后,未观察到氯吡格雷代谢物的血药浓度大幅下降。


兰索拉唑的说明书中也注明,批准剂量的兰索拉唑与氯吡格雷相互作用无临床显著影响,两者联用无需调整氯吡格雷的剂量。


2)雷贝拉唑:主要经非 CYP 酶途径代谢,其次经 CYP3A4、CYP2C19 代谢。其经非 CYP 酶代谢产物雷贝拉唑硫醚对 CYP2C19 仍有一定的抑制作用,不过目前尚未有证据证明雷贝拉唑与氯吡格雷相互作用有临床意义。


3)泮托拉唑:通过肝细胞内的细胞色素 P450 酶系的第 Ⅰ 系统进行代谢,同时也可以通过第 Ⅱ 系统进行代谢。


当它与其他通过 P450 酶系代谢的药物合用时,本品的代谢途径可以通过第 Ⅱ 酶系进行,从而不易发生药物代谢酶系的竞争性关系。


综上,关于  PPI  与氯吡格雷联用情况可以总结为下表:

在临床实践中,是否需要预防性的使用 PPI 以减少抗血小板药物的消化道损伤,临床医师应根据患者的个体特点、用药时间等进行评估。


对于消化道出血高危患者仍需联合 PPI,但应充分考虑不同 PPI 对氯吡格雷抗血小板作用的影响,建议避免使用对 CYP2C19 抑制作用强的 PPI,如奥美拉唑和艾司奥美拉唑,但可以考虑使用泮托拉唑、雷贝拉唑等。

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编辑:鹤儿、闪闪

投稿:drugs@dxy.cn

题图:站酷海洛

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<![CDATA[原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)发布,看看有哪些变化?]]> 2022-03-07 10:26:05.0 指南banner.png

概述


原发性肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康  [1-3]。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)、  肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝细胞癌-胆管癌(Combined hepatocellular- cholangiocarcinoma, cHCC-CCA)三种不同病理学类型,三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大,其中 HCC 占  75%~85%、ICC 占  10%~15%[4]。本指南中的「肝癌」仅指 HCC。


为进一步规范我国肝癌诊疗行为,2017 年 6 月原国家卫生计生委公布了《原发性肝癌诊疗规范(2017 年版)》,国家卫生健康委于 2019 年 12 月进行了更新。《原发性肝癌诊疗规范(2019 年版)》反映了当时我国肝癌诊断和多学科综合治疗以及研究的状况,对规范肝癌的诊疗行为、改善肝癌患者预后、保障医疗质量和医疗安全以及优化医疗资源发挥了重要作用。


自《原发性肝癌诊疗规范(2019 年版)》发布, 国内、外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据,尤其是适应中国国情的研究成果相继问世。为此,国家卫生健康委委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家,结合肝癌临床诊治和研究的最新实践,再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)》,旨在推动落实并达成《「健康中国 2030」规划纲要》中肝癌患者 5 年生存率提高 15% 的目标。

>>点击查看《原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)》完整内容

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筛查和诊断


(一)肝癌高危人群的筛查与监测


对肝癌高危人群的筛查与监测,有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗,是提高肝癌疗效的关键  [9]。肝癌 高危人群的快速、便捷识别是实施大范围肝癌筛查的前提, 而对人群肝癌风险的分层评估是制定不同肝癌筛查策略的基础。

在我国,肝癌高危人群主要包括:具有乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)和/或丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群,尤其是年 龄 >40 岁的男性。


目前,尽管抗 HBV 和抗 HCV 治疗可以显著降低肝癌的发生风险,但是仍然无法完全避免肝癌的发生  [10]。由我国学者研发的适用于多种慢性肝病和各种族的肝癌 风 险 评 估 模 型  aMAP 评 分  (age-Male-AlBi-Platelets score),可以便捷地将肝病人群分为肝癌低风险(0~50 分)、 中风险(50~60 分)和高风险(60~100 分)组,各组肝癌 的年发生率分别为 0-0.2%、0.4%-1% 和 1.6%-4%,有助于确定肝癌的高风险人群  [11](证据等级 2,推荐 B)。借助于肝脏超声显像和血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)进行肝癌早期筛查,建议高危人群至少每隔 6 个月进行 1 次检查  [9](证据等级 2,推荐 A)。通过实现社区、医院一体化筛查新模式  [12],做到应筛尽筛、应治早治。

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(二)肝癌的影像学检查
各种影像学检查手段各有特点,应该强调综合应用、优势互补、全面评估。 
1. 超声显像

超声显像具有便捷、实时、无创和无放射辐射等优势, 是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规灰阶超声显像可以早期、敏感地检出肝内占位性病变,鉴别其是囊性或实 质性,初步判断良性或恶性。


同时,灰阶超声显像可以全面筛查肝内或腹腔内其他脏器是否有转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像可以观察病灶血供状况, 辅助判断病灶良恶性,显示病灶与肝内重要血管的毗邻关系以及有无肝内血管侵犯,也可以初步判断肝癌局部治疗后的疗效情况。


超声造影检查可以实时动态观察肝肿瘤血流灌注的变化,鉴别诊断不同性质的肝脏肿瘤,术中应用可敏感检出隐匿性的小病灶、实时引导局部治疗,术后评估肝癌局部治疗的疗效等  [13-16](证据等级 3,推荐 A)。


超声联合影像导航技术为肝癌,尤其是常规超声显像无法显示的隐匿性肝癌的精准定位和消融提供了有效的技术手段 [13,17](证据等级 4, 推荐 B)。


超声剪切波弹性成像可以定量评估肝肿瘤的组织硬度及周边肝实质的纤维化/硬化程度,为规划合理的肝癌治疗方案提供有用的信息  [18](证据等级 4,推荐 B)。多模态超声显像技术的联合应用,为肝癌精准的术前诊断、术中定位、 术后评估起到了重要作用。 

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2.CT 和 MRI
动态增强 CT、多参数 MRI 扫描是肝脏超声和/或血清 AFP 筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。CT/MR(钆喷 酸葡胺/钆贝葡胺)动态增强 3 期扫描包括:动脉晚期(门 静脉开始强化;通常注射对比剂后 35s 左右扫描)、门脉期(门静脉已完全强化;肝静脉可见对比剂充盈;肝实质通常达到强化峰值;通常注射对比剂后 60~90s 扫描)、延迟期(门静脉、肝静脉均有强化但低于门脉期;肝实质可见强化 但低于门脉期;通常注射对比剂后 3 min 扫描)。肝细胞特异性磁共振对比剂(钆塞酸二钠,Gd-EOB-DTPA)动态增强 4 期扫描包括:动脉晚期(同上)、门脉期(同上)、移行期(肝脏血管和肝实质信号强度相同;肝脏强化是由细胞内及细胞外协同作用产生;通常在注射 Gd-EOB-DTPA 2~5 min 后扫 描)、肝胆特异期(肝脏实质信号高于肝血管;对比剂经由胆管系统排泄;通常在注射钆塞酸二钠 20 min 后扫描)。

目前肝脏 CT 平扫及动态增强扫描除常见应用于肝癌的临床诊断及分期外,也应用于肝癌局部治疗的疗效评价,特 别是观察经导管动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)后碘油沉积状况有优势。基于术前 CT 的影像组学技术也可以用于预测首次 TACE 治疗的疗效  [19]。同时,借助 CT 后处理技术可以进行三维血管重建、 肝脏体积和肝肿瘤体积测量、肺脏和骨骼等其他脏器组织转移评价,已广泛应用于临床。


肝脏多参数 MRI 具有无辐射影响、组织分辨率高、可以多方位多序列多参数成像等优势,且具有形态结合功能(包括弥散加权成像等)综合成像技术能力,成为肝癌临床检出、 诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。多参数 MRI 对直径 ≤ 2.0 cm 肝癌的检出和诊断能力优于动态增强 CT[20,21](证据 等级 1,推荐 A)。多参数 MRI 在评价肝癌是否侵犯门静脉、 肝静脉主干及其分支,以及腹腔或腹膜后间隙淋巴结转移等方面,较动态增强 CT 具有优势。采用多参数 MRI 扫描对于肝癌局部治疗疗效的评价时,推荐使用修订后实体瘤临床疗效评价标准(Modified response evaluation criteria in solid tumor,mRECIST)加 T2 加权成像及弥散加权成像进行综合判断。 


肝癌影像学诊断主要根据为动态增强扫描的「快进快出」的强化方式  [22-24](证据等级 1,推荐 A)。动态增强 CT 和多参数 MRI 动脉期(主要在动脉晚期)肝肿瘤呈均匀或不均匀明显强化,门脉期和/或延迟期肝肿瘤强化低于肝实质。「快进」为非环形强化,「快出」为非周边廓清。「快进」在动脉晚期观察,「快出」在门脉期及延迟期观察。Gd-EOB-DTPA 只能在门脉期观察「快出」征象,移行期及肝胆特异期「快 出」征象可以作为辅助恶性征象。


Gd-EOB-DTPA 增强 MRI 检查显示:肝肿瘤动脉期明显强化,门脉期强化低于肝实质,肝胆特异期常呈明显低信号。5%~12% 分化较好的小肝癌,肝胆特异期可以呈吸收对比剂的稍高信号  [25]。 


肝癌多参数 MRI 扫描,尤其用于诊断肿瘤直径 ≤ 2.0 cm/ <1.0 cm 肝癌,强调尚需要结合其他征象(如包膜样强化、 T2 加权成像中等信号和弥散受限等)及超阈值增长 [6 个月内(含)病灶最大直径增大 50%(含)] 进行综合判断  [26](证据 等级 3,推荐 A)。包膜样强化定义为:光滑,均匀,边界 清晰,大部分或全部包绕病灶,特别在门脉期、延迟期或移行期表现为环形强化。


Gd-EOB-DTPA 增强 MRI 检查联合应用肝胆特异期低信号、 动脉期强化和扩散受限征象可以明显提高直径<1.0 cm 肝癌的诊断敏感性  [27-31](证据等级 2,推荐 B),尤其肝硬化患者强烈推荐采用该方法,同时有助于鉴别高度异型增生结节(High-grade dysplastic nodules,HGDN)等癌前病变  [32](证据等级 3,推荐 B)。


基于肝癌 CT 和/或 MRI 信息的临床数据挖掘建立融合模型有助于改善临床决策(患者治疗方案选择、疗效评价及预测等)[33]。对于术前预测肝癌微血管侵犯(Microvascular invasion ,MVI),影像学征象特异性高但敏感性较低,列线图及影像组学模型是术前预测 MVI 的可能突破点  [34-36](证 据等级 3,推荐 B)。 

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3. 数字减影血管造影
数字减影血管造影(Digital subtraction angiography, DSA)  是一种微创性检查,采用经选择性或超选择性肝动脉进 行 DSA 检查。该技术更多地用于肝癌局部治疗或肝癌自发破 裂出血的治疗等。DSA 检查可以显示肝肿瘤血管及肝肿瘤染色,还可以明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。

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4. 核医学影像学检查

(1)正电子发射计算机断层成像(Positron emission tomography-CT , PET-CT)、 氟 -18- 氟 代 脱 氧 葡 萄 糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET-CT 全身显像的优势在于:

①对肿瘤进行分期,通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处器官的转移  [37,38](证据等级 1,推荐 A);

②再分期,因 PET-CT 功能影像不受解剖结构的影响, 可以准确显示解剖结构发生变化后或者解剖结构复杂部位的复发转移灶  [39](证据等级 3,推荐 B);

③对于抑制肿瘤 活性的靶向药物的疗效评价更加敏感、准确  [40,41](证据等级 3,推荐 A);

④指导放射治疗生物靶区的勾画、确定穿刺活检部位  [39];

⑤评价肿瘤的恶性程度和预后  [42-45](证据等级 1,推荐 B)。PET-CT 对肝癌的诊断敏感性和特异性有限,可作为其他影像学检查的辅助和补充,在肝癌的分期、再分期和疗效评价等方面具有优势。采用碳-11 标记的乙酸盐(11C-acetate)或胆碱(11C-choline)等显像剂 PET 显像可以提高对高分化肝癌诊断的灵敏度,与 18F-FDG PET-CT 显像具有互补作用  [46,47]。


(2)单光子发射计算机断层成像(Single photon emission computed tomography-CT,SPECT-CT):SPECT-CT 已逐渐替代 SPECT 成为核医学单光子显像的主流设备,选择 全身平面显像所发现的病灶,再进行局部 SPECT-CT 融合影像检查,可以同时获得病灶部位的 SPECT 和诊断 CT 图像, 诊断准确性得以显著提高  [48](证据等级 3,推荐 A)。
(3)正电子发射计算机断层磁共振成像(Positron emission tomography-MRI, PET-MRI):一次 PET-MRI 检查可以同时获得疾病解剖与功能信息,提高肝癌诊断的灵敏度 [49](证据等级 4,推荐 C)。 

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(三)肝癌的血液学分子标志物
血清 AFP 是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清 AFP ≥ 400 μg/L,在排除妊娠、慢性或活动性肝病、 生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后,高度提示肝癌;而血清 AFP 轻度升高者,应结合影像学检查或进行动态观察, 并与肝功能变化对比分析,有助于诊断。异常凝血酶原(Protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ,PIVKAⅡ;Des-gamma carboxyprothrombin,DCP)、血浆游离微 RNA(microRNA,miRNA)[50]  和血清甲胎蛋白异质体(Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP,AFP-L3)也可以作为肝癌早期诊断标志物,特别是对于血清 AFP 阴性人群(证据等级 1,推荐 A)。基于性别、年龄、AFP、PIVKA Ⅱ和 AFP-L3 构建的 GALAD 模型在诊断早期肝癌的敏感性和特异性分别为 85.6% 和 93.3%,有助于 AFP 阴性肝癌的早期诊断  [51](证据等级 2,推荐 A)。目前已有基于中国人群大样本数据的优化的类 GALAD 模型用于肝癌的早期诊断。基于 7 个 miRNA 的检测试剂盒诊断肝癌的敏感性和特异性分别为 86.1% 和 76.8%,对 AFP 阴性肝癌的敏感性和特异性分别为 77.7 % 和 84.5%[50](证据等级 2,推荐 A)。肝癌早期诊断及疗效评价的其他新型血液学分子标志物介绍,参见附录 3。

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(四)肝癌的穿刺活检
具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,符合肝癌临床诊断标准的患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检  [23,52-54](证据等级 1,推荐 A),特别是对于具有外科手术指征的肝癌患者。能够手术切除或准备肝移植的肝癌患者,不建议术前行肝病灶穿刺活检,以减少肝肿瘤破裂出血、 播散风险。对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变, 肝病灶穿刺活检可获得明确的病理诊断。肝病灶穿刺活检可以明确病灶性质及肝癌分子分型  [59],为明确肝病病因、指导治疗、判断预后和进行研究提供有价值的信息,故应根据肝病灶穿刺活检的患者受益、潜在风险以及医师操作经验综合评估穿刺活检的必要性。

肝病灶穿刺活检通常在超声或 CT 引导下进行,可以采用 18 G 或 16 G 肝穿刺空芯针活检获得病灶组织。其主要风险是可能引起出血和肿瘤针道种植转移。因此,术前应检查血小板和出凝血功能,对于有严重出血倾向的患者,应避免肝病灶穿刺活检。穿刺路径应尽可能经过正常肝组织,避免直接穿刺肝脏表面结节。穿刺部位应选择影像检查显示肿瘤活跃的肿瘤内和肿瘤旁,取材后肉眼观察取材的完整性以提高诊断准确性。


另外,受病灶大小、部位深浅等多种因素影响, 肝病灶穿刺病理学诊断也存在一定的假阴性率,特别是对于直径 ≤ 2 cm 的病灶,假阴性率较高。因此,肝病灶穿刺活检阴性结果并不能完全排除肝癌的可能,仍需观察和定期随访。对于活检组织取样过少、病理结果阴性但临床上高度怀疑肝癌的患者,可以重复进行肝病灶穿刺活检或者密切随访。

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要点论述

(1)借助肝脏超声显像联合血清 AFP 进行肝癌早期筛查,建议高危人群至少每隔 6 个月进行 1 次检查。

(2)动态增强 CT、多参数 MRI 扫描是肝脏超声显像和/ 或血清 AFP 筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。

(3)肝癌影像学诊断依据主要根据「快进快出」的强化方式。

(4)肝脏多参数 MRI 检查是肝癌临床诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。

(5)PET-CT 扫描有助于对肝癌进行分期及疗效评价。

(6)血清 AFP 是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指 标。对血清 AFP 阴性人群,可以借助 PIVKAⅡ、miRNA 检测试剂盒、AFP-L3 和类 GALAD 模型进行早期诊断。

(7)具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,符合肝癌临床诊断标准的患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。 

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(五)肝癌的病理学诊断
1. 肝癌病理诊断术语

原发性肝癌:统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤,主要包括 HCC、ICC 和 cHCC-CCA。
(1)HCC:是指肝细胞发生的恶性肿瘤。不推荐使用「肝细胞肝癌」或「肝细胞性肝癌」的病理诊断名称。

(2)ICC:是指肝内胆管分支衬覆上皮细胞发生的恶性肿瘤,以腺癌最为多见。组织学上可以分为:

①大胆管型:起源于肝小叶隔胆管以上至邻近肝门区之间较大的胆管,腺管口径大而不规则;

②小胆管型:起源于肝小叶隔胆管及其以下的小胆管或细胆管,腺管口径小而较规则,或可呈管腔闭合的实性细条索状。有研究显示,上述两种亚型 ICC 的生物学行为和基因表型特点也有所不同,小胆管型患者的临床 预后好于大胆管型。


关于 HCC 和 ICC 的分子分型的临床和病理学意义多处在研究和论证阶段,但近年来有研究显示,EB 病毒相关的 ICC 具有特殊的临床病理、免疫微环境及分子特征,预后较好并对免疫检查点治疗有较好的获益,有望成为新的亚型  [55];而丙糖磷酸异构酶 1 在 ICC 组织中高表达是评估术后复发风险的有用指标等  [56]。2019 版《WHO 消化系统肿瘤组织学分类》已不推荐对 ICC 使用「胆管细胞癌(Cholangiocellular carcinoma 和 Cholangiolocellular carcinoma)」的病理诊断名称  [57]。ICC 的大体取材和镜下检查要求主要参照 HCC。
(3)cHCC-CCA:是指在同一个肿瘤结节内同时出现 HCC 和 ICC 两种组织成分,不包括碰撞癌。虽然有学者建议以两种肿瘤成分占比分别 ≥ 30% 作为 cHCC-CCA 的病理诊断标准 [58],但是目前还没有国际统一的 cHCC-CCA 中 HCC 和 ICC 两种肿瘤成分比例的病理诊断标准。为此,建议在 cHCC-CCA 病理诊断时对两种肿瘤成分的比例状况加以标注,以供临床 评估肿瘤生物学特性和制定诊疗方案时参考。

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2. 肝癌病理诊断规范
肝癌病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成  [58,59]。
(1)标本处理要点:①手术医师应在病理检查申请单上明确标注送检标本的部位、种类和数量,对手术切缘和重 要病变可以用染料染色或缝线加以标记;②尽可能在离体 30 min 以内将肿瘤标本完整地送达病理科切开固定。组织库留取标本时应在病理科的指导下进行以保证取材的准确性,并应首先满足病理诊断的需要;③4% 中性甲醛(10% 中性福尔 马林)溶液固定 12-24 h。
(2)标本取材要点:肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此,要求采用 7 点基线取材法(图 1), 在肿瘤的时钟位 12 点、3 点、6 点和 9 点位置上于癌与癌旁 肝组织交界处按 1:1 取材;在肿瘤内部至少取材 1 块;对 距肿瘤边缘 ≤ 1 cm(近癌旁)和>1 cm(远癌旁)范围内的肝组织分别取材 1 块。对于单个肿瘤最大直径 ≤ 3 cm 的小肝癌, 应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量等情况考虑  [60,61](证据等级 3,推荐 A)。

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3. 肝癌病理检查要点
(1)大体标本观察与描述  [62]:对送检的所有手术标本全面观察,重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、 肿瘤至切缘的距离以及切缘情况等。
(2)显微镜下观察与描述 [62]:对所有取材组织全面观察,肝癌的病理诊断可参照 2019 版《WHO 消化系统肿瘤组织 学分类》[58],重点描述以下内容:肝癌的分化程度:可以采用国际上常用的 Edmondson-Steiner 四级(Ⅰ~Ⅳ)分级法 或 WHO 推荐的高中低分化。肝癌的组织学形态:常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等;肝癌的特殊亚型:如纤 维板层型、硬化型、透明细胞型、富脂型、巨梁型、嫌色型、 富中性粒细胞型、富淋巴细胞型和未分化型等;肿瘤坏死(如肝动脉化疗栓塞治疗后)、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度;肝癌生长方式:包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、 MVI 和卫星结节等;慢性肝病评估:肝癌常伴随不同程度的 慢性病毒性肝炎或肝硬化,推荐采用较为简便的 Scheuer 评 分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准  [63-65]。
(3)MVI 诊断:MVI 是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的 血管腔内见到癌细胞巢团  [66],肝癌以门静脉分支侵犯(含包 膜内血管)最为多见,在 ICC 可有淋巴管侵犯。病理分级方法:M0:未发现 MVI;M1(低危组):≤ 5 个 MVI,且均发 生于近癌旁肝组织(≤ 1 cm);M2(高危组):>5 个 MVI,或 MVI 发生于远癌旁肝组织(>1 cm)[67]。MVI 和卫星灶可视为 肝癌发生肝内转移过程的不同演进阶段,当癌旁肝组织内的 卫星结节或卫星灶与 MVI 难以区分时,可一并计入 MVI 病理分级。MVI 是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考 依据  [58,59,68-70],应作为组织病理学常规检查的指标(证据等级 2,推荐 A)。

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4. 免疫组织化学检查

肝癌免疫组化检查的主要目的是:

①肝细胞良性、恶性 肿瘤之间的鉴别;

②HCC 与 ICC 以及其他特殊类型的肝脏肿瘤 之间的鉴别;

③原发性肝癌与转移性肝癌之间的鉴别。由于肝癌组织学类型的高度异质性,现有的肝癌细胞蛋白标志物在诊断的特异性和敏感性上均存在某种程度的不足,常需要合理组合、客观评估,有时还需要与其他系统肿瘤的标志物联合使用。


(1)HCC:以下标志物对肝细胞标记阳性,有助于提示肝细胞来源 的肿瘤,但不能作为区别肝细胞良性、恶性肿瘤的依据。

 ①精氨酸酶-1:肝细胞浆/胞核染色。 

②肝细胞抗原:肝细胞浆染色。 

③肝细胞膜毛细胆管特异性染色抗体:如 CD10、多克隆性癌胚抗原和胆盐输出泵蛋白等抗体,可以在肝细胞膜的毛细胆管面出现特异性染色,有助于确认肝细胞性肿瘤。


以下标志物有助于肝细胞良性、恶性肿瘤的鉴别。 

①磷脂酰肌醇蛋白-3:肝细胞癌细胞浆及细胞膜染色。

②CD34:CD34 免疫组化染色虽然并不直接标记肝脏实质细胞,但可以显示不同类型肝脏肿瘤的微血管密度及其分布模式特点:如肝细胞癌为弥漫型、胆管癌为稀疏型、肝细胞 腺瘤为斑片型、肝局灶性结节性增生为条索型等,结合肿瘤组织学形态有助于鉴别诊断。 

③热休克蛋白 70:肝细胞癌细胞浆或细胞核染色。 

④谷氨酰胺合成酶:肝细胞癌多呈弥漫性细胞浆强阳 性;部分肝细胞腺瘤,特别是 β 联蛋白突变激活型肝细胞腺瘤也可以表现为弥漫阳性;在 HGDN 为中等强度灶性染色,阳性细胞数 <50%;在肝局灶性结节性增生呈特征性不规则地图 样染色;在正常肝组织仅中央静脉周围的肝细胞染色,这些 特点有助于鉴别诊断。


(2)ICC:

①上皮细胞表面糖蛋白(MOC31):胆管癌细胞膜染色。

②细胞角蛋白(cytokeratin,CK)7/CK19:胆管癌细胞胞浆染色。 

③黏液蛋白-1(muc-1):胆管癌细胞膜染色。上述标志物阳性虽然可以提示胆管上皮起源的肿瘤,但在非肿瘤性的胆管上皮也可以阳性表达,需注意鉴别。


(3)cHCC-CCA:HCC 和 ICC 两种成分分别表达上述各自肿瘤的标志物。此外,CD56、CD117 和上皮细胞黏附分子(Epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)等标志物阳性表达则可能提示 肿瘤伴有干细胞分化特征,侵袭性更强。

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5. 转化/新辅助治疗后切除肝癌标本的病理评估
(1)标本取材

对于临床标注有术前行转化/新辅助治疗的肝癌切除标本,可以按以下流程处理:在肿瘤床(肿瘤在治疗前所处的原始位置)最大直径处切开并测量三维尺寸。≤ 3 cm 小肝癌应全部取材;而>3 cm 的肿瘤应在最大直径处按 0.5-1 cm 间 隔将肿瘤切开,选择肿瘤坏死及残留最具代表性的切面进行取材,注意在取材时同时留取肿瘤床及周边肝组织以相互对照,也可以对大体标本照相用于组织学观察的对照。
(2)镜下评估

主要评估肝癌切除标本肿瘤床的 3 种成分比例:

①坏死肿瘤;

②存活肿瘤;

③肿瘤间质(纤维组织及炎症)。

肿瘤床的这 3 个面积之和等于 100%。在病理报告中应标注取材数量,在评估每张切片上述 3 种成分百分比的基础上,取均值确定残存肿瘤的总百分比。


(3)完全病理缓解和明显病理缓解评估:是评价术前治疗疗效和探讨最佳手术时机的重要病理指标。
完全病理缓解(Complete pathologic response,CPR):是指在术前治疗后,完整评估肿瘤床标本的组织学后未发现存活肿瘤细胞。
明显病理缓解(Major pathologic response,MPR):是指在术前治疗后,存活肿瘤减少到可以影响临床预后的阈值以下。在肺癌研究中常将 MPR 定义为肿瘤床残留肿瘤细胞减少到 ≤ 10%[71],这与肝癌术前经 TACE 治疗后,肿瘤坏死程度与预后的相关性研究结果也相同  [72]。MPR 具体阈值有待进一步的临床研究确认。建议对初诊为 MPR 的肿瘤标本进一步扩大取材范围加以明确。 
(4)对免疫检查点抑制剂治疗后肝癌标本坏死程度的组织学评估方法,可参考借鉴一些开展相关研究较多的肿瘤类型  [73],在工作中不断加深对肝癌组织学特点的了解,同时注意观察癌周肝组织有无免疫相关性肝损伤,包括肝细胞损伤、小叶内肝炎及胆管炎等。

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6. 肝癌病理诊断报告
主要由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查和病理诊断名称等部分组成,必要时还可以向临床提出说明和建议(附录 4)。此外,还可以附有与肝癌克隆起源检测、药物靶点检测、生物学行为评估以及预后判断等相关的分子病 理学检查结果,提供临床参考。 
要点概述  

(1)肝癌切除标本的规范化处理和及时送检对保持组 织和细胞的完整及正确病理诊断十分重要。 

(2)肝癌标本取材应遵循「七点基线取材」的规范, 有利于获得肝癌代表性的病理生物学特征信息。 

(3)肝癌病理学诊断报告内容应规范全面,应特别重 视影响对肝癌预后的重要因素——MVI 的诊断和病理分级评估。

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(六)肝癌的临床诊断标准及路线图
结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物,依据路线图的步骤对肝癌进行临床诊断(图 2)。
1.  有 HBV 或 HCV 感染,或有任何原因引起肝硬化者,至少每隔 6 个月进行 1 次超声检查及血清 AFP 检测,发现肝内 直径 ≤ 2 cm 结节,多参数 MRI、动态增强 CT、超声造影或肝细胞特异性对比剂 Gd-EOB-DTPA 增强 MRI 4 项检查中至少有 2 项显示动脉期病灶明显强化、门脉期和/或延迟期肝内病灶强化低于肝实质即「快进快出」的肝癌典型特征,则可以做出肝癌的临床诊断;对于发现肝内直径>2 cm 结节,则上述 4 种影像学检查中只要有 1 项典型的肝癌特征,即可以临床诊断为肝癌。 


2.  有 HBV 或 HCV 感染,或有任何原因引起肝硬化者,随访发现肝内直径 ≤ 2 cm 结节,若上述 4 种影像学检查中无或只有 1 项检查有典型的肝癌特征,可以进行肝病灶穿刺活检或每 2~3 个月的影像学检查随访并结合血清 AFP 水平以明 确诊断;对于发现肝内直径>2 cm 的结节,上述 4 种影像学检查无典型的肝癌特征,则需进行肝病灶穿刺活检或每 2~3 个月的影像学检查随访并结合血清 AFP 水平以明确诊断。 


3.  有 HBV 或 HCV 感染,或有任何原因引起肝硬化者,如血清 AFP 升高,特别是持续升高,应进行影像学检查以明确肝癌诊断;若上述 4 种影像学检查中只要有 1 项检查有典型的肝癌特征、即可以临床诊断为肝癌;如未发现肝内结节, 在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及 消化道肿瘤的前提下,应密切随访血清 AFP 变化以及每隔 2~ 3 个月进行 1 次影像学复查。


注:典型表现:动脉期(主要动脉晚期)病灶明显强化,门静脉和/或延迟 期强化下降,呈「快进快出」强化方式。不典型表现:缺乏动脉期病灶强化或门静脉和延迟期强化没有下降或下 降不明显,甚至强化稍有增加等。US:超声检查。MRI:多参数 MRI。CT:CT 动态增强扫描。CEUS:超声造影,使用超声对比剂实时观察正常组织和病变组织的血 流灌注情况。EOB-MRI:肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)增强磁共 振扫描。AFP(+): 超过血清 AFP 检测正常值。

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分期


肝癌的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。国外有多种分期方案,如:BCLC、TNM、JSH 和 APASL 等。结 合中国的具体国情及实践积累,依据患者体力活动状态(Performance status,PS)、肝肿瘤及肝功能情况,建立中国肝癌的分期方案(China liver cancer staging, CNLC), 包括:CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期、Ⅱa 期、Ⅱb 期、Ⅲa 期、Ⅲb 期、Ⅳ期,具体分期方案描述见图 3。 


CNLC Ⅰa 期:PS 0-2 分,肝功能 Child-Pugh A/B 级, 单个肿瘤、直径 ≤ 5 cm,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;
CNLC Ⅰb 期:PS 0-2 分,肝功能 Child-Pugh A/B 级, 单个肿瘤、直径>5 cm,或 2~3 个肿瘤、最大直径 ≤ 3 cm, 无影像学可见血管癌栓和肝外转移; 
CNLC Ⅱa 期:PS 0-2 分,肝功能 Child-Pugh A/B 级, 2~3 个肿瘤、最大直径>3 cm,无影像学可见血管癌栓和肝 外转移;
CNLC Ⅱb 期:PS 0-2 分,肝功能 Child-Pugh A/B 级, 肿瘤数目 ≥ 4 个、肿瘤直径不论,无影像学可见血管癌栓和 肝外转移; 
CNLC Ⅲa 期:PS 0-2 分,肝功能 Child-Pugh A/B 级, 肿瘤情况不论、有影像学可见血管癌栓而无肝外转移; 
CNLC Ⅲb 期:PS 0-2 分,肝功能 Child-Pugh A/B 级, 肿瘤情况不论、有无影像学可见血管癌栓不论、有肝外转移;
CNLC Ⅳ 期:PS 3-4 分,或肝功能 Child-Pugh C 级,肿瘤情况不论、有无影像学可见血管癌栓不论、有无肝外转移不论。




注:系统抗肿瘤治疗包括:一线治疗:阿替利珠单抗+贝伐单抗、信迪利单抗+贝伐单抗类似物(达攸同);多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼;FOLFOX4 二线治疗:瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗

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治疗


肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存,常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE、 放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段,针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可以使疗效最大化。合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持。


目前,有序组合的规范化综合疗法治疗肝癌的长期疗效最佳,但是基于不同治疗手段的现行分科诊疗体制与实现规范化综合疗法之间存在一定矛盾。因此,肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队(Multidisciplinary team,MDT)的诊疗模式,特别是对 疑难复杂病例的诊治,从而避免单科治疗的局限性,促进学科交流、提高整体疗效。建议肝癌 MDT 管理应围绕国家卫健委肝癌诊疗质控核心指标开展工作,但也需要同时考虑地区 经济水平以及各医院医疗能力和条件的差异。

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(一)外科治疗  
肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段, 主要包括肝切除术和肝移植术。
1. 肝切除术的基本原则:

(1)彻底性:完整切除肿瘤,切缘无残留肿瘤;

(2)安全性:保留足够体积且有功能的肝组织(具有 良好血供以及良好的血液和胆汁回流)以保证术后肝功能代 偿,减少手术并发症、降低死亡率。

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2. 术前患者的全身情况及肝脏储备功能评估

在术前应对患者的全身情况、肝脏储备功能及肝脏肿瘤 情况(分期及位置)进行全面评价,常采用美国东部肿瘤协 作组提出的功能状态评分(ECOG PS)评估患者的全身情况;采用肝功能 Child-Pugh 评分、吲哚菁绿(Indocyanine green,ICG)清除试验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度,评价 肝脏储备功能情况  [74-79]。


研究结果提示:经过选择的合并门 静脉高压症的肝癌患者,仍可以接受肝切除手术,其术后长 期生存优于接受其他治疗  [80,81]。因此,更为精确地评价门静 脉高压的程度(如肝静脉压力梯度测定等)[82,83],有助于筛 选适合手术切除的患者。如预期保留肝脏组织体积较小,则 采用 CT、MRI 或肝脏三维重建测定剩余肝脏体积,并计算剩 余肝脏体积占标准化肝脏体积的百分比  [75]。通常认为,肝功 能 Child-Pugh A 级、ICG 15 min 滞留率(ICG-R15)<30% 是 实施手术切除的必要条件;剩余肝脏体积须占标准肝脏体积 的 40% 以上(伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者)或 30% 以上(无肝肝纤维化或肝硬化者),也是实施手术切除的必 要条件。有肝功能损害者,则需保留更多的剩余肝脏体积。

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3. 肝癌切除的适应证

(1)肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa 期肝癌的首选治疗方式是手术切除。既往研究结果显示,对 于直径 ≤ 3 cm 肝癌,手术切除和射频消融治疗疗效无显著差 异  [84,85](证据等级 1,推荐 B),但是新近的研究显示手术切 除后局部复发率显著低于射频消融后  [86,87],且手术切除的远 期疗效更好  [88-90](证据等级 1,推荐 A)。即使对于复发性肝 癌,手术切除的预后仍然优于射频消融  [91](证据等级 2,推 荐 B)。
(2)对于 CNLC Ⅱb 期肝癌患者,多数情况下不宜首选 手术切除,而以 TACE 为主的非手术治疗为首选。如果肿瘤 局限在同一段或同侧半肝者,或可以同时行术中消融处理切 除范围外的病灶,即使肿瘤数目>3 个,手术切除有可能获 得比其他治疗更好的效果  [92,93],因此也推荐手术切除(证据 等级 2,推荐 B),但是需更为谨慎地进行术前多学科评估。 

(3)对于 CNLC Ⅲa 期肝癌,绝大多数不宜首选手术切 除,而以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选。如符合 以下情况也可以考虑手术切除:①合并门静脉分支癌栓(程 氏分型Ⅰ/Ⅱ型)者(附录 5),若肿瘤局限于半肝或肝脏同 侧,可以考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓,术后再实施 TACE 治疗、门静脉化疗或其他系统抗肿瘤治疗;门静脉主干 癌栓(程氏分型Ⅲ型)者术后短期复发率较高,多数患者的 术后生存不理想,因此不是手术切除的绝对适应证  [94](证据等级 3,推荐 B)。对于可以切除的有门静脉癌栓的肝癌患 者,术前接受三维适形放射治疗,可以改善术后生存  [95](证据等级 2,推荐 C)。②合并胆管癌栓但肝内病灶亦可以切 除者。③部分肝静脉受侵犯但肝内病灶可以切除者。 


(4)对于伴有肝门部淋巴结转移者(CNLC Ⅲb 期), 可以考虑切除肿瘤的同时行肝门淋巴结清扫或术后外放射 治疗。周围脏器受侵犯可以一并切除者,也可以考虑手术切 除。此外,对于术中探查发现不适宜手术切除的肝癌,可以 考虑行术中肝动脉、门静脉插管化疗或术中其他的局部治疗 措施,或待手术创伤恢复后接受后续 TACE 治疗、系统抗肿 瘤治疗等非手术治疗。

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4. 肝癌根治性切除标准

(1)术中判断标准:

①肝静脉、门静脉、胆管以及下 腔静脉未见肉眼癌栓;

②无邻近脏器侵犯,无肝门淋巴结或 远处转移;

③肝脏切缘距肿瘤边界 ≥ 1 cm;如切缘<1 cm,则 切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留,即切缘阴性。


(2)术后判断标准:

①术后 1-2 个月行超声、CT、MRI 检查(必须有其中两项)未发现肿瘤病灶;

②如术前血清 AFP、 DCP 等血清肿瘤标记物升高者,则要求术后 2 个月血清肿瘤 标记物定量测定,其水平降至正常范围内。切除术后血清肿 瘤标记物如 AFP 下降速度,可以早期预测手术切除的彻底性 [96]。 

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5. 手术切除技术

常用的肝切除技术主要是包括入肝和出肝血流控制技 术、肝脏离断技术以及止血技术。术前三维可视化技术进行 个体化肝脏体积计算和虚拟肝切除有助于在实现肿瘤根治 性切除目标的前提下,设计更为精准的切除范围和路径以保 护剩余肝脏的管道、保留足够的残肝体积  [97-99](证据等级 2, 推荐 A)。

近年来,腹腔镜肝脏外科飞速发展。腹腔镜肝切除术具 有创伤小和术后恢复快等优点  [100],其肿瘤学效果在经过选择 的患者中与开腹肝切除术相当  [101](证据等级 3,推荐 C)。腹腔镜肝切除术其适应证和禁忌证尽管原则上与开腹手术 类似,但是仍然建议根据肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤数目、 合并肝脏基础疾病以及手术团队的技术水平等综合评估、谨 慎开展。对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区 紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者,建议经严格选 择后由经验丰富的医师实施该治疗。应用腹腔镜超声检查结 合吲哚菁绿荧光肿瘤显像,可以有助于发现微小病灶、标记 切除范围从而获得肿瘤阴性切缘  [102]。 
解剖性切除与非解剖性切除均为常用的肝切除技术,都 需要保证有足够的切缘才能获得良好的肿瘤学效果。解剖性 切除对于伴有 MVI 的肝癌病例,相对于非解剖性切除,虽然总体生存没有区别,但局部复发率更低  [103,104](证据等级 3, 推荐 B)。有研究发现,宽切缘(≥ 1 cm 的切缘)的肝切除效果优于窄切缘的肝切除术 [105,106](证据等级 1,推荐 A), 特别是对于术前可预判存在 MVI 的患者  [107]。对于巨大肝癌, 可以采用最后游离肝周韧带的前径路肝切除法  [108]。对于多发 性肝癌,可以采用手术切除结合术中消融治疗  [109](证据等级 4,推荐 C)。对于门静脉癌栓者,行门静脉取栓术时应暂时 阻断健侧门静脉血流,防止癌栓播散  [110]。对于肝静脉癌栓或 腔静脉癌栓者,可以行全肝血流阻断,尽可能整块去除癌栓  [111]。对于肝癌伴胆管癌栓者,切除肝脏肿瘤的同时联合胆管 切除,争取获得根治切除的机会  [80,112,113](证据等级 3,推荐 C)。
对于开腹后探查发现肝硬化程度较重、肿瘤位置深在、 多结节的肝癌,可以考虑仅行术中消融治疗以降低手术风险。

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6. 以手术为主的综合治疗策略
基于既往的大宗病例的数据,中晚期肝癌(CNLC Ⅱb、 Ⅲa、Ⅲb 期)手术后总体生存虽然不令人满意,但在缺乏其 他有效的治疗手段的情况下,手术切除仍可以使部分患者获 益  [80](证据等级 4,推荐 C)。当前系统抗肿瘤治疗与综合 治疗取得了的长足进步,系统抗肿瘤治疗和/或局部治疗控 制肿瘤的效果可以为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术 后复发和改善预后提供更多可能  [114](证据等级 4,推荐 B)。因此,中晚期肝癌患者直接手术切除的策略需要重新认识。探索中晚期肝癌以手术为主的综合治疗新策略已成为近期关注重点。 



(1)潜在可切除肝癌的转化治疗

转化治疗是将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌,是中 晚期肝癌患者获得根治性切除和长期生存的途径之一  [115]。对 于潜在可以切除的肝癌,建议采用多模式、高强度的抗肿瘤 治疗策略促其转化  [114,116-119],同时必须兼顾治疗的安全性和生 活质量  [115]。

1)针对肿瘤的转化治疗   

①系统抗肿瘤治疗:系统抗肿瘤治疗的单独或联合应用 是中晚期肝癌转化治疗的主要方式之一  [114](证据等级 4,推 荐 B)。肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性 的缓解,是影响后续治疗决策的重要因素。不同的药物组合对肝脏组织和后续手术安全性的影响,需要更多的探索。 

②局部治疗:包括 TACE[120](证据等级 3,推荐 B)、 肝动脉置管持续化疗灌注(Hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)[121](证据等级 4,推荐 C)等局部治 疗手段为初始不可切除肝癌患者创造潜在手术切除机会,并 且能够转化为生存获益。放射治疗联合 HAIC[122]、HAIC 联合 TACE[123] 可以进一步提高转化率。系统抗肿瘤治疗联合局部治 疗有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率  [124](证据等 级 4,推荐 B)。

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2)针对余肝体积不足的转化治疗:

①  经门静脉栓塞(Portal vein embolization,PVE)肿瘤所在的半肝,使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤  [125]。PVE 成功率为 60%~80%,并发症发生率约 10%~20%。PVE 后 余肝增生时间相对较长(通常 4~6 周),约有 20% 以上患者 因肿瘤进展或余肝增生体积不足而失去手术机会(证据等级 3,推荐 B)。 


②  联 合 肝 脏 分 隔 和 门 静 脉 结 扎 的 二 步 肝 切 除 术(Associating liver partition andportal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS),适合于预期剩余肝脏 体积占标准肝脏体积小于 30%~40% 的患者。近年来已出现多 种 ALPPS 改进术式,主要集中于一期手术肝断面分隔操作(部分分隔和使用射频消融、微波、止血带等方式分隔)以及采 用腹腔镜微创入路行 ALPPS[126,127]。术前评估非常重要,需要 综合考虑肝硬化程度、患者年龄、短期承受两次手术的能力 等  [128]。ALPPS 术可以在短期内提高肝癌的切除率,快速诱导 余肝增生的能力优于 PVE[129](证据等级 2,推荐 A);因两期手术间隔短,故能最大程度减少肿瘤进展风险,肿瘤切除率达 95%~100%。研究结果显示,ALPPS 治疗巨大或多发肝 癌的效果优于 TACE[130](证据等级 3,推荐 B)。需注意短期 内两次手术的创伤以及二期手术失败的可能性,建议谨慎、 合理地选择手术对象并由经验丰富的外科医师施行 ALPPS 术。另外,对于老年肝癌患者慎行 ALPPS 术。

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(2)新辅助治疗

根据美国国立癌症研究院的定义,新辅助治疗是在主要治疗(通常是外科手术)之前缩小肿瘤的治疗,常见的新辅 助治疗包括系统抗肿瘤治疗、介入治疗、放射治疗等,其目标是减少术后复发,延长术后生存。对于可以切除的中晚期肝癌(CNLC Ⅱb、Ⅲa 期),通过新辅助治疗将肿瘤学特征较差的肝癌转化为肿瘤学特征较好的肝癌,从而减少术后复发、延长生存。如可手术切除肝癌合并门静脉癌栓者,术前行三维适形放射治疗可以提高疗效  [95](证据等级 2,推荐 C)。但对于外科技术上可以切除的肝癌,术前 TACE 并不能延长患者生存  [131,132](证据等级 2,推荐 A)。免疫治疗联合靶向药物、免疫治疗的单药或联合治疗等策略用于可以手术切除肝癌的术前或围术期治疗,有望进一步提高手术疗效  [133](证据等级 2,推荐 B)。而对于更为早期的肝癌(CNLC Ⅰa、 Ⅰb、Ⅱa 期),术前治疗能否改善患者生存、减少复发,仍需要临床研究证实。

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(3)辅助治疗

肝癌切除术后 5 年肿瘤复发转移率高达 40%~70%,这与术前可能已经存在微小播散灶或多中心发生有关,故所有患者术后需要接受密切随访。对于具有高危复发风险的患者, 两项随机对照研究证实术后 TACE 治疗具有减少复发、延长生存的效果  [134,135](证据等级 1,推荐 A)。另一项随机对照研究结果显示,肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可以减少复发并延长患者生存时间  [136](证据等级 2,推荐 A)。对于 HBV 感染的肝癌患者,核苷类似物抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病,还有助于降低术后肿瘤复发率  [137-139](证据等级 1,推 荐 A)。对于 HCV 感染的肝癌患者,直接作用抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)可以获得持续的病毒学应答,目前没有确凿的数据表明 DAAs 治疗与肝癌术后肿瘤复发风险增加或降低、复发的时间差异或复发肝癌 的侵袭性相关  [140](证据等级 3,推荐 C)。此外,对于伴有门静脉癌栓患者术后经门静脉置管化疗联合 TACE,也可以延长患者生存  [141](证据等级 2,推荐 A)。尽管有临床随机研究提示,α-干扰素可以减少复发、延长生存时间  [142-144](证据等级 1,推荐 B),但仍存争议  [145]。有报道发现,肝癌 miR-26a 表达与 α-干扰素治疗的疗效相关  [146],该结果也有待于进一 步多中心随机对照试验证实。术后利用免疫治疗、靶向药物、 HAIC 单独或联合应用的策略正在积极探索中  [147]。一旦发现 肿瘤复发,根据复发肿瘤的特征,可以选择再次手术切除、 消融治疗、介入治疗、放射治疗或系统抗肿瘤治疗等,延长患者生存。

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要点论述  

(1)肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段。 

(2)肝切除术的原则是完整切除肿瘤并且保留足够体 积且有功能的肝组织,因此完善的术前肝脏储备功能评估与 肿瘤学评估非常重要。 

(3)一般认为肝功能 Child-Pugh A 级、ICG-R15<30% 是实施手术切除的必要条件;剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的 40% 以上(伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者)或 30% 以上(无肝纤维化或肝硬化者),也是实施手术切除的 必要条件。有肝功能损害者,则需保留更多的剩余肝脏体积。术前评估,还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。 

(4)肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa 期肝癌的首选治疗是手术切除。在 CNLC Ⅱb 期和Ⅲa 期肝癌患者中,不宜首选手术切除,但部分患者经谨慎术前多学科 评估,仍有机会从手术切除中获益。 

(5)肝切除时经常采用入肝(肝动脉和门静脉)和出肝(肝静脉)血流控制技术;术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性;腹腔镜技术有助于减少手术创伤,但对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管 道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者,建议经严格选择后由经验 丰富的医师实施。 

(6)对于潜在可切除的肝癌,建议采用多模式、高强 度的治疗策略促其转化。对于剩余肝脏体积较小的患者,可以采用 ALPPS 或 PVE 使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。

(7)肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。针对 术后复发高危患者的 TACE 治疗可以减少复发、延长生存;术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存。此外,术 后使用核苷类似物抗 HBV 治疗和 α-干扰素等也有抑制复发、 延长生存的作用。 

(8)系统抗肿瘤治疗、局部治疗单独或联合在围手术期的应用策略正在积极探索中。

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7. 肝移植术  

(1)肝癌肝移植适应证

肝移植是肝癌根治性治疗手段之一,尤其适用于肝功能 失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌患者。合适的 肝癌肝移植适应证是提高肝癌肝移植疗效、保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用、平衡有或无肿瘤患者预后差异的关键  [148](证据等级 3,推荐 A)。 

关于肝癌肝移植适应证,国际上主要采用米兰(Milan)标准、美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准等。国内尚无 统一标准,已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准,包 括上海复旦标准  [149]、杭州标准  [150]、华西标准  [151]  和三亚共识  [152]  等,这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都是一致的,但是对于肿瘤大小和数目的要求不尽相 同。上述国内标准在未明显降低术后总体生存率的前提下, 均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围,使更多的肝癌 患者因肝移植手术受益,但是需要多中心协作研究以支持和 证明,从而获得高级别的循证医学证据。经专家组充分讨论, 现阶段本指南推荐采用 UCSF 标准,即单个肿瘤直径 ≤ 6.5 cm;肿瘤数目 ≤ 3 个,其中最大肿瘤直径 ≤ 4.5 cm,且肿瘤直径总 和 ≤ 8.0 cm;无大血管侵犯。中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策对肝癌肝移植有特别说明,规定肝癌受体可以申请早期肝细胞癌特例评分,申请成功可以获得终末期肝病模型  (model for end-stage liver disease,MELD)  评分 22 分(≥ 12 岁肝脏移植等待者),每 3 个月进行特例评分续期。 


符合肝癌肝移植适应证的肝癌患者在等待供肝期间可 以接受桥接治疗控制肿瘤进展,以防止患者失去肝移植机会,是否降低肝移植术后复发概率目前证据有限  [153,154](证据等级 2,推荐 C)。部分肿瘤负荷超出肝移植适应证标准的 肝癌患者可以通过降期治疗将肿瘤负荷缩小而符合适应证范围。通常用于治疗肝癌的姑息治疗方法都可以被用于桥接或者降期治疗,包括 TACE、钇-90 放射栓塞、消融治疗、立体定向放射治疗(Stereotactic body radiation therapy, SBRT)和系统抗肿瘤治疗等。降期治疗成功后的肝癌病例, 肝移植术后疗效预后优于非肝移植病例  [155,156](证据等级 2, 推荐 B)。 


外科技术的发展扩大了可用供肝的范围。活体肝移植治疗肝癌的适应证可以尝试进一步扩大  [157,158](证据等级 4, 推荐 C)。 

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(2)肝癌肝移植术后复发的预防和治疗

肿瘤复发是肝癌肝移植术后面临的主要问题  [159]。其危险因素包括肿瘤分期、肿瘤血管侵犯、术前血清 AFP 水平以及 免疫抑制剂用药方案等。术后早期撤除或无激素方案  [160]、减 少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可以降低肿瘤复发率  [161](证据等级 2,推荐 A)。肝癌肝移植术后采用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白  (mammalian target of rapamycin, mTOR)  抑制剂(如雷帕霉素、依维莫司)为主的免疫抑制方 案可以能减少肿瘤复发,提高生存率  [162-166](证据等级 1,推荐 A)。
肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移(75% 的病例发生在肝移植术后 2 年内),病情进展迅速,复发转移后患者中位 生存时间为 7~16 个月  [167]。在多学科诊疗的基础上,采取包括变更免疫抑制方案、再次手术切除、TACE、消融治疗、放 射治疗、系统抗肿瘤治疗等综合治疗手段,可能延长患者生 存  [168,169](证据等级 3,推荐 B)。免疫检查点抑制剂用于肝癌肝移植术前及术后的治疗仍需慎重  [170,171](证据等级 4,推荐 C)。

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要点论述  

(1)肝移植是肝癌根治性治疗手段之一,尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌患者。 

(2)推荐 UCSF 标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。

(3)肝癌肝移植术后早期撤除/无激素方案、减少肝移 植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用以 mTOR 抑制剂(如雷帕霉素、依维莫司)为主的免疫抑制方案等有助于减少肿 瘤复发,提高生存率。

(4)肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移,病情进展迅速,在多学科诊疗基础上的综合治疗,可能延长患者生存时间。

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(二)消融治疗

尽管外科手术被认为是肝癌根治性治疗的首选治疗方式,但由于大多数患者合并有不同程度的肝硬化,部分患者不能耐受手术治疗。目前已经广泛应用的消融治疗,具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点,在一些早期肝癌 患者中可以获得与手术切除相类似的疗效。 


肝癌消融治疗是借助医学影像技术的引导,对肿瘤病灶靶向定位,局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的 一 类 治 疗 手 段 。主 要 包 括 射 频 消 融(Radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(Microwave ablation,MWA)、 无水乙醇注射治疗(Percutaneous ethanol injection, PEI)、冷冻消融  (Cryoablation,CRA)、高强度超声聚焦消 融(High intensity focused ultrasound ablation,HIFU)、 激 光 消 融(laser ablation , LA)、 不 可 逆 电 穿 孔(Irreversible electroporation,IRE)等。消融治疗常用的引导方式包括超声、CT 和 MRI,其中最常用的是超声引导,具有方便、实时、高效的特点。CT、MRI 可以用于观察和引导常规超声无法探及的病灶。CT 及 MRI 引导技术还可以 应用于肺、肾上腺、骨等肝癌转移灶的消融治疗。 


消融的路径有经皮、腹腔镜、开腹或经内镜四种方式。大多数的小肝癌可以经皮穿刺消融,具有经济、方便、微创等优点。位于肝包膜下的肝癌、特别是突出肝包膜外的肝癌经皮穿刺消融风险较大,影像学引导困难的肝癌或经皮消融高危部位的肝癌(贴近心脏、膈肌、胃肠道、胆囊等),可以考虑采用经腹腔镜消融、开腹消融或水隔离技术的方法。 


消融治疗主要适用于 CNLC Ⅰa 期及部分Ⅰb 期肝癌(即单个肿瘤、直径 ≤ 5 cm;或 2~3 个肿瘤、最大直径 ≤ 3 cm);无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移,肝功能 Child-Pugh A/B 级者,可以获得根治性的治疗效果  [84,89,172-175](证据等级 1,推荐 A)。对于不适合手术切除的直径 3-7 cm 的单发肿瘤或多发肿瘤,可以联合 TACE 治疗,其效果优于单纯的消融治疗  [176-179](证据等级 1,推荐 B)。

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1. 目前常用消融治疗手段
(1)RFA:RFA 是肝癌微创治疗常用消融方式,其优点 是操作方便、住院时间短、疗效确切、消融范围可控性好, 特别适用于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于肝 脏深部或中央型肝癌的患者。对于能够手术的早期肝癌患 者,RFA 的无瘤生存率和总生存率类似或略低于手术切除, 但并发症发生率低、住院时间较短  [84,85,89,172-175](证据等级 1, 推荐 A)。对于单个直径 ≤ 2 cm 肝癌,有证据显示 RFA 的疗 效与手术切除类似,特别是位于中央型的肝癌  [180,181](证据等 级 3,推荐 A)。RFA 治疗的技术要求是肿瘤整体灭活和具有 足够的消融安全边界,并尽量减少正常肝组织损伤,其前提 是对肿瘤浸润范围的准确评估和卫星灶的识别。因此,强调 治疗前精确的影像学检查。超声造影技术有助于确认肿瘤的 实际大小和形态、界定肿瘤浸润范围、检出微小肝癌和卫星灶,尤其在超声引导消融过程中可以为制定消融方案灭活肿 瘤提供可靠的参考依据。 
(2)MWA :近年来 MWA 应用比较广泛,在局部疗效、 并发症发生率以及远期生存方面与 RFA 相比都无统计学差异  [182-184](证据等级 1,推荐 B)。其特点是消融效率高、所需消 融时间短、能降低 RFA 所存在的「热沉效应」。利用温度监 控系统有助于调控功率等参数,确定有效热场范围,保护热 场周边组织避免热损伤,提高 MWA 消融安全性。至于 MWA 和 RFA 这两种消融方式的选择,可以根据肿瘤的大小、位置, 选择更适宜的消融方式 [185]。 
(3)PEI:PEI 对直径 ≤ 2 cm 的肝癌消融效果确切,远 期疗效与 RFA 类似,但 >2 cm 肿瘤局部复发率高于 RFA[186](证据等级 2,推荐 B)。PEI 的优点是安全,特别适用于癌灶贴 近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位,但需要多次、多点 穿刺以实现药物在瘤内弥散作用。

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2. 基本技术要求
(1)操作医师必须经过严格培训和积累足够的实践经验,掌握各种消融技术手段的优缺点与治疗选择适应证。治疗前应该全面充分地评估患者的全身状况、肝功能状态、凝血功能及肿瘤的大小、位置、数目以及与邻近器官的关系, 制定合理的穿刺路径、消融计划及术后照护,在保证安全的 前提下,达到有效的消融安全范围。
(2)根据肿瘤的大小、位置,强调选择适合的影像引导设备(超声或 CT 等)和消融方法(RFA、MWA 或 PEI 等), 有条件的可采用多模态融合影像引导。
(3)邻近肝门部或靠近一、二级胆管的肝癌需要谨慎 应用消融治疗,避免发生损伤胆管等并发症。采用 PEI 的方 法较为安全,或消融联合 PEI 方法。如果采用热消融方法, 肿瘤与一、二级肝管之间要有足够的安全距离(至少超过 5 mm),并采用安全的消融参数(低功率、短时间、间断辐射)。对于有条件的消融设备推荐使用温度监测方法。对直径> 5 cm 的病灶推荐 TACE 联合消融联合治疗,效果优于单纯的消融治疗。
(4)消融范围应力求覆盖包括至少 5 mm 的癌旁组织, 以获得「安全边缘」,彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形 状不规则的癌灶,在邻近肝组织及结构条件许可的情况下, 建议适当扩大消融范围。 

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3. 对于直径 3~5 cm 的肝癌治疗选择
数项前瞻性随机对照临床试验和系统回顾性分析显示, 宜首选手术切除  [90,172,174](证据等级 1,推荐 A)。在临床实践中,应该根据患者的一般状况和肝功能,肿瘤的大小、数目、位置决定,并结合从事消融治疗医师的技术和经验,全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为,如果患者能够耐受肝切除术,以及肝癌位置表浅或位于肝脏边缘或不适合消融的高危部位肝癌,应首选手术切除。对于 2-3 个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型的肝癌,可以选择消融治疗或者手术切除联合消融治疗。 

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4. 肝癌消融治疗后的评估和随访
局部疗效评估的推荐方案是在消融后 1 个月左右,复查动态增强 CT、多参数 MRI 扫描或超声造影,以评价消融效果。另外,还要检测血清学肿瘤标志物动态变化。影像学评判消 融效果可以分为  [187]:(1)完全消融:经动态增强 CT、多参 数 MRI 扫描或超声造影随访,肿瘤消融病灶动脉期未见强化, 提示肿瘤完全坏死;(2)不完全消融:经动态增强 CT、多参 数 MRI 扫描或超声造影随访,肿瘤消融病灶内动脉期局部有 强化,提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者,可以进行 再次消融治疗;若 2 次消融后仍有肿瘤残留,应放弃消融疗 法,改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查,通常情况 下每隔 2-3 个月复查血清学肿瘤标志物、超声显像、增强 CT 或多参数 MRI 扫描,以便及时发现可能的局部复发病灶和肝 内新发病灶,利用消融治疗微创安全和简便易于反复施行的 优点,有效地控制肿瘤进展。 

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5. 肝癌消融与系统抗肿瘤治疗的联合
消融联合系统治疗尚处于临床探索阶段。相关研究显 示,消融治疗提高肿瘤相关抗原和新抗原释放;增强肝癌相 关抗原特异性 T 细胞应答;激活或者增强机体抗肿瘤的免疫 应答反应  [188-190]。消融治疗联合免疫治疗可以产生协同抗肿瘤 作用  [188,191,192]。目前多项相关临床研究正在开展之中。

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要点论述

(1)消融治疗适用于 CNLC Ⅰa 期及部分Ⅰb 期肝癌(即 单个肿瘤、直径 ≤ 5 cm;或 2~3 个肿瘤、最大直径 ≤ 3 cm), 可以获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径 3~7 cm 的单发肿瘤或多发肿瘤,可以联合 TACE 治疗。

(2)对于直径£3 cm 的肝癌患者,消融治疗的无瘤生存 率和总生存率类似或稍低于手术切除,但并发症发生率、住 院时间低于手术切除。对于单个直径 ≤ 2 cm 肝癌,消融治疗 的疗效类似于手术切除,特别是中央型肝癌。 

(3)RFA 与 MWA 在局部疗效、并发症发生率以及远期生 存方面,两者无显著差异,可以根据肿瘤的大小、位置来选 择。

(4)PEI 对直径 ≤ 2 cm 的肝癌远期疗效与 RFA 类似。PEI 的优点是安全,特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组 织等高危部位,但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内弥 散作用。

(5)消融治疗后定期复查动态增强 CT、多参数 MRI 扫 描、超声造影和血清学肿瘤标志物,以评价消融效果。 

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(三)经动脉化疗栓塞
TACE 是肝癌常用的非手术治疗方法  [193-198]。
1.TACE 的基本原则
(1)要求在数字减影血管造影机下进行;

(2)必须严格掌握治疗适应证;

(3)必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗;

(4)必须强调保护患者的肝功能;

(5)必须强调治疗的规范化和个体化;

(6)如经过 3~4 次 TACE 治疗后,肿瘤仍继续进展,应考虑换用或联合其他治疗方法, 如消融治疗、系统抗肿瘤治疗、放射治疗以及外科手术等。

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2.TACE 适应证
(1)有手术切除或消融治疗适应证,但由于高龄、肝 功能储备不足、肿瘤高危部位等非手术原因,不能或不愿接 受上述治疗方法的 CNLC Ⅰa、Ⅰb 和Ⅱa 期肝癌患者;

(2)CNLC Ⅱb、Ⅲa 和部分Ⅲb 期肝癌患者,肝功能 Child-Pugh A/B 级,ECOG PS 评分 0~2;

(3)门静脉主干未完全阻塞, 或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉 支架植入可以恢复门静脉血流的肝癌患者;

(4)肝动脉-门 脉静分流造成门静脉高压出血的肝癌患者;

(5)具有高危 复发因素(包括肿瘤多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手 术、术后 AFP 等肿瘤标志物未降至正常范围等)肝癌患者手 术切除后,可以采用辅助性 TACE 治疗,降低复发、延长生 存;

(6)初始不可切除肝癌手术前的 TACE 治疗,可以实现 转化,为手术切除及消融创造机会;

(7)肝移植等待期桥 接治疗;

(8)肝癌自发破裂患者。 

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3.TACE 禁忌证
(1)肝功能严重障碍(Child-Pugh C 级),包括黄疸、 肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征等;

(2)无法纠正的 凝血功能障碍;

(3)门静脉主干完全被癌栓/血栓栓塞,且 侧支血管形成少;

(4)严重感染或合并活动性肝炎且不能同时治疗者;

(5)肿瘤远处广泛转移,估计生存期<3 个月者;

(6)恶病质或多器官功能衰竭者;

(7)肿瘤占全肝体积的比例 ≥ 70%(如果肝功能基本正常,可以考虑采用少量碘油乳剂和颗粒性栓塞剂分次栓塞);

(8)外周血白细胞和血小板显著减少,白细胞<3.0×109/L,血小板<50× 109/L(非绝对禁忌,如脾功能亢进者,排除化疗性骨髓抑制);

(9)肾功能障碍:血肌酐>2 mg/dl 或者血肌酐清除率< 30 mL/min。

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4.TACE 操作程序要点和分类  [199,200] 。
(1)规范的动脉造影:通常采用 Seldinger 方法,经皮穿刺股动脉(或桡动脉)途径插管,将导管置于腹腔干或 肝总动脉行 DSA,减影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期;如发现肝脏部分区域血管稀少/缺乏或肿瘤染色不完全,必须寻找肿瘤侧支动脉供血,需做肠系膜上动脉、胃左动脉、膈下动脉、右肾动脉(右肾上腺动脉)或胸廓内动脉等造影,以发现异位起源的肝动脉或肝外动脉侧支供养血管。仔细分析造影表现,明确肿瘤部位、大小、数目以及供血动脉支。 
(2)根据动脉插管化疗、栓塞操作的不同,通常分为:

①动脉灌注化疗或 HAIC(具体应用见附录 6):是指经肿瘤 供血动脉灌注化疗,包括留置导管行持续灌注化疗,常用化 疗药物有蒽环类、铂类和氟尿嘧啶类等,需根据化疗药物的 药代动力学特点设计灌注药物的浓度和时间  [201]。

②动脉栓塞(Transarterial embolization,TAE):单纯用颗粒型栓 塞剂栓塞肿瘤的供血动脉分支。

③TACE:是指将带有化疗药 物的碘化油乳剂或载药微球、补充栓塞剂 [明胶海绵颗粒、 空白微球、聚乙烯醇颗粒(Polyvinyl alcohol,PVA)] 等经肿瘤供血动脉支的栓塞治疗。栓塞时应尽可能栓塞肿瘤的 所有供养血管,以尽量使肿瘤去血管化。根据栓塞剂的不同, 可以分为常规 TACE(Conventional-TACE,cTACE)和药物洗 脱微球 TACE(Drug-eluting beads-TACE,DEB-TACE;又称 载药微球 TACE)。cTACE 是指采用以碘化油化疗药物乳剂为 主,辅以明胶海绵颗粒、空白微球或 PVA 的栓塞治疗。通常先灌注一部分化疗药物,一般灌注时间不应<20 min。然后将另一部分化疗药物与碘化油混合成乳剂进行栓塞。超液化碘化油与化疗药物需充分混合成乳剂,碘化油用量一般为 5~20 mL,最多不超过 30 mL。在透视监视下依据肿瘤区碘 化油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支显影为碘 化油乳剂栓塞的终点。在碘化油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞 剂。尽量避免栓塞剂反流栓塞正常肝组织或进入非靶器官。DEB-TACE 是指采用加载化疗药物的药物洗脱微球为主的栓 塞治疗。载药微球可以负载阿霉素、伊立替康等正电荷化疗 药物,载药微球粒径大小主要有 70-150µm、100-300µm、 300-500µm 或 500-700µm 等,应根据肿瘤大小、血供情况和 治 疗 目 的 选 择 不 同 粒 径 的 微 球 , 常 用 为 100-300µm 、 300-500µm。DEB-TACE 可以栓塞肝癌供血动脉使肿瘤缺血坏死,同时作为化疗药物的载体,持续稳定释放药物的优势, 可以使肿瘤局部达到较高血药浓度。DEB-TACE 推注速度推荐 1 mL/min,需注意微球栓塞后再分布,尽可能充分栓塞远端 肿瘤滋养动脉,同时注意保留肿瘤近端供血分支,减少微球 返流对正常肝组织损害  [202]。
(3)精细 TACE 治疗:为减少肿瘤的异质性导致 TACE 疗效的差异,提倡精细 TACE 治疗。

精细 TACE 包括:

①微导 管超选择插管至肿瘤的供血动脉分支进行栓塞  [199,202,203];

② 推荐 TACE 术中采用锥形束 CT 技术为辅助的靶血管精确插管 及监测栓塞后疗效  [204];

③ 栓塞材料的合理应用,包括碘化 油、微球、药物洗脱微球等  [205];

④ 根据患者肿瘤状况、肝 功能情况和治疗目的采用不同的栓塞终点。

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5.TACE 术后常见不良反应和并发症
TACE 治疗的最常见不良反应是栓塞后综合征,主要表现 为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝 动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死,而恶心、呕吐主要 与化疗药物有关。此外,还有穿刺部位出血、白细胞下降、 一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不 良反应。介入治疗术后的不良反应会持续 5~7 天,经对症治 疗后大多数患者可以完全恢复。
并发症:急性肝、肾功能损害;消化道出血;胆囊炎和 胆囊穿孔;肝脓肿和胆汁瘤形成;栓塞剂异位栓塞(包括碘 化油肺和脑栓塞、消化道穿孔、脊髓损伤、膈肌损伤等)。

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6.TACE 的疗效评价
根据 mRECIST 以及 EASL 评价标准等评估肝癌局部疗效, 长期疗效指标为患者总生存时间(Overall survival, OS);短期疗效为客观缓解率(Objective response rate, ORR)、 TACE 治疗至疾病进展时间。 

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7. 影响 TACE 远期疗效的主要因素  [193]
(1)肝硬化程度、肝功能状态;

(2)血清 AFP 水平;

(3)肿瘤负荷和临床分期;

(4)肿瘤包膜是否完整;

(5)门静脉/肝静脉、下腔静脉有无癌栓;

(6)肿瘤血供情况;

(7)肿瘤的病理分型;

(8)患者的体能状态;

(9)有慢 性乙型肝炎背景患者的血清 HBV-DNA 水平;

(10)是否联合 消融、分子靶向治疗、免疫治疗、放射治疗以及外科手术等 综合治疗。 

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8. 随访及 TACE 间隔期间治疗
一般建议第一次 TACE 治疗后 4~6 周时复查增强 CT 和/ 或多参数 MRI 扫描、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检 查等;若影像学随访显示肝脏肿瘤灶内碘油沉积浓密、肿瘤 组织坏死无强化且无新病灶,暂时可以不做 TACE 治疗。后 续是否需要 TACE 治疗及频次应依随访结果而定,主要包括 患者对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访 时间可以间隔 1~3 个月或更长时间,依据 CT 和/或 MRI 动 态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况,以决定是否需要再次 进行 TACE 治疗。对于大肝癌/巨块型肝癌常要 3-4 次或以上的 TACE 治疗。目前主张 TACE 联合其他治疗方法,目的是控 制肿瘤、提高患者生活质量和延长生存。 

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9.TACE 治疗注意点
(1)提倡精细 TACE 治疗:主要为微导管超选择性插管 至肿瘤的供血动脉支,精准地注入碘化油乳剂和颗粒性栓塞 剂,以提高疗效和保护肝功能。 
(2)DEB-TACE 与 cTACE 治疗的总体疗效无显著差异, 但肿瘤的客观有效率方面 DEB-TACE 具有一定的优势  [205](证 据等级 1,推荐 B)。 
(3)重视局部治疗联合局部治疗、局部治疗联合系统抗肿瘤治疗  [193]:

 ① TACE 联合消融治疗:为了提高 TACE 疗效,主张在 TACE 治疗基础上酌情联合消融治疗,包括 RFA、MWA 以及冷 冻等治疗  [206,207] (证据等级 3,推荐 B)。目前临床有两种 TACE 联合热消融治疗方式:序贯消融:先行 TACE 治疗,术后 1~ 4 周内加用消融治疗;同步消融:在 TACE 治疗的同时给予消 融治疗,可以明显提高临床疗效,并减轻肝功能损伤  [206]。

 ② TACE 联合外放射治疗  [208,209](证据等级 1,推荐 B):主要指门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓和局限性大肝癌介入 治疗后的治疗。

 ③ TACE 联合二期外科手术切除:大肝癌或巨块型肝癌 在 TACE 治疗后转化并获得二期手术机会时,推荐外科手术 切除  [120,123](证据等级 3,推荐 A)。

④ TACE 联合其他抗肿瘤治疗:包括联合分子靶向药物、 免疫治疗、系统抗肿瘤治疗、放射免疫和靶向药物等。

 ⑤ TACE 联合抗病毒治疗:对有 HBV、HCV 感染背景肝癌 患者 TACE 治疗同时应积极抗病毒治疗  [210,211](证据等级 3, 推荐 A)。 
(4)对肝癌伴门静脉癌栓患者,在 TACE 基础上可以使 用门静脉内支架置入术联合碘-125 粒子条或碘-125 粒子门 静脉支架置入术,有效处理门静脉主干癌栓  [212] (证据等级 2, 推荐 B)。采用碘-125 粒子条或直接穿刺植入碘-125 粒子治 疗门静脉一级分支癌栓  [213,214](证据等级 4,推荐 C)。
(5)外科术后高危复发患者预防性 TACE 治疗  [134,135](证 据等级 1,推荐 A):对肿瘤多发、合并肉眼或镜下癌栓、 肿瘤直径>5 cm 的患者,预防性 TACE 能延长患者总生存期和 无瘤生存期。 

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要点论述


(1)TACE 是肝癌常用的非手术治疗方法,主要适用于 CNLC Ⅱb、Ⅲa 和部分Ⅲb 期肝癌患者。 

(2)提倡精细 TACE 治疗,以减少肿瘤的异质性导致 TACE 疗效的差异。 

(3)TACE 治疗(包括 cTACE 和 DEB-TACE)必须遵循规 范化和个体化的方案。

(4)提倡 TACE 联合消融治疗、放射治疗、外科手术、 分子靶向药、免疫治疗和抗病毒治疗等综合治疗,以进一步 提高 TACE 疗效。 

(5)对肝癌伴门静脉主干或一级分支癌栓可以在 TACE 基础上联合使用门静脉内支架置入术联合碘-125 粒子治疗 或直接穿刺植入碘-125 粒子进行治疗。

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(四)放射治疗
放射治疗分为外放射治疗和内放射治疗。外放射治疗是 利用放疗设备产生的射线(光子或粒子)从体外对肿瘤照射。内放射治疗是利用放射性核素,经机体管道或通过针道植入肿瘤内。
1. 外放射治疗
(1)外放射治疗适应证

① CNLC Ⅰa、部分Ⅰb 期肝癌患者,如无手术切除或消 融治疗适应证或不愿接受有创治疗,可以酌情考虑采用 SBRT 作为治疗手段  [215-221](证据等级 2,推荐 B)。

②CNLC Ⅱa、Ⅱ b 期肝癌患者,TACE 联合外放射治疗,可以改善局部控制率、 延长生存时间,较单用 TACE、索拉非尼或 TACE 联合索拉非 尼治疗的疗效好  [208,216,222-226](证据等级 1,推荐 B),可以适当 采用。

③ CNLC Ⅲa 期肝癌患者,可以切除的伴门静脉癌栓 的肝癌行术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗,延长生 存  [95,227](证据等级 2,推荐 C);对于不能手术切除的,可以 行姑息性放射治疗,或放射治疗与 TACE 等联合治疗,延长患者生存  [208,225,226](证据等级 2,推荐 B)。

④CNLC Ⅲb 期肝 癌患者,部分寡转移灶者,可以行 SBRT,延长生存时间;淋 巴结、肺、骨、脑或肾上腺等转移灶,外放射治疗可以减轻 转移灶相关疼痛、梗阻或出血等症状,延长生存时间  [209,228,229](证据等级 3,推荐 A)。

⑤一部分无法手术切除的肝癌患者 肿瘤放射治疗后缩小或降期,可以转化为手术切除  [209,218](证据等级 3,推荐 B);外放射治疗也可以用于等待肝癌肝移植 术前的桥接治疗  [230];肝癌术后病理示有 MVI 者、肝癌手术切缘距肿瘤 ≤ 1 cm 的窄切缘者,术后辅助放射治疗可以减少病 灶局部复发或远处转移,延长患者无瘤生存期  [231,232](证据等 级 4,推荐 C)。
(2)外放射治疗禁忌证
肝癌患者如肝内病灶弥散分布,或 CNLC Ⅳ期者,不建 议行外放射治疗。 
(3)外放射治疗实施原则与要点
肝癌外放射治疗实施原则为综合考虑肿瘤照射剂量,周 围正常组织耐受剂量,以及所采用的放射治疗技术。

肝癌外放射治疗实施要点为:

①放射治疗计划制定时,肝内病灶在 增强 CT 中定义,必要时参考 MRI 影像等多种影像资料,可 以利用正常肝组织的增生能力,放射治疗时保留部分正常肝 不受照射,可能会使部分正常肝组织获得增生。

②肝癌照射 剂量,与患者生存时间及局部控制率密切相关,基本取决于 周边正常组织的耐受剂量  [122,233]。肝癌照射剂量:立体定向放射治疗一般推荐 ≥ 45~60 Gy/3~10 分次(Fraction,Fx)[234]、 放射治疗生物等效剂量(Biological effective dose,BED)约 ≥ 80 Gy 左右(α/β 比值取 10 Gy),病灶可获得较好的放 疗疗效  [215];常规分割放射治疗为 50~75 Gy;新辅助放射治 疗门静脉癌栓的剂量可以为 3 Gy×6Fx[95]。具有图像引导放射 治疗(Image guided radiation therapy,IGRT)技术条件 者,部分肝内病灶、癌栓或肝外淋巴结、肺、骨等转移灶可 以行低分割放射治疗,以提高单次剂量、缩短放射治疗时间、 疗效也不受影响甚至可以提高  [235-237];非 SBRT 的低分割外放 射治疗,可以利用模型计算,有 HBV 感染患者的肝细胞 α/ β 比值取 8 Gy,肿瘤细胞 α/β 比值取 10~15 Gy,作为剂量 换算参考  [122,209,238]。

③正常组织耐受剂量需考虑:放射治疗分 割方式、肝功能 Child-Pugh 分级、正常肝(肝脏-肿瘤)体 积、胃肠道淤血和凝血功能状况等(附录 7)。

④肝癌放射治 疗技术:建议采用三维适形或调强放射治疗、IGRT 或 SBRT 等技术。IGRT 优于非 IGRT 技术  [233],螺旋断层放射治疗适合 多发病灶的肝癌患者。呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放射治疗 过程中运动和形变的主要原因,目前可以采取多种技术以减 少呼吸运动带来的影响,如门控技术、实时追踪技术、呼吸 控制技术以及腹部加压结合 4D-CT 确定内靶区技术等  [239]。

⑤ 目前缺乏较高级别的临床证据以支持肝癌患者质子放射治 疗的生存率优于光子放射治疗  [216]。
(4)外放射治疗主要并发症
放射性肝病(Radiation-induced liver disease,RILD)是肝脏外放射治疗的剂量限制性并发症,分典型性和非典型 性两种:①典型 RILD:碱性磷酸酶升高>2 倍正常值上限、 无黄疸性腹腔积液、肝肿大;②非典型 RILD:碱性磷酸酶> 2 倍正常值上限、谷丙转氨酶>正常值上限或治疗前水平 5 倍、肝功能 Child-Pugh 评分下降 ≥ 2 分,但是无肝肿大和 腹腔积液。诊断 RILD 必须排除肝肿瘤进展、病毒性或药物 性所致临床症状和肝功能损害  [209]。

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2. 质子束放射疗法与内放射治疗
质子放射治疗(Proton radiotherapy,PBT)对于术后 复发或残留肝癌病灶(大小 <3 cm,数目 ≤ 2 个)的疗效与 RFA 相似  [240](证据等级 2,推荐 C)。
内放射治疗是局部治疗肝癌的一种方法,包括钇-90 微球疗法、碘-131 单抗、放射性碘化油、碘-125 粒子植入等  [47,228,229]。RFA 治疗肝癌后序贯使用碘-131-美妥昔单抗治疗, 可以降低 RFA 治疗后局部复发率,改善患者生存  [241](证据等级 2,推荐 C)。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、 下腔静脉植入和胆道内植入,分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。氯化锶(89SrCl2)发射出 β 射线,可以用于靶向治疗肝癌骨转移病灶  [242](证据等级 3,推荐 C)。

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要点论述

(1)CNLC Ⅲa 期肝癌患者,合并可切除门脉癌栓的肝癌可以行术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗,延长生 存;对于不能手术切除者,可以行姑息性放射治疗,或放射 治疗与 TACE 等联合治疗,延长患者生存。 

(2)CNLC Ⅲb 期肝癌患者,部分寡转移灶者可以行 SBRT 放射治疗,延长生存;外放射治疗也可以减轻淋巴结、肺、 骨、脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状。 

(3)部分患者可以通过放射治疗转化获得手术切除机会。

(4)肝肿瘤照射剂量:立体定向放射治疗一般推荐 ≥ 45~60 Gy/3~10Fx,常规分割放射治疗一般为 50~75 Gy,照射剂量与患者生存密切相关。部分肝内病灶或肝外转移灶可以行低分割放射治疗,以提高单次剂量、缩短放射治疗时间。

(5)正常组织的耐受剂量必须考虑:放射治疗分割方式、肝功能 Child-Pugh 分级、正常肝(肝脏-肿瘤)体积、 胃肠道瘀血和凝血功能状况等。 

(6)IGRT 优于三维适形放射治疗或调强放射治疗,立体定向放射治疗必须在 IGRT 下进行。

(7)内放射治疗是肝癌局部治疗的一种方法。

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(五)系统抗肿瘤治疗
系统治疗或称之为全身性治疗,主要指抗肿瘤治疗,包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化学治疗和中医中药治疗 等;另外还包括了针对肝癌基础疾病的治疗,如抗病毒治疗、 保肝利胆和支持对症治疗等。
由于肝癌起病隐匿,首次诊断时只有不到 30% 的肝癌患者适合接受根治性治疗,系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展,延长患者的生存时间。

系统抗肿瘤治疗的适应证主要为:

①CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者;

②不适合手术切除或 TACE 治疗的 CNLC Ⅱb 期肝癌患者;

③TACE 治疗抵抗或 TACE 治疗 失败的肝癌患者。 

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1. 一线抗肿瘤治疗
(1)阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于既往未接受 过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示  [243,244],阿替 利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存 期(Progression free survival,PFS)较索拉非尼组均有 明显延长,死亡风险降低 34%,疾病进展风险降低 35%。对 于中国亚群人群,联合治疗组患者也有明显的临床获益,与 索拉非尼相比死亡风险降低 47%,疾病进展风险降低 40%。并且联合治疗延迟了患者报告的中位生活质量恶化时间。常 见的不良反应有高血压、蛋白尿、肝功能异常、甲状腺功能 减退、腹泻以及食欲下降等。
(2)信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物(达攸同)
信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物(达攸同)已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗(证据等级 2,推荐 A)。ORIENT32 全国多中心Ⅲ期研究结果显示  [245],信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物(达攸同)疗效显著优于索拉非尼组,与索拉非尼组相比,联合治疗组死亡风险下降 43%,疾病进展风险下降 44%。联合方案安全性较好,联合治疗组最常见的不良反应为蛋白尿、血小板减少、谷草转氨酶升高、高血压和甲状腺功能减退等。
(3)多纳非尼
多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统 性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。与索拉非尼相比,多纳非尼能够明显延长晚期肝癌的中位生 存时间,死亡风险下降 17%;多纳非尼和索拉非尼两组的中 位 PFS 相似,但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性  [246]。最常发生的不良反应为手足皮肤反应、谷草转氨酶升高、总 胆红素升高、血小板降低和腹泻等。
(4)仑伐替尼
仑伐替尼适用于不可切除的肝功能 Child-Pugh A 级的 晚期肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。REFLECT 全球多中心 临床Ⅲ期对照研究显示  [247],其中位生存时间非劣于索拉非 尼,研究达到非劣效终点 [风险比(hazard ratio,HR)为 0.92,95% 置信区间(confidence interval,CI)为 0.79~ 1.06]。仑伐替尼组中位 PFS 显著优于索拉非尼组,疾病进 展风险下降 34%。常见不良反应为高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、疲劳以及手足综合征等。
(5)索拉非尼
索拉非尼是最早用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明,索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益  [248,249] (证 据等级 1,推荐 A)。索拉非尼可以用于肝功能 Child-Pugh A 级或 B 级的患者,但是相对于肝功能 Child-Pugh B 级, Child-Pugh A 级的患者生存获益比较明显  [250]。治疗过程中 应定期评估疗效和监测毒性。常见的不良反应为腹泻、手足 综合征、皮疹、高血压、纳差以及乏力等,一般发生在治疗 开始后的 2~6 周内。治疗过程中需要密切监测血压,定期检 查肝肾功能、HBV-DNA、血常规、凝血功能以及尿蛋白等。在治疗过程中,还需要注意心肌缺血风险,特别高龄患者应 给予必要的监测和相关检查。
(6)系统化疗
FOLFOX4 方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切 除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌  [251,252](证据等级 2, 推荐 A)。另外,三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息 治疗作用  [253](证据等级 4,推荐 C),在临床应用时应注意 监测和防治肝肾毒性。
(7)其他一线治疗进展
免疫检查点抑制剂治疗广泛应用于各种实体瘤的治疗, 单一的免疫检查点抑制剂有效率较低。目前多项临床研究证实 , 抗 血 管 生 成 治 疗 可 以 改 善 肿 瘤 的 微 环 境 , 增 强 PD-1/PD-L1 抑制剂抗肿瘤的敏感性,抗血管生成联合免疫治 疗可以取得协同抗肿瘤效果。免疫检查点抑制剂联合大分子 抗血管生成药物(贝伐珠单抗或生物类似物)一线治疗晚期 肝癌,已经有两项Ⅲ期研究(IMbrave150,0RIENT32)取得 成功;联合小分子抗血管生成药物有多项临床研究正在开展 之中。这些研究包括且不限于:卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 Ⅲ期临床研究(SHR-1210-Ⅲ-310),仑伐替尼联合帕博利 珠单抗Ⅲ期临床研究(LEAP 002),仑伐替尼联合纳武利尤 单抗Ⅰb 期临床研究(Study 117), CS1003(PD-1 单抗)联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究(CS1003-305),特瑞普利单抗 联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究等。除此之外,免疫检查点抑制 剂与其他药物联合的临床研究也在开展中,如卡瑞利珠单抗 联合奥沙利铂为主的系统化疗的Ⅲ期临床研究,度伐利尤单 抗联合曲美木单抗Ⅲ期临床研究(HIMALAYA),信迪利单抗 联合 IBI310 (抗 CTLA-4 单抗) Ⅲ期临床研究等。

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2. 二线抗肿瘤治疗
(1)瑞戈非尼

瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌 患者(证据等级 1,推荐 A)。国际多中心Ⅲ期 RESORCE 研 究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患 者的疗效和安全性。其结果显示  [254],与安慰剂对照组相比, 瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低 37%,疾病进展风险下降 54%。常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻 等。其不良反应与索拉非尼类似,因此,不适合用于那些对 索拉非尼不能耐受的患者。
(2)阿帕替尼
甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药,已 被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后 失败或不可耐受的晚期肝癌患者  (证据等级 2,推荐 A)。阿 帕替尼二线治疗中国晚期肝癌的Ⅲ期临床研究结果表明  [255], 与安慰剂相比,阿帕替尼显著延长二线或以上晚期肝癌患者 的中位生存时间,死亡风险降低 21.5%, 疾病进展风险下降 52.9%。常见不良反应是高血压、蛋白尿、白细胞减少症以 及血小板减少症等。在使用过程中,应密切随访患者的不良 反应,需要根据患者的耐受性给予必要的剂量调整。
(3)卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的治疗(证据等级 4,推荐 B)。卡瑞利珠单抗在既往系统抗肿瘤治疗过的中国肝癌的Ⅱ期临床研究结果显示  [256],ORR 为 14.7%,6 个月生存率为 74.4%,12 个月生存率为 55.9%。常见的不良反应是反应性毛细血管增生症、谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高、 甲状腺功能减退和乏力等。多项临床研究表明  [257,258],卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合应用后,反应性毛细血管增生症的发生率明显下降。

(4)替雷利珠单抗
替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌患者的治疗(证据等级 4,推荐 B)。一项全球、 多中心旨在评估替雷利珠单抗用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝癌的疗效和安全性的Ⅱ期研究(RATIONALE 208)结果显示  [259],中位无进展时间 2.7 个月, 中位生存时间 13.2 个月,其中接受过一线治疗患者和二线 及以上治疗患者的中位生存时间分别为 13.8 个月和 12.4 个月。总人群的 ORR 为 13.3%,其中接受过一线全身治疗患者 的 ORR 为 13.8%,接受过二线及以上治疗患者的 ORR 为 12.6%。安全性良好,主要不良反应为谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶 升高、无力和甲状腺功能减退等。目前替雷利珠单抗对比索 拉非尼一线治疗不可切除肝癌患者的国际多中心Ⅲ期研究(RATIONALE 301),以及替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线 治 疗 不 可 切 除 肝 癌 患 者 的 中 国 多 中 心 Ⅱ 期 研 究(BGB-A317-211)正在开展中。
(5)其他二线抗肿瘤治疗方案
美国 FDA 曾附条件批准帕博利珠单抗  [260](证据等级 3, 推荐 B)和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗  [261](证据等级 4, 推荐 B),用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌患者,卡博替尼用于一线系统抗肿瘤治疗后进展的肝癌患者  [262](证据等级 2,推荐 B),雷莫芦单抗用于血清 AFP 水平 ≥ 400 μg/L 肝癌患者的二线治疗  [263,264] (证据等级 2, 推荐 B)。 
目前免疫检查点抑制剂治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案用于肝癌的二线治疗的研究也在不断地探索之中。

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3. 其他治疗
(1)中国医药学治疗

在病证辨治  [265]  中西医结合临床医学体系指导下,采取病证结合  [266]  临床诊疗模式,运用中国医药学方药、现代中药制 剂以及中医药特色诊疗技术,统筹治则在肝癌的围手术期、 术后辅助治疗期、随访康复期、姑息期等不同时期,配合西医治疗以控制症状、保驾护航、预防复发转移及延长生存的作用。
1)中国医药学方药  

①围手术期的应用治疗目标:改善肝功能,提高手术耐受性。治疗原则:理气、疏肝、健脾。推荐方药:《重庆堂医学随笔》青附金丹加减。 
②术后辅助治疗的应用治疗目标:减少术后并发症,加快术后康复。治疗原则:扶正、健脾、养血。推荐方药:《济生方》归脾汤加减。
③随访康复期的应用治疗目标:提高生活质量,预防肿瘤复发转移。治疗原则:疏肝、健脾、扶正。推荐方药:《太平惠民和剂局方》逍遥散加减。 
④姑息期的应用治疗目标:减毒增效,延长生存期。治疗原则:养阴、软坚、化瘀。推荐方药:《柳州医话》一贯煎合《姜春华全集》益肝清癥汤加减。
2)现代中药制剂
除了中国医药学中方药煎煮成汤剂外,若干种现代中药 制剂  [如槐耳颗粒  [136](证据等级 2,推荐 A)、华蟾素联合解 毒颗粒  [267](证据等级 2,推荐 B)]  已被用于肝癌手术切除后 的辅助治疗。另外,槐耳颗粒、淫羊藿素、榄香烯、华蟾素、 康莱特、康艾、肝复乐、金龙胶囊、艾迪、鸦胆子油、复方斑蝥胶囊和慈丹胶囊等用于治疗晚期肝癌  [268-275],具有一定的疗效,患者的依从性、安全性和耐受性均较好,但是需要进一步开展规范化临床研究以获得高级别的循证医学证据支持。
3)中医药特色诊疗技术  [267-275] 
①针灸治疗 根据病情及临床实际可以选择应用体针、头针、电针、 耳针、腕踝针、眼针、灸法、穴位埋线、穴位敷贴、耳穴压 豆和拔罐等方法。
针灸治疗的取穴以肝俞、足三里为主穴,配以阳陵泉、 期门、章门、三阴交等;穴位敷贴以章门、期门、肝俞、内关、公孙主穴,疼痛者配外关、足三里、阳陵泉;腹水配气海、三阴交、阴陵泉等。
②其他治疗 根据病情酌情使用活血化瘀、清热解毒等中药、中成药, 进行外敷治疗、中药泡洗、中药熏洗等。 

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(2)抗病毒治疗及其他保肝治疗
合并有 HBV 感染的肝癌患者,口服核苷类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。手术前如果 HBV-DNA 水平较高,且谷丙转氨酶水平 >2 倍正常值上限,可以先给予抗病毒及保肝治疗,待肝功能好转后再行手术切除,提高手术安全性;对于 HBV-DNA 水平较高,但肝功能未见明显异常者可以尽快手术同时给予有效的抗病毒治疗。若乙肝表面抗原(HBsAg)阳性 ,均建议应用强效低耐药的恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等  [211](证据等级 1,推荐 A)。对于 HCV 相关肝癌,HCV RNA 阳性均建议采用 DAAs 行抗病毒治疗  [276,277](证据等级 1,推荐 A)。


肝癌患者在自然病程中或治疗过程中可能会伴随肝功能异常,应及时适当地使用具有抗炎、抗氧化、解毒、利胆和肝细胞膜修复保护作用的保肝药物,如异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、双环醇、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱以及乌司他丁等。这些药物可以保护肝功能、提高治疗安全性, 降低并发症和改善生活质量。 

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(3)对症支持治疗
肝癌患者往往合并有肝硬化、脾脏肿大,并因抗肿瘤治疗等导致一系或多系血细胞减少,可考虑给予血制品输注或药物治疗。中性粒细胞减少患者可酌情给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF), 包括聚乙二醇化重组人 G-CSF 和重组人 G-CSF[278]。血红蛋白<80 g/L 的患者可酌情输注红细胞悬液或药物治疗,包括铁剂、叶酸、维生素 B12 和促红细胞生成素。血小板减少患者可酌情考虑输注血小板,为减少血小板输注,非紧急情况下可使用重组人血小板生成素或血小板生成素受体激动 剂等提升血小板计数  [279]。


对于晚期肝癌患者,应给予最佳支持治疗,包括积极镇痛、纠正低白蛋白血症、加强营养支持,控制合并糖尿病患者的血糖水平,处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。针对有症状的骨转移患者,可以使用双膦酸盐类药物。另外,适度的康复运动可以增强患者的免疫功能。同时,要重视患者的心理干预,增强患者战胜疾病的信心,把消极心理转化为积极心理,通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感,而减少抑郁与焦虑。 

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4. 系统抗肿瘤治疗的疗效评价
对于采用系统抗肿瘤治疗的患者,目前大多采用实体瘤临床疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)1.1 进行疗效评价。对于接受抗血管分子靶向治疗的患者,可以联合应用 mRECIST。对于接受免 疫检查点抑制剂治疗的患者,也可以应用实体肿瘤免疫疗效评价标准(immune RECIST,iRECIST)[280]。

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要点论述

(1)系统抗肿瘤治疗的适应证:CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者,不适合手术切除或 TACE 治疗的 CNLC Ⅱb 期肝癌患者, TACE 治疗抵抗或 TACE 治疗失败的肝癌患者。 

(2)一线抗肿瘤治疗方案可以选择阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物(达攸同)、 多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼或者含奥沙利铂的系统化疗。 

(3)二线抗肿瘤治疗方案,在我国可以选择瑞戈非尼、 阿帕替尼、卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗。

(4)根据病情需要,可以应用中医中药,如槐耳颗粒等。

(5)在抗肿瘤治疗的同时,抗病毒治疗应贯穿治疗全过程,同时酌情进行保肝利胆、支持对症治疗等。

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(六)肝癌自发破裂的治疗
肝癌自发破裂是肝癌潜在的致死性并发症,单纯保守治疗在院病死率极高,但并非影响患者长期生存的决定因素。因此,在最初抢救成功后,应充分评估患者血流动力学、肝功能、全身情况以及肿瘤是否可切除,制订个体化治疗方案  [281-285]。
1. 对于肝肿瘤可切除、肝脏储备功能良好、血流动力学稳定的患者,首选手术切除  [286,287](证据等级 3,推荐 A)。
2. 对于肝脏储备功能差,血流动力学不稳定、无手术条件的患者,可以选择 TAE[288](证据等级 4,推荐 B)。
3. 受急诊条件限制,肝功能及肝肿瘤情况无法充分评 估,可以先行 TAE,结合后续评估再选择相应治疗方案,若 能行二期手术切除可以获得显著的生存获益  [286] (证据等级 3, 推荐 A)。
4. 肝癌自发破裂是手术后的高危复发因素,术中应充分 的冲洗腹腔、术后予辅助治疗;术后单纯腹膜转移的患者可 以考虑行积极根治性切除  [289](证据等级 3,推荐 C)。

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来源:国家卫生健康委员会官网

题图:站酷海洛


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<![CDATA[上传药品说明书,赚丁当,得 PLUS 会员!]]> 2022-03-04 18:29:39.0

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<![CDATA[【用药问答】在多数情况下,继发性腹膜炎最主要的治疗方案是?]]> 2022-03-03 16:02:05.0

【今日问答】

在多数情况下,继发性腹膜炎最主要的治疗方案是?

A. 静脉注射抗生素

B. 胃肠减压

C. 营养支持

D. 手术治疗

E. 观察

答案:D

解析:继发性腹膜炎大多数是腹腔内脏器穿孔或外伤导致内脏破裂所致,需要手术清除病灶,彻底清洁腹腔,因此手术治疗是其最主要的治疗方法。(选 D)

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 上期问答:非甾体抗炎药引起的消化性溃疡,不能停用非甾体抗炎药时首选?

【延伸问答】

导致继发性腹膜炎的细菌一般是?

A. 混合性细菌

B. 大肠杆菌

C. 变形杆菌

D. 厌氧菌

E. 肠球菌

答案:A

解析:此题为往年争议题,主要争议点在于混合性细菌和大肠杆菌。根据教材原文解析,继发性腹膜炎一般是混合性感染,其中以大肠埃希菌最多见。故有混合感染时应优先选择(选 A 不选 B)。肠球菌、变形杆菌、厌氧菌也参与到了继发性腹膜炎发病过程,但是不作为主要致病菌(不选 CDE)


腹膜炎典型的三联征是?

A. 腹痛,腹泻,腹肌紧张

B. 压痛,反跳痛,腹肌紧张

C. 腹痛,腹泻与腹部包块

D. 压痛,反跳痛,腹部包块

E. 腹痛,腹泻,腹部包块

答案:B

解析:腹膜刺激征为腹膜炎的主要标志,包括腹部压痛、腹肌紧张(重者为板样强直)、反跳痛(B 对)。腹痛、腹泻、腹部包块是克罗恩病的临床表现,腹膜炎一般不会出现腹泻、腹部包块(ACDE 错)。

病人因急性弥漫性腹膜炎需急症手术, 正确的原则和步骤不包括?

A. 关腹前在腹腔内用抗生素控制感染

B. 术后一般放置腹腔引流

C. 寻找引起腹膜炎的原发灶

D. 根据怀疑病变脏器的部位确定手术切口

E. 用生理盐水冲洗腹腔至清洁

答案:A

解析:关腹前一般不在腹腔内使用抗生素,以免造成严重粘连。(选 A)术后应充分引流,目的将腹腔内的残留液和继续产生的渗液通过引流管排出体外,以减轻腹腔感染和防止术后发生腹腔脓肿。(不选 B)探查时要细致轻柔,明确腹膜炎的病因后,决定处理方法。(不选 C)腹膜炎手术切口应根据原发病变的脏器所在的部位而定。(不选 D)应彻底清洁腹腔,可用甲硝唑及生理盐水冲洗腹腔至清洁。(不选 E)

⬆️「延伸问题」栏目由简答改为 3 题单选:评论区参与回答,人人有奖:  

(1)参与回答即可得 1 个丁当奖励;  

(2)连续一周累计获得 5 次精彩评论,可免费获得专业版会员 7 天奖励。     

围观正确答案与获奖用户可点击「收藏」,第二个工作日 16:30 可在「我的」-「右上角消息通知」中查看结果。   

上周连续答题正确优胜者:zry6789、zxf1955、山中山城(恭喜获得用药助手专业版会员 7 天奖励)


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<![CDATA[【用药问答】非甾体抗炎药引起的消化性溃疡,不能停药时首选?]]> 2022-03-02 16:00:52.0

【今日问答】

非甾体抗炎药引起的消化性溃疡,不能停用非甾体抗炎药时首选?

A. 米索前列醇

B. 法莫替丁

C. 依沙必利

D. 氢氧化铝

E. 奥美拉唑

答案:A

解析:米索前列醇可用于治疗十二指肠溃疡和胃溃疡,不仅可保障继续使用 NSAID 治疗,还可用于预防使用 NSAID 所引起的溃疡,米索前列醇对长期应用 NSAID 药物引起的消化性溃疡,胃出血,作为胃粘膜保护药有特效(选 A)。氢氧化铝为胃黏膜保护剂(D 错),法莫替丁的抑酸效果比奥美拉唑弱(B 错),依沙必利为促胃肠动力药(C 错)。奥美拉唑减少酸的分泌 (E 错)。

(选用历年执考真题,题源:丁香医考 App)

>> 上期问答:关于难治性肾病综合征的治疗,不予考虑的药物是?

【延伸问答】

采取非手术方法治疗急性消化性溃疡穿孔,错误的处理措施是?

A. 静脉应用质子泵抑制剂

B. 胃肠减压

C. 静脉应用抗生素

D. 静脉输液,营养支持

E. 静脉应用糖皮质激素

答案:E

解析:长期服用 NSAIDs、糖皮质激素等药物的患者可以发生溃疡。急性消化性溃疡穿孔使用糖皮质激素无明显效果。(选 E)对于偶然入院较迟的病人(穿孔后 >24 小时),其处理可包括静脉应用质子泵抑制剂、胃肠减压和静脉应用抗生素,以及密切临床观察,急性消化性溃疡穿孔需要禁食,应迅速建立静脉通路,给予营养支持。(不选 A、B、C、D)

消化性溃疡并发出血时,首选的治疗药物是?

A. 止血环酸

B. 法莫替丁

C. 奥美拉唑

D. 垂体后叶素

E. 维生素 K

答案:C

解析:消化性溃疡所致上消化道大量出血的止血措施:①少量出血:常用 PPI 或 H2 受体拮抗剂,首选前者。②大量出血用急诊胃镜:有活动性出血或者暴漏血管的溃疡应进行内镜止血。③手术:内科无效。④介入治疗:严重的,内科无效的,不适宜手术的。(选 C,不选 B)止血环酸主要用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。(不选 A)垂体后叶素主要用于呼吸科咯血和产后出血。(不选 D)维生素 K 用于促进凝血因子 II、VII、IX、X 的合成,起效慢,不能用于消化性溃疡并发出血的止血。(不选 E)

确诊消化性溃疡的首选检查方法是?

A. 胃镜检查

B. 上消化道钡餐透视

C. CT 仿其内窥镜

D. MRI

E. 超声

答案:A

解析:胃镜检查及胃黏膜活组织检查是确诊消化性溃疡首选的检查方法。胃镜检查不仅可直接观察胃十二指肠黏膜,还可在直视下取活组织做病理学检查及幽门螺杆菌检测,对消化性溃疡的诊断及良、恶性溃疡的鉴别诊断准确性高。(A 对)X 线钡餐检查 适用于胃镜检查有禁忌或不接受胃镜检查者,但对已发生并发症者禁用。溃疡的 X 线征象有直接和间接两种:龛影是直接征象,对溃疡有确诊价值;局部压痛、十二指肠球部激惹和球部变形,以及胃大、小弯侧痉挛性切迹均为间接征象,仅提示可能有溃疡。(B 错)对于穿透性溃疡或穿孔,CT 很有价值可以发现穿孔周围组织炎症、包块、积液,对于游离气体的显示甚至优于立位胸片。(C 错)

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<![CDATA[今日施行!超说明书用药有法可依!]]> 2022-03-01 10:49:29.0 2022 年 3 月 1 日起《中华人民共和国医师法》正式施行。超说明书用药有法可依了!

去年 8 月 20 日第十三届全国人大常委会第三十次会议表决通过《中华人民共和国医师法》。其中,最吸引眼球的就是新版《医师法》首次将超说明书用药写入法条。

图源:中国人大网 


《医师法》第二十九条规定:医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则,遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下,医师取得患者明确知情同意后,可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。


由于药品说明书收录的用药信息往往滞后于医学和临床实践的发展,导致超说明书用药在世界范围内都是非常普遍的现象。以往当因超说明书用药而出现医疗纠纷时,医师的权益难以得到法律的保障,给医院和医师增加了风险。
新版《医师法》中对超说明书用药的立法,为医师基于循证医学证据进行超说明书用药提供了法律保障,从而保护了医院、医生和患者的权益。

但新《医师法》也提醒我们超说明书用法须谨慎:循证医学证据不可少!

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一、是否可随意超说明书用药?


超说明书用药在一定程度上有利于患者疾病的治疗并推动医学的发展,但超说明书用药与说明书内用药相比具有更大的风险,其不良反应的发生率大大增加。虽然新版《医师法》将具有循证医学证据的超说明书用药进行了立法,但鉴于超说明书用药「双刃剑」的特点,不宜随意超说明书用药。临床超说明书用药应遵循以下五大原则(参考广东省药学会《药品未注册用法专家共识》):

1、在影响患者生活质量或危及生命的情况下,无合理的可替代药品;

2、用药目的不是实验研究,必须仅仅是为了患者的利益;

3、有合理的医学实践证据;

4、经医院药师管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准;

5、保护患者的知情同意。
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二、超说明书用药可采纳哪些循证证据?


新版《医师法》第二十九条和新版《药品管理法》第七十二条均提及应遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。


而《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020  年版)》提及对特殊情况下抗肿瘤药循证医学证据采纳依据依次是:其他国家或地区药品说明书中已注明的用法,国际权威协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南、国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等。
广东省药学会循证药学专家委员会自 2015 年起草了第一版《超药品说明书用药目录》并在广东省药学会官网发布,迄今已执笔更新至第七版 2021 版(文末可免费获取)。该目录的发布为各医疗机构制定超说明书用药目录提供了高质量的参考依据。
该目录对超说明书用药的循证证据进行了罗列,进入目录的药品需满足的循证证据包括:
① 美国、欧洲、日本说明书收录;

②《中国药典临床用药须知》、《临床诊疗指南》(中华医学会著、人民卫生出版社出版)收录;

③ 国际主流指南或共识(如 NCCN )收录;

④ Micromedex® 有效性、推荐等级在 Ⅱb 级、证据等级 B 级或以上;

⑤ 四大医学期刊(NEJM、The Lancet、JAMA、The BMJ)或本专业 SCI 的 I 区期刊发表的 RCT 研究或 meta 分析证明适用。


此外,2021 年中山大学孙逸仙纪念医院编写了《超说书用药循证评价规范》团队标准,由广东省药学会在全国团队标准网站上进行发布,该标准进一步推进了超说明用药循证评价的规范性。

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三、医疗机构如何加强对超说明书用药的监管?


为加强对超说明书用药的管理,各级医疗机构应根据新《医师法》要求制订具体的「超说明书用药管理制度」。

医疗机构的监管措施建议包括:
① 临床科室确认超说明书用药需求;

② 药学部门进行超说明书用药循证评价;

③ 医院药事管理与药物治疗学委员会和(或) 伦理委员会批准备案;

④ 用药前需患者知情同意,并在病程记录中记载用药原因;

⑤ 定期回顾分析该超说明书用药的有效性、安全性、适当性等,保障患者的用药安全。


总而言之,超说明书用药写入《医师法》无疑是我国医疗改革的一个重大利好。但正如所有的自由都需要建立在规则之上,我们只有严格遵循超说明书用药原则与基于循证医学证据的规范性判断,才能用好法律赋予的「超说明书用药」这把尚方宝剑,造福人类。

附录:


广东省药学会《超药品说明书用药目录(2021 年版)》,其收录药品信息较 2020 版变化如下:

  • 新增了 39 条目录;

  • 删除了 28 条目录;

  • 有些药品的用法信息进行了更新和完善;

  • 有些药品的用法信息不再被推荐超说明书使用。

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1. 新增的 39 条药品超说明书用药如下:

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2. 因适应症已获批、证据不充分等原因被删除的 28 条药品超说明书用药如下:

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3. 有些药品的用法信息更新和完善了:

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4. 有些药品的用法信息不再被推荐超说明书使用:

  • 硝苯地平控释片,不再推荐用于妊娠期高血压;

  • 罗格列酮片用于糖尿病预防未被提及;

  • 硫代硫酸钠粉针用于药物性皮炎未被提及;

  • 注射用鼠神经生长因子不再推荐用于新生儿。



>> 点击阅读完整《超药品说明书用药目录(2021 年版)》

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来源:逸仙药学 V、用药助手

作者:伍俊妍 赵文霞 李海燕

审核:伍俊妍

编辑:圆脸大侠

投稿:drugs@dxy.cn

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<![CDATA[一文盘点 临床高频查看合理用药]]> 2022-03-01 00:00:00.0 本文盘点了临床高频使用的合理用药,覆盖特殊人群的临床用药指导。

「合理用药」是什么?是药品说明书吗?

NO!

合理用药是单个药品成分相关合理用药的数据库,它详细介绍了单个药品成分的「适应症与用法用量」、「安全用药」、「药理毒理」、「患者教育」四大内容,解决用药如何有效、安全、适当、合理 4 大难题。 

1)适应症与用法用量:包括国内/外用法用量、超说明书用药、给药说明等内容,结合诊断结果与病人实际情况,参考国内/外用药信息,让每一次用药更加有效;

2)安全用药:包括特殊人群用药、药物警戒、FDA 黑框警告、不良反应、相互作用、配伍禁忌、禁忌证、注意事项、药物监控等内容,全面掌握世界各国药物安全信息,熟悉药物与药物间相互作用,降低用药风险,让每一次用药更加安全;

3)药理毒理:包括药效学、药代动力学、遗传、生殖、致癌性、药物过量等内容,了解药物作用机制以及体内代谢过程,合理调整用药剂量与时间间隔,让每一次用药更加适当; 

4)患者教育:包括患者用药教育、患者手册等内容,轻松交代患者用药注意事项,提高患者合理用药认知度与用药依从性,让每一次用药更加合理。

点击下方药品成分名称可跳转查看详情:

左氧氟沙星

奥美拉唑

头孢呋辛

阿奇霉素

布洛芬

二甲双胍

头孢曲松

氨溴索

利伐沙班

甲硝唑


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<![CDATA[新手必看诊疗顾问—临床系统治疗方案]]> 2022-03-01 00:00:00.0 本文汇总了临床常用的系统治疗方案,由专业团队研发,适合新手作为临床决策参考。

点击下方诊疗顾问名称可跳转查看详情:

变异性鼻炎

原发性高血压

2型糖尿病

幽门螺杆菌感染

原发性IgA肾病

带状疱疹

心房颤动

荨麻疹

咳嗽

急性胰腺炎


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<![CDATA[临床常用医学计算工具盘点]]> 2022-03-01 00:00:00.0 本文汇总了临床常用医学计算工具,覆盖各科室常用医学计算公式。

点击下方计算项目名称可跳转查看详情:

GFR(Cockcroft-Gault 肌酐清除率公式)

体表面积

GFR(MDRD)

eGFR(Mayo二次方程式)

GFR(肌酐已测定)

体重指数

慢性肾脏病 CKD 分期

ABCD^2评分

血清钠纠正

单位换算(物理)

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<![CDATA[临床高频查询医学检验汇总]]> 2022-03-01 00:00:00.0 本文盘点了临床常用医学检验工具,协助新手读懂常见检验项目。

点击下方检验项目名称可跳转查看详情:

白细胞计数

红细胞计数

靶形红细胞

肌酐

白细胞分类计数

血红蛋白

颅脑CT检查

肌酸激酶

心电图

D二聚体

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<![CDATA[医学生专享福利:用药助手 PLUS会员教育优惠]]> 2022-03-01 00:00:00.0 公众号头图900_383.png


医学生面临的困境

又到一年毕业季,一大批朝气蓬勃的医学生即将告别学校、进入临床,逐渐成长为独当一面的临床医师。

然而很多医学生在进入医院实习和规培阶段后,发现临床实践远比课本教材复杂,我们经常听到很多人吐槽:

--病人有基础疾病,不知道用平常的诊疗用药方案是否合理,担心有什么风险自己却不知道

--在很多科室轮岗,对基础的方案只是一知半解,经常遇到超出课本知识范围的情况

--面对主任的夺命连环追问,仅凭教材知识无法深入回答,想看最新的指南怎么说

--连续值了很多夜班,病史也写的很溜,担心自己做的都是重复工作,没有掌握根本的诊疗原理

……

这些都是医学生刚上临床时遇到的普遍问题,也是我们快速成长为一名专业人士必须面对的挑战。

专业成长利器

为了帮助年轻一代医生的成长,我们向广大医学生推荐临床年轻医生必备的用药助手的专业服务:

--查药品:随时随地查看「说明书」,方便查阅药物警戒、超说明书用药等相关资料,不怕关键时刻掉链子

--查指南:超强「临床指南」轻松搞定纸质资料电子化,面对主任要求看的文献也不慌找不到

--查疾病:查询临床常见疾病的诊断依据、治疗原则、经典药物和控制目标等核心环节,深入学习临床诊疗原理

--还有非常适合医学生使用的「医学检验」和「医学计算」等实用工具,助你提升工作效率

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医学生专享福利

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同时考虑到医学生在实习和规培期间,还面临着一定程度的经济压力,我们推出了医学生专享的 PLUS会员 半价教育优惠。

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