【原创】翻译的论文---心肌损伤标志物的使用以及个人理解
发布于 2007-02-26 · 浏览 7305 · IP 山东山东
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心肌损伤标志物：更新
译自Angiology,2005,56（6）:677-691
介绍：
在过去的几十年里，新的心肌标志物不断发展，原有的标志物也被重新评价审视。心肌标志物不仅成为了一个重要的诊断工具，其对疾病的预测意义也逐渐被认识到。此外，对于是否需要进行创伤性处理，如冠状动脉介入治疗来说，心肌标志物是一个决定性因素。本文就血清心肌标志物此方面内容展开综述。
传统的急性心肌梗死（AMI）的诊断依靠联合胸痛的体征，心电图特征和血清标志物。但是，胸痛并不是频发的典型的症状，有时还没有，心电图异常也不是特异性的，有的也缺乏心电图表现。因此，对于AMI的诊断在很大程度上依赖于血清标志物的检查。尤其是肌钙蛋白和肌酸激酶（CK）及其同工酶的检查。事实上这些蛋白质的升高是对心肌损伤的一种反应，而不是急性损伤的信号（也就是说是损伤后再升高，而不是升高后损伤—译者）。最近，关于AMI的定义是：
1，典型的肌钙蛋白的升高或者降低，或者心肌坏死的标志物（CKMB）升高或者降低较快，至少还具备以下一条：
· 缺氧症状
· 心电图上出现病理性Q波
· 心电图的改变支持缺氧的诊断（ST段抬高或者降低）
· 冠状动脉介入
2，AMI的病理学发现
现代医学实践需要快速及时对病人作出诊断，及早制定治疗措施。对于病人心肌缺血/梗死的实验室诊断要求快速，简便，准确，且还需要具有以下特征：
· 在所有的疑似AMI的病人中，只有10%-20%的具有胸痛特征的病人发生了梗死，分子标志物（心肌标志物）可以快速地发现这类人，以便能及早采取溶栓治疗措施。
· 区分溶栓治疗后冠状动脉是否再通，以明确是否需要做进一步的处理。
· 能够评估心肌损伤的范围，是估计AMI预后的良好指标。
历史回顾
Karman于1945年首次报道了AMI病人AST水平升高。随后，因为特异性更强的LDH及其同工酶的出现，取代了AST用于诊断心肌损伤。尽管如此，CK及其同工酶的作为心肌损伤标志物的出现，才引发了心肌损伤的实验室诊断的革命。
心肌损伤的生物标志（表1）
表1进行表述如下：
1， 肌红蛋白：1-4小时升高；6-7小时达到峰值，持续18-24小时。
2， 总CK：3-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续36-48小时。
3， CKMB：3-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续24-36小时。
4， CKMB2/CKMB1：2-6小时升高；6-9小时达到峰值，持续时间待定。
5， 肌钙蛋白I：2-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续7-10天。
6， 肌钙蛋白T：2-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续10-14天。
7， LDH：6-12小时升高；24-48小时达到峰值，持续6-8天。
一个理想的心肌损伤标志物应该具备以下特征：
· 在心肌细胞中浓度较高
· 不存在于其他组织，即使是微量的或者是在病理情况下
· 在心肌损伤时快速释放
· 在血浆里面持续几个小时，能提供方便的诊断时间窗口，但是也不能太长，而以至于不能发现新的心肌梗死
· 具有高度的敏感性和特异性
正确使用心肌标志物对于快速诊断有胸痛但没有ST段抬高的病人，以及其他具有急性冠状动脉综合征（ACS）的病人来说，是十分重要的。首先对于排除因心肌损伤引发的胸痛是有意义的；更重要的，可以用预测ACS的危险等级。最后，对于判断干预治疗措施如低分子量肝素，阿惜单抗，以及手术治疗是否有效也有一定帮助。在过去的几十年里，许多对新的标志物，新的方法的评价而引发的革命，给我们留下了深刻的印象。在临床上恰当地使用这些标志物，应以各个标志物优点和缺点为基础。我们回顾了一些常规的和新的心肌标志物。同时我们也就恰当使用这些标志物，以达到精确的诊断和预测ACS病人的目的进行了讨论。
肌钙蛋白
以下内容主要对肌钙蛋白的特性作了一些阐述（翻译略，详文参考原文）
使用cTnT和cTnI诊断：
曾经对cTnT和cTnI诊断AMI的敏感性和特异性进行过比较。Hetland和Dickstein观察了 170例怀疑为AMI的病人，68例诊断为心肌梗死（依据至少需要下列两点历史：CKMB升高；新出现的 Q波和/新出现的 ST段抬高或者压低大于0.1mV以上）。使用ELECSYS2010系统检测cTnT含量（cut-off值：0.1ng/ml），使用Access检测cTnI（cut-off值：0.1ng/ml）。4－8小时以内，cTnT和cTnI的敏感性分别为99%和96%，特异性分别为78%和88%。诊断标志物协作研究表明观察了 955例如胸痛病人以观察CKMB, cTnT和cTnI，肌红蛋白的特异性和敏感性，CKMB亚型（CKMB1和CKMB2）是敏感性（91％）和特异性（89％）最好的早期诊断（6小时以内）MI的标标志物，cTnI的诊断敏感性和特异性分别为58%和94%。CTnT的诊断敏感性和特异性分别为62％和96％。cTnT和cTnI在MI后持续约10天以上，可用于后期诊断。相比之下，血清CKMB在36－48小时即恢复至正常水平。因此，CKMB不能用于晚期诊断，但是其升高可用于估计心肌梗死的范围。
心肌肌钙蛋白在MI时比CKMB的升高幅度大，是具有较高特异性和敏感性的心肌标志物。因此，cTnT和cTnI在CKMB正常，或者有骨骼肌损伤干扰时可以提供很多重要的额外的诊断信息。肌钙蛋白升高的时间与CKMB相似，但是其持续的时间比CKMB更长，约为MI后14天。因此心肌肌钙蛋白对于诊断几天至2周内的心血管事件是十分重要的，此时CKMB已降至正常范围。尽管如此，心肌肌钙蛋白在诊断心肌再梗死方面还是有欠缺的，因为他们升高的持续时间太长（cTnT：14天；cTnI：7-10天）。
肌钙蛋白和预后
心肌肌钙蛋白在预测ACS预后方面也有重要作用，其升高的预后判断价值已经在ST断抬高（Q波）的MI（STEMI），无ST断抬高（无Q波）的MI（NSTEMI），不稳定心绞痛方面进行了调查。
肌钙蛋白和MI预后预测
在AMI病人中发现了以下事实：
· 在对无ST段抬高的ACS病人中进行溶栓治疗时发现：cTnI的升高与42天死亡率呈正相关。
· 在一个21个协作组，18982例ACS病人参加的调查研究中发现：血清cTnT和cTnI浓度的升高和30日以内心脏死亡以及再梗死密切相关（OR：3.44，95%DE 可信区间：2.94-4.03）。肌钙蛋白的升高对ST段抬高的心肌梗死（OR：3.11）以及非ST段抬高的心肌梗死（OR：2.79）的长期生存（5月-3年）具有预测性。
· GUSTO-Ⅱa调查者曾经报导过相似的研究，GUSTO-Ⅱa实验收集了734ACS病人血清cTnT检测的基础值，峰值，8小时和16小时的cTnT浓度。CTnT基础值阳性的病人（0.1ng/Ml），30天以内的死亡率是10％;而后期cTnT升高的病人，死亡率只有5%；cTnT从不出现阳性的病人，死亡率0%。通过对基线特征的判断，cTnT阳性测试可用于预测30天至1年的死亡率，8小时和16小时的浓度可用于加强此方面的预测。
肌钙蛋白和不稳定型心绞痛以及NSTEMI的预后评估
血清cTnT和cTnI的升高可用于诊断不稳定型心绞痛和NSTEMI的微小心肌梗死，并且可用于反映疾病的严重程度。这在FRISC实验中已经得到了证实，该研究表明：非介入性治疗的病人中，肌钙蛋白的升高可以增加严重的3腔病（severe 3-vessel disease？？？）的风险。
在不稳定型心绞痛（UA）和NSTEMI中，血清肌钙蛋白的升高与早期以及晚期预后不良有关。
· 在一项以7个临床试验，19个多中心协作研究，5360例检测cTnT和6603例检测cTnI的病人为资料的meta分析表明：cTnT阳性（6.0vs1.5%，28周）或者cTnI（5.5 vs 1.7%，10周）中一项阳性的病人死亡率较高。
· 另外一项meta分析以21组研究为基础，对3579例无ST段抬高的ACS病人，进行30日的跟踪访问，2227例进行了长期的随访（5个月至3年）。发现：心肌肌钙蛋白阳性（ cTnT或者cTnI）的病人，近期死亡率（5.9％ vs 1.3％）和远期死亡率（10.1％ vs 4.0％）均较高。
· 一份来自TIMI 11A的报导评估了597例UA和NSTEMI病人，14天内非致命性的梗死和缺血的再发生率比较频繁。心肌肌钙蛋白升高在CKMB正常的ACS病人中可以更为微小的心肌梗死。正是因为心肌肌钙蛋白的此特征，加上在30%的UA病人中发现了肌钙蛋白的升高，产生了今天的“微小梗死（microinfarction）”的概念。这个（微小梗死）时间很短，但是确有心肌梗死，而CKMB不能敏感地检查出来。曾经有这样的假设：心肌肌钙蛋白单独升高可能是由于心肌细胞膜通透性增高，在心肌缺氧但是尚未发生梗死的时候，释放了2%－6%以游离形式存在于心肌细胞内的心肌肌钙蛋白。
虽然至今对缺氧的定义还不明确，但是肌钙蛋白升高而CKMB正常的ACS病人却是预后不良的高危因素，如：死亡，非致死的心肌梗死的复发，以及需要血管再通（revascularization）等。目前，正在积极探索一些新的治疗措施以用于不稳定的冠状动脉粥样硬化（CAD）的治疗。肌钙蛋白作为一个高危的标志物，对于不稳定的的CAD病人选择恰当的治疗措施以改善预后，将是有力的工具。
肌钙蛋白在术中心肌梗死中的运用
对于术中心肌梗死的诊断尤为困难，因为在手术中常有骨骼肌的损伤，肌钙蛋白此时起着重要作用。
A, CABG：术中心肌梗死，其定义为术中心电图发现异常Q波，发生率约2%-4%。心肌损伤也可以发生在心电图没有改变的时候。肌钙蛋白是特异性和敏感性较强的诊断术后以及冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting,CABG）新梗死的标志物。一项以590例病人的研究证实：血清cTnT浓度大于3.9ng/ml，则CABG术后24小时被诊断为术中心肌梗死，其特异性和敏感性分别为94%和90%。
B，非心脏手术：肌钙蛋白是诊断非心脏手术（通常是血管手术）术中心肌梗死的理想指标。一项对血管手术病人的分析表明cTnT诊断术中心肌梗死（定义为超声心电图发现新的心壁区域运动异常）是值得期待的。其还可以预测6个月内的死亡率，28例cTnT大于1.5ng/ml的病人，和低值组相比，死亡明显较高（21% vs 6%）。229例大动脉手术病人中，8例（3%）被诊断为术中心肌梗死，伴随cTnI升高和ECG改变，或者是尸检发现。18例病人（8%）在术后6个月死亡。这些结果表明：cTnI不仅可以作为院内危险因素（in-hospital risk），而且可以作为长远指标来判断后期疾病发展。
表2，心肌肌钙蛋白的优点和缺点（已经将表格转化为表述）
优点：1，是风险等级划分的有力工具；2，具有高度的敏感性和特异性，即使在骨骼肌发生损伤以及手术的时候；3，检测两周以内的心肌梗死，检测微小心肌梗死（CKMB不能）。
缺点：1，因其窗口期长而不诊断再梗死以及判断梗死范围的能力差；2，症状发生后6小时诊断敏感性较差。
肌酸激酶（CK）
CK存在于骨骼肌和心肌细胞，在这些细胞发生坏死时释放入血，因此CK对于心肌坏死来说是一个敏感的指标，但是其特异性不强，因为骨骼肌损伤时血清CK浓度也会升高。CK有三种类同工酶（CKMM，CKMB，CKBB），通过电泳可以进行区分，虽然CKMM在骨骼肌和心肌含量均较高，但是CKMB在心肌含量较高，因此，相对于总CK，其特异性和敏感性更强。此同工酶还占骨骼肌CK的3%，也少量存在于小肠，膈肌，卵巢，前列腺之中。因此，在以上器官受到损伤时，其特异性也受到了限制，尤其是骨骼肌损伤。在骨骼肌损伤时，CKMB可以加强表达，导致CKMB同工酶含量增多，进一步限制了其特异性。
CKMB可以通过快速的，可靠的，低成本的，自动的方法检测，在临床实践中广泛应用，与新的指标出现之前，是诊断金标准。血清CKMB在症状发生6小时以后升高，在症状发生之前检测敏感性较差。对于心电图不能提供诊断的病人，每3小时检测一次CKMB，其敏感性为90%。而且认为对于起初无ST段抬高的病人来说，其比连续心电图监测更准确。
CKMB在心肌梗死发生后3-4小时内升高，与肌钙蛋白持续10-14天相比，其24-36小时降低至正常范围。这就意味着CKMB不象肌钙蛋白那样，能用于晚期AMI的诊断。尽管如此，其可以被用于判断心肌梗死范围，如果CKMB下降后再升高，意味这心肌再梗死。通过一系列的检测，绘制升高降低曲线，对于维持心肌梗死的诊断特异性是十分重要的。这个方法不包含早期诊断心肌梗死（1-3小时），但是可用于诊断发生后几天判断心肌的再梗死。
表格2：CKMB的优缺点（转化为以下表述）
优点：1，快速，廉价，准确的检测；2，在所有的检测中具有高度的敏感性和特异性；3，可以用于诊断再梗死。
缺点：1，在骨骼肌损伤或者手术时特异性降低；2，在症状发生6小时内以及36小时后诊断效率差；
表格3：CKMB亚型的优缺点（转化为以下表述）
优点：早期诊断心肌梗死
缺点：1，特异性与CKMB相似；2，目前的检测方法不成熟，便捷
CK亚型
CKMB特殊的亚型已经被确定，这些亚型与羟基肽酶（carboxypeptidase enzyme）活性有关，羟基肽酶清除CKMB2末端的赖氨酸残基，产生CKMB1。赖氨酸残基的数量可以通过电泳得出，距离阳极较远的亚型数量较少。基础氨基酸的丢失将导致构型的变化，通过电泳可以将其分离。虽然有4种潜在的亚型存在，但是只有3种存在于体内：两端赖氨酸羟基化的组织亚型；赖氨酸阴性的B链亚型；无赖氨酸的最终转化产物。这是因为对于B链赖氨酸的分离具有偏爱性，赖氨酸阳性的M链与赖氨酸阴性的B链不可能以相似的浓度同时存在于血浆中（有点类似于HbsAg和HbsAb—译者）。MB2亚型包含组织亚型加上赖氨酸阴性的B链亚型，MB1包含数量较少的赖氨酸阳性的M链和赖氨酸阴性的B链，以及最终转化产物。
和肌红蛋白一样，CKMB亚型是用于排除胸痛病人心肌梗死的标志物（表4）。因为CKMB2在心肌梗死发生1小时后就能释入血，CKMB的升高中，CKMB2占的比例较大（CKMB2/CKMB1>1.5），其可以预示心肌梗死早期。同样地，CKMM也有3种亚型，通常使用MM3/MM1>0.5为诊断标准。其使用常常是和CKMB联系起来的，因为亚型比例的减少和CKMB的升高是同步的。尽管如此，他们（CKMM亚型）仍然缺乏组织特异性，和总CK面临的问题相似。
CK亚型可能是特异性和敏感性最强的AMI早期诊断标志物（12小时）。CKMB/CK比例的升高，CK正常，仍然可以预示心肌缺血损伤。诊断AMI的典型标准需要总CK升高至正常范围的两倍，同时CKMB升高，梗死的范围可以通过CK，CKMB反映，其与预后有直接的关系。PURSUTT实验观察了8250例病人发现：死亡率与CKMB升高的时间以及程度有关。当峰值CKMB正常，这些病人为不稳定心绞痛时，30天和6个月的死亡率分别是1.8%和4%。而当CKMB峰值在正常上限10倍时，其死亡率则分别上升到8.3%和11%。GUSTOⅡb搜集了11725例病人，结果与此相似。
因为CK是在梗死后1-2天降低至正常范围的，重复取样可以用于检测心肌梗死范围。CK正常化后的再升高则预示心肌梗死的再次发生或者梗死范围的扩大。使用高压电泳法检测CK亚型，为早期诊断心肌梗死提供了机会。尽管如此，仍然需要发展大批量检测的商品试剂盒。
肌红蛋白
肌红蛋白是无所不在的蛋白，其分子量是17800KD，因其体积较小，因此可以从损伤的组织快速地释放出来，其在血浆的半衰期约为8-10分钟，虽然肌红蛋白很早就被认为是心肌标志物，但是因其特异性问题，使用一直受到限制，因为骨骼肌中也含有肌红蛋白。尽管如此，最近又重新对肌红蛋白产生了兴趣因为它可以作为潜在的心肌损伤的早期标志物。肌红蛋白在心肌损伤后约1小时开始升高，12-24小时降低至正常范围。许多临床实验评估了肌红蛋白作为心肌损伤早期标志物的作用，对已经发生症状6小时的病人进行检测，其敏感性为79-100%。进一步发现：联合使用肌红蛋白与CKMB亚型，是最早好的早期排除AMI的指标，其症状出现4小时后的阳性预测值为100%。如果肌红蛋白在4小时内还没有升高，则有急性症状的病人患AMI的几率相当低。
肌红蛋白极其快速地升高和降低，是早期再灌注成功的标志。血清肌红蛋白的升高似乎对ACS病人疾病的进展具有预测价值。来自TIMI 11A的数据分析表明：血清肌红蛋白基线浓度为100mg/L，与6个月内的死亡率和梗死相关动脉（infarct-related artery）的栓塞密切相关。肌红蛋白的升高必须得到其他标志物的支持，比如其他晚期释放的蛋白质，如CKMB和肌红蛋白。这是为了防止症状发生前12-16小时已经与心、心肌梗死发生。使用肌红蛋白和其他标志物似乎有额外的预后诊断价值，其他报道发现：血清肌红蛋白的升高，其6月内死亡率增高比例与已有cTnI升高的病人相似，但是其绝对值稍高（4.9% vs 1.6%）。
肌红蛋白的心肌特异性可以通过结合其他标志物来加强，比如骨骼肌特异性标志物如碳酸酐酶Ⅲ，心肌特异性的标志物如肌红蛋白，或者计算肌红蛋白在过去1-2小时的改变情况。这些所有的措施都改善了临床准确性，肌红蛋白与cTnI或者cTnT结合被认为是最有效的心肌标志物。
乳酸脱氢酶（LDH）
LDH通常和AST以及CKMB一起诊断AMI，这种检测早已被特异性更强的方法取代了，LDH是一个四聚体，其分子量为135000道尔顿。其有M和H亚单位组成，共有5种同工酶，心脏主要包含LDH1和LDH2，红细胞，肾脏，胃，胰腺是LDH1的其他组织来源。相比之下，LDH5则主要见于骨骼肌和肝脏。血清LDH活性在心肌梗死发生10小时以后升高至异常范围，24-48小时达到峰值，持续升高6-8天。认为LDH的释放比例（心肌释放到血清的LDH的百分比）不会因为再灌注而改变，引起了一些人使用LDH去比较接受和未接受溶栓治疗的病人。因为肌钙蛋白是特异性较强的指标，而且持续时间也较长，目前推荐不再用LDH作为心肌梗死的诊断指标。
心肌脂肪酸结合蛋白
脂肪酸结合蛋白是分子量较低的蛋白，其释放与肌红蛋白相似。尽管如此，和肌红蛋白相比，心脏中的脂肪酸结合蛋白要比骨骼肌中多，使得其成为一个潜在的特异性强的指标。他是一种细胞内重要的脂肪酸转运蛋白，心肌梗死后，其浓度升高，特异性可以和肌红蛋白相比，组织分布需要进一步研究。因为其含量丰富和潜在的敏感性，如果它具有足够的特异性的话，将在临床上有激动人心的应用。尽管如此，检测脂肪酸结合蛋白还不是一个广泛升高的指标，也没有被采纳作为心肌损伤标志物。
烯醇化酶（enolase）
烯醇化酶在许多组织都存在，催化2磷酸甘油转变为磷酸烯醇式丙酮酸。该酶以2聚体的形式存在，由α，β，γ三个亚单位组成，分子量约为90KD，每个亚单位都是不同的基因的编码产物，共有5种存在形式（αα,αβ,ββ,αγ,γγ）,αβ烯醇化酶主要存在与心肌中，ββ主要存在于骨骼肌中，γ亚单位主要存在于神经组织。β亚单位占人类烯醇化酶的90%，αβ和ββ在AMI后12-48小时升高，和CKMM一样，烯醇化酶也需要合成后修饰。
目前，检测β烯醇化酶似乎不能区分骨骼肌损伤和心肌损伤，针对αβ的检测方法似乎更有用。尽管如此，假如病理状态影响了心肌或者骨骼肌而影响了烯醇化酶同工酶的分布的话，这个检测方法也不是特异的。由于该标志物的诊断窗口与CKMB相似，故其临床作用可能不大。
肌球蛋白碎片
肌球蛋白由6种蛋白组成：2条重链（每条20KD），两对不同的轻链（20-26KD）。分别为MLCⅠ和MLC Ⅱ。主要通过改变钙离子的流量而参与调节肌球蛋白个肌动蛋白的相互作用。肌球蛋白的轻链和重链都是心肌损伤的敏感指标。
肌球蛋白轻链（MLC）
如果不能进一步弄清楚心肌和骨骼肌肌球蛋白轻链的结构，其针对心肌损伤的特异性将受到限制。当细胞发生坏死时，这两种肌球蛋白轻链都从细胞收缩器上游离下来。其在心肌储存并早期释放，因此可以在症状发生6小时内进行检测。其可以持续升高7天以上因为细胞收缩器不停地裂解。这是一个比较敏感的心肌损伤指标，在某种程度上是因为其可以在两周内进行回顾性诊断。不稳定心绞痛病人MLC水平升高（也有可能是以前的心肌梗死造成的），则冠状动脉疾病较为严重的或者AMI预后不良，包括死亡。因其半衰期较长，故对心肌再梗死不敏感。尽管如此，仍然搜集更多的样本，以及减少骨骼肌和心肌细胞抗体之间的交叉反应以使以上评价更准确。
肌球蛋白重链（MHC）
MHC是较大的碎片，在释放之前先从其他蛋白质上游离出来。MHC在心血管时间发生48小时以内不会出现在血清中。6-8天达到高峰，持续升高10天左右，可长期回顾性检测心肌坏死。和其他结构蛋白不同，在心肌损伤早期不会释放。心血管手术后，MHC可见升高，但是在MI手术时升高较多。
肌钙蛋白具有高度的敏感性和特异性，在心血管时间发生4小时内升高，诊断窗口长达14天，使得其和CKMB以及肌红蛋白一起成为目前倍受喜爱的诊断心肌梗死的指标。因为肌钙蛋白具有上述特征，肌球蛋白和烯醇化酶的使用受到了限制。
最新的研究：一些新的标志物
以上所讨论的生物化学标志都是细胞的组成成分，在各种介入治疗或者心肌梗死后释放至外周循环。相比之下，新一代的标志物注重检查该时间之前。这些标志物，比如凝集蛋白，细胞黏附分子，反映的则是ACS的病程。包括斑块破裂，血小板聚集，血栓形成以及心肌坏死。
已经搜集到了足够的证据证明炎症在动脉粥样硬化形成中起着一定的作用，包括不稳定斑块的形成以及斑块的破裂。因此某些炎症反映的介质，包括急性时相蛋白，CRP，血清淀粉酶A（amyloid A）,细胞因子如IL-1，IL-6，肿瘤坏死因子α，以及各种各样的细胞黏附分子，都可以作为动脉粥样硬化以及急性心血管事件的标志物。
以下内容略（主要讲述一些新的标志物的特征）
译自Angiology,2005,56（6）:677-691
介绍：
在过去的几十年里，新的心肌标志物不断发展，原有的标志物也被重新评价审视。心肌标志物不仅成为了一个重要的诊断工具，其对疾病的预测意义也逐渐被认识到。此外，对于是否需要进行创伤性处理，如冠状动脉介入治疗来说，心肌标志物是一个决定性因素。本文就血清心肌标志物此方面内容展开综述。
传统的急性心肌梗死（AMI）的诊断依靠联合胸痛的体征，心电图特征和血清标志物。但是，胸痛并不是频发的典型的症状，有时还没有，心电图异常也不是特异性的，有的也缺乏心电图表现。因此，对于AMI的诊断在很大程度上依赖于血清标志物的检查。尤其是肌钙蛋白和肌酸激酶（CK）及其同工酶的检查。事实上这些蛋白质的升高是对心肌损伤的一种反应，而不是急性损伤的信号（也就是说是损伤后再升高，而不是升高后损伤—译者）。最近，关于AMI的定义是：
1，典型的肌钙蛋白的升高或者降低，或者心肌坏死的标志物（CKMB）升高或者降低较快，至少还具备以下一条：
· 缺氧症状
· 心电图上出现病理性Q波
· 心电图的改变支持缺氧的诊断（ST段抬高或者降低）
· 冠状动脉介入
2，AMI的病理学发现
现代医学实践需要快速及时对病人作出诊断，及早制定治疗措施。对于病人心肌缺血/梗死的实验室诊断要求快速，简便，准确，且还需要具有以下特征：
· 在所有的疑似AMI的病人中，只有10%-20%的具有胸痛特征的病人发生了梗死，分子标志物（心肌标志物）可以快速地发现这类人，以便能及早采取溶栓治疗措施。
· 区分溶栓治疗后冠状动脉是否再通，以明确是否需要做进一步的处理。
· 能够评估心肌损伤的范围，是估计AMI预后的良好指标。
历史回顾
Karman于1945年首次报道了AMI病人AST水平升高。随后，因为特异性更强的LDH及其同工酶的出现，取代了AST用于诊断心肌损伤。尽管如此，CK及其同工酶的作为心肌损伤标志物的出现，才引发了心肌损伤的实验室诊断的革命。
心肌损伤的生物标志（表1）
表1进行表述如下：
1， 肌红蛋白：1-4小时升高；6-7小时达到峰值，持续18-24小时。
2， 总CK：3-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续36-48小时。
3， CKMB：3-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续24-36小时。
4， CKMB2/CKMB1：2-6小时升高；6-9小时达到峰值，持续时间待定。
5， 肌钙蛋白I：2-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续7-10天。
6， 肌钙蛋白T：2-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续10-14天。
7， LDH：6-12小时升高；24-48小时达到峰值，持续6-8天。
一个理想的心肌损伤标志物应该具备以下特征：
· 在心肌细胞中浓度较高
· 不存在于其他组织，即使是微量的或者是在病理情况下
· 在心肌损伤时快速释放
· 在血浆里面持续几个小时，能提供方便的诊断时间窗口，但是也不能太长，而以至于不能发现新的心肌梗死
· 具有高度的敏感性和特异性
正确使用心肌标志物对于快速诊断有胸痛但没有ST段抬高的病人，以及其他具有急性冠状动脉综合征（ACS）的病人来说，是十分重要的。首先对于排除因心肌损伤引发的胸痛是有意义的；更重要的，可以用预测ACS的危险等级。最后，对于判断干预治疗措施如低分子量肝素，阿惜单抗，以及手术治疗是否有效也有一定帮助。在过去的几十年里，许多对新的标志物，新的方法的评价而引发的革命，给我们留下了深刻的印象。在临床上恰当地使用这些标志物，应以各个标志物优点和缺点为基础。我们回顾了一些常规的和新的心肌标志物。同时我们也就恰当使用这些标志物，以达到精确的诊断和预测ACS病人的目的进行了讨论。
肌钙蛋白
以下内容主要对肌钙蛋白的特性作了一些阐述（翻译略，详文参考原文）
使用cTnT和cTnI诊断：
曾经对cTnT和cTnI诊断AMI的敏感性和特异性进行过比较。Hetland和Dickstein观察了 170例怀疑为AMI的病人，68例诊断为心肌梗死（依据至少需要下列两点历史：CKMB升高；新出现的 Q波和/新出现的 ST段抬高或者压低大于0.1mV以上）。使用ELECSYS2010系统检测cTnT含量（cut-off值：0.1ng/ml），使用Access检测cTnI（cut-off值：0.1ng/ml）。4－8小时以内，cTnT和cTnI的敏感性分别为99%和96%，特异性分别为78%和88%。诊断标志物协作研究表明观察了 955例如胸痛病人以观察CKMB, cTnT和cTnI，肌红蛋白的特异性和敏感性，CKMB亚型（CKMB1和CKMB2）是敏感性（91％）和特异性（89％）最好的早期诊断（6小时以内）MI的标标志物，cTnI的诊断敏感性和特异性分别为58%和94%。CTnT的诊断敏感性和特异性分别为62％和96％。cTnT和cTnI在MI后持续约10天以上，可用于后期诊断。相比之下，血清CKMB在36－48小时即恢复至正常水平。因此，CKMB不能用于晚期诊断，但是其升高可用于估计心肌梗死的范围。
心肌肌钙蛋白在MI时比CKMB的升高幅度大，是具有较高特异性和敏感性的心肌标志物。因此，cTnT和cTnI在CKMB正常，或者有骨骼肌损伤干扰时可以提供很多重要的额外的诊断信息。肌钙蛋白升高的时间与CKMB相似，但是其持续的时间比CKMB更长，约为MI后14天。因此心肌肌钙蛋白对于诊断几天至2周内的心血管事件是十分重要的，此时CKMB已降至正常范围。尽管如此，心肌肌钙蛋白在诊断心肌再梗死方面还是有欠缺的，因为他们升高的持续时间太长（cTnT：14天；cTnI：7-10天）。
肌钙蛋白和预后
心肌肌钙蛋白在预测ACS预后方面也有重要作用，其升高的预后判断价值已经在ST断抬高（Q波）的MI（STEMI），无ST断抬高（无Q波）的MI（NSTEMI），不稳定心绞痛方面进行了调查。
肌钙蛋白和MI预后预测
在AMI病人中发现了以下事实：
· 在对无ST段抬高的ACS病人中进行溶栓治疗时发现：cTnI的升高与42天死亡率呈正相关。
· 在一个21个协作组，18982例ACS病人参加的调查研究中发现：血清cTnT和cTnI浓度的升高和30日以内心脏死亡以及再梗死密切相关（OR：3.44，95%DE 可信区间：2.94-4.03）。肌钙蛋白的升高对ST段抬高的心肌梗死（OR：3.11）以及非ST段抬高的心肌梗死（OR：2.79）的长期生存（5月-3年）具有预测性。
· GUSTO-Ⅱa调查者曾经报导过相似的研究，GUSTO-Ⅱa实验收集了734ACS病人血清cTnT检测的基础值，峰值，8小时和16小时的cTnT浓度。CTnT基础值阳性的病人（0.1ng/Ml），30天以内的死亡率是10％;而后期cTnT升高的病人，死亡率只有5%；cTnT从不出现阳性的病人，死亡率0%。通过对基线特征的判断，cTnT阳性测试可用于预测30天至1年的死亡率，8小时和16小时的浓度可用于加强此方面的预测。
肌钙蛋白和不稳定型心绞痛以及NSTEMI的预后评估
血清cTnT和cTnI的升高可用于诊断不稳定型心绞痛和NSTEMI的微小心肌梗死，并且可用于反映疾病的严重程度。这在FRISC实验中已经得到了证实，该研究表明：非介入性治疗的病人中，肌钙蛋白的升高可以增加严重的3腔病（severe 3-vessel disease？？？）的风险。
在不稳定型心绞痛（UA）和NSTEMI中，血清肌钙蛋白的升高与早期以及晚期预后不良有关。
· 在一项以7个临床试验，19个多中心协作研究，5360例检测cTnT和6603例检测cTnI的病人为资料的meta分析表明：cTnT阳性（6.0vs1.5%，28周）或者cTnI（5.5 vs 1.7%，10周）中一项阳性的病人死亡率较高。
· 另外一项meta分析以21组研究为基础，对3579例无ST段抬高的ACS病人，进行30日的跟踪访问，2227例进行了长期的随访（5个月至3年）。发现：心肌肌钙蛋白阳性（ cTnT或者cTnI）的病人，近期死亡率（5.9％ vs 1.3％）和远期死亡率（10.1％ vs 4.0％）均较高。
· 一份来自TIMI 11A的报导评估了597例UA和NSTEMI病人，14天内非致命性的梗死和缺血的再发生率比较频繁。心肌肌钙蛋白升高在CKMB正常的ACS病人中可以更为微小的心肌梗死。正是因为心肌肌钙蛋白的此特征，加上在30%的UA病人中发现了肌钙蛋白的升高，产生了今天的“微小梗死（microinfarction）”的概念。这个（微小梗死）时间很短，但是确有心肌梗死，而CKMB不能敏感地检查出来。曾经有这样的假设：心肌肌钙蛋白单独升高可能是由于心肌细胞膜通透性增高，在心肌缺氧但是尚未发生梗死的时候，释放了2%－6%以游离形式存在于心肌细胞内的心肌肌钙蛋白。
虽然至今对缺氧的定义还不明确，但是肌钙蛋白升高而CKMB正常的ACS病人却是预后不良的高危因素，如：死亡，非致死的心肌梗死的复发，以及需要血管再通（revascularization）等。目前，正在积极探索一些新的治疗措施以用于不稳定的冠状动脉粥样硬化（CAD）的治疗。肌钙蛋白作为一个高危的标志物，对于不稳定的的CAD病人选择恰当的治疗措施以改善预后，将是有力的工具。
肌钙蛋白在术中心肌梗死中的运用
对于术中心肌梗死的诊断尤为困难，因为在手术中常有骨骼肌的损伤，肌钙蛋白此时起着重要作用。
A, CABG：术中心肌梗死，其定义为术中心电图发现异常Q波，发生率约2%-4%。心肌损伤也可以发生在心电图没有改变的时候。肌钙蛋白是特异性和敏感性较强的诊断术后以及冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting,CABG）新梗死的标志物。一项以590例病人的研究证实：血清cTnT浓度大于3.9ng/ml，则CABG术后24小时被诊断为术中心肌梗死，其特异性和敏感性分别为94%和90%。
B，非心脏手术：肌钙蛋白是诊断非心脏手术（通常是血管手术）术中心肌梗死的理想指标。一项对血管手术病人的分析表明cTnT诊断术中心肌梗死（定义为超声心电图发现新的心壁区域运动异常）是值得期待的。其还可以预测6个月内的死亡率，28例cTnT大于1.5ng/ml的病人，和低值组相比，死亡明显较高（21% vs 6%）。229例大动脉手术病人中，8例（3%）被诊断为术中心肌梗死，伴随cTnI升高和ECG改变，或者是尸检发现。18例病人（8%）在术后6个月死亡。这些结果表明：cTnI不仅可以作为院内危险因素（in-hospital risk），而且可以作为长远指标来判断后期疾病发展。
表2，心肌肌钙蛋白的优点和缺点（已经将表格转化为表述）
优点：1，是风险等级划分的有力工具；2，具有高度的敏感性和特异性，即使在骨骼肌发生损伤以及手术的时候；3，检测两周以内的心肌梗死，检测微小心肌梗死（CKMB不能）。
缺点：1，因其窗口期长而不诊断再梗死以及判断梗死范围的能力差；2，症状发生后6小时诊断敏感性较差。
肌酸激酶（CK）
CK存在于骨骼肌和心肌细胞，在这些细胞发生坏死时释放入血，因此CK对于心肌坏死来说是一个敏感的指标，但是其特异性不强，因为骨骼肌损伤时血清CK浓度也会升高。CK有三种类同工酶（CKMM，CKMB，CKBB），通过电泳可以进行区分，虽然CKMM在骨骼肌和心肌含量均较高，但是CKMB在心肌含量较高，因此，相对于总CK，其特异性和敏感性更强。此同工酶还占骨骼肌CK的3%，也少量存在于小肠，膈肌，卵巢，前列腺之中。因此，在以上器官受到损伤时，其特异性也受到了限制，尤其是骨骼肌损伤。在骨骼肌损伤时，CKMB可以加强表达，导致CKMB同工酶含量增多，进一步限制了其特异性。
CKMB可以通过快速的，可靠的，低成本的，自动的方法检测，在临床实践中广泛应用，与新的指标出现之前，是诊断金标准。血清CKMB在症状发生6小时以后升高，在症状发生之前检测敏感性较差。对于心电图不能提供诊断的病人，每3小时检测一次CKMB，其敏感性为90%。而且认为对于起初无ST段抬高的病人来说，其比连续心电图监测更准确。
CKMB在心肌梗死发生后3-4小时内升高，与肌钙蛋白持续10-14天相比，其24-36小时降低至正常范围。这就意味着CKMB不象肌钙蛋白那样，能用于晚期AMI的诊断。尽管如此，其可以被用于判断心肌梗死范围，如果CKMB下降后再升高，意味这心肌再梗死。通过一系列的检测，绘制升高降低曲线，对于维持心肌梗死的诊断特异性是十分重要的。这个方法不包含早期诊断心肌梗死（1-3小时），但是可用于诊断发生后几天判断心肌的再梗死。
表格2：CKMB的优缺点（转化为以下表述）
优点：1，快速，廉价，准确的检测；2，在所有的检测中具有高度的敏感性和特异性；3，可以用于诊断再梗死。
缺点：1，在骨骼肌损伤或者手术时特异性降低；2，在症状发生6小时内以及36小时后诊断效率差；
表格3：CKMB亚型的优缺点（转化为以下表述）
优点：早期诊断心肌梗死
缺点：1，特异性与CKMB相似；2，目前的检测方法不成熟，便捷
CK亚型
CKMB特殊的亚型已经被确定，这些亚型与羟基肽酶（carboxypeptidase enzyme）活性有关，羟基肽酶清除CKMB2末端的赖氨酸残基，产生CKMB1。赖氨酸残基的数量可以通过电泳得出，距离阳极较远的亚型数量较少。基础氨基酸的丢失将导致构型的变化，通过电泳可以将其分离。虽然有4种潜在的亚型存在，但是只有3种存在于体内：两端赖氨酸羟基化的组织亚型；赖氨酸阴性的B链亚型；无赖氨酸的最终转化产物。这是因为对于B链赖氨酸的分离具有偏爱性，赖氨酸阳性的M链与赖氨酸阴性的B链不可能以相似的浓度同时存在于血浆中（有点类似于HbsAg和HbsAb—译者）。MB2亚型包含组织亚型加上赖氨酸阴性的B链亚型，MB1包含数量较少的赖氨酸阳性的M链和赖氨酸阴性的B链，以及最终转化产物。
和肌红蛋白一样，CKMB亚型是用于排除胸痛病人心肌梗死的标志物（表4）。因为CKMB2在心肌梗死发生1小时后就能释入血，CKMB的升高中，CKMB2占的比例较大（CKMB2/CKMB1>1.5），其可以预示心肌梗死早期。同样地，CKMM也有3种亚型，通常使用MM3/MM1>0.5为诊断标准。其使用常常是和CKMB联系起来的，因为亚型比例的减少和CKMB的升高是同步的。尽管如此，他们（CKMM亚型）仍然缺乏组织特异性，和总CK面临的问题相似。
CK亚型可能是特异性和敏感性最强的AMI早期诊断标志物（12小时）。CKMB/CK比例的升高，CK正常，仍然可以预示心肌缺血损伤。诊断AMI的典型标准需要总CK升高至正常范围的两倍，同时CKMB升高，梗死的范围可以通过CK，CKMB反映，其与预后有直接的关系。PURSUTT实验观察了8250例病人发现：死亡率与CKMB升高的时间以及程度有关。当峰值CKMB正常，这些病人为不稳定心绞痛时，30天和6个月的死亡率分别是1.8%和4%。而当CKMB峰值在正常上限10倍时，其死亡率则分别上升到8.3%和11%。GUSTOⅡb搜集了11725例病人，结果与此相似。
因为CK是在梗死后1-2天降低至正常范围的，重复取样可以用于检测心肌梗死范围。CK正常化后的再升高则预示心肌梗死的再次发生或者梗死范围的扩大。使用高压电泳法检测CK亚型，为早期诊断心肌梗死提供了机会。尽管如此，仍然需要发展大批量检测的商品试剂盒。
肌红蛋白
肌红蛋白是无所不在的蛋白，其分子量是17800KD，因其体积较小，因此可以从损伤的组织快速地释放出来，其在血浆的半衰期约为8-10分钟，虽然肌红蛋白很早就被认为是心肌标志物，但是因其特异性问题，使用一直受到限制，因为骨骼肌中也含有肌红蛋白。尽管如此，最近又重新对肌红蛋白产生了兴趣因为它可以作为潜在的心肌损伤的早期标志物。肌红蛋白在心肌损伤后约1小时开始升高，12-24小时降低至正常范围。许多临床实验评估了肌红蛋白作为心肌损伤早期标志物的作用，对已经发生症状6小时的病人进行检测，其敏感性为79-100%。进一步发现：联合使用肌红蛋白与CKMB亚型，是最早好的早期排除AMI的指标，其症状出现4小时后的阳性预测值为100%。如果肌红蛋白在4小时内还没有升高，则有急性症状的病人患AMI的几率相当低。
肌红蛋白极其快速地升高和降低，是早期再灌注成功的标志。血清肌红蛋白的升高似乎对ACS病人疾病的进展具有预测价值。来自TIMI 11A的数据分析表明：血清肌红蛋白基线浓度为100mg/L，与6个月内的死亡率和梗死相关动脉（infarct-related artery）的栓塞密切相关。肌红蛋白的升高必须得到其他标志物的支持，比如其他晚期释放的蛋白质，如CKMB和肌红蛋白。这是为了防止症状发生前12-16小时已经与心、心肌梗死发生。使用肌红蛋白和其他标志物似乎有额外的预后诊断价值，其他报道发现：血清肌红蛋白的升高，其6月内死亡率增高比例与已有cTnI升高的病人相似，但是其绝对值稍高（4.9% vs 1.6%）。
肌红蛋白的心肌特异性可以通过结合其他标志物来加强，比如骨骼肌特异性标志物如碳酸酐酶Ⅲ，心肌特异性的标志物如肌红蛋白，或者计算肌红蛋白在过去1-2小时的改变情况。这些所有的措施都改善了临床准确性，肌红蛋白与cTnI或者cTnT结合被认为是最有效的心肌标志物。
乳酸脱氢酶（LDH）
LDH通常和AST以及CKMB一起诊断AMI，这种检测早已被特异性更强的方法取代了，LDH是一个四聚体，其分子量为135000道尔顿。其有M和H亚单位组成，共有5种同工酶，心脏主要包含LDH1和LDH2，红细胞，肾脏，胃，胰腺是LDH1的其他组织来源。相比之下，LDH5则主要见于骨骼肌和肝脏。血清LDH活性在心肌梗死发生10小时以后升高至异常范围，24-48小时达到峰值，持续升高6-8天。认为LDH的释放比例（心肌释放到血清的LDH的百分比）不会因为再灌注而改变，引起了一些人使用LDH去比较接受和未接受溶栓治疗的病人。因为肌钙蛋白是特异性较强的指标，而且持续时间也较长，目前推荐不再用LDH作为心肌梗死的诊断指标。
心肌脂肪酸结合蛋白
脂肪酸结合蛋白是分子量较低的蛋白，其释放与肌红蛋白相似。尽管如此，和肌红蛋白相比，心脏中的脂肪酸结合蛋白要比骨骼肌中多，使得其成为一个潜在的特异性强的指标。他是一种细胞内重要的脂肪酸转运蛋白，心肌梗死后，其浓度升高，特异性可以和肌红蛋白相比，组织分布需要进一步研究。因为其含量丰富和潜在的敏感性，如果它具有足够的特异性的话，将在临床上有激动人心的应用。尽管如此，检测脂肪酸结合蛋白还不是一个广泛升高的指标，也没有被采纳作为心肌损伤标志物。
烯醇化酶（enolase）
烯醇化酶在许多组织都存在，催化2磷酸甘油转变为磷酸烯醇式丙酮酸。该酶以2聚体的形式存在，由α，β，γ三个亚单位组成，分子量约为90KD，每个亚单位都是不同的基因的编码产物，共有5种存在形式（αα,αβ,ββ,αγ,γγ）,αβ烯醇化酶主要存在与心肌中，ββ主要存在于骨骼肌中，γ亚单位主要存在于神经组织。β亚单位占人类烯醇化酶的90%，αβ和ββ在AMI后12-48小时升高，和CKMM一样，烯醇化酶也需要合成后修饰。
目前，检测β烯醇化酶似乎不能区分骨骼肌损伤和心肌损伤，针对αβ的检测方法似乎更有用。尽管如此，假如病理状态影响了心肌或者骨骼肌而影响了烯醇化酶同工酶的分布的话，这个检测方法也不是特异的。由于该标志物的诊断窗口与CKMB相似，故其临床作用可能不大。
肌球蛋白碎片
肌球蛋白由6种蛋白组成：2条重链（每条20KD），两对不同的轻链（20-26KD）。分别为MLCⅠ和MLC Ⅱ。主要通过改变钙离子的流量而参与调节肌球蛋白个肌动蛋白的相互作用。肌球蛋白的轻链和重链都是心肌损伤的敏感指标。
肌球蛋白轻链（MLC）
如果不能进一步弄清楚心肌和骨骼肌肌球蛋白轻链的结构，其针对心肌损伤的特异性将受到限制。当细胞发生坏死时，这两种肌球蛋白轻链都从细胞收缩器上游离下来。其在心肌储存并早期释放，因此可以在症状发生6小时内进行检测。其可以持续升高7天以上因为细胞收缩器不停地裂解。这是一个比较敏感的心肌损伤指标，在某种程度上是因为其可以在两周内进行回顾性诊断。不稳定心绞痛病人MLC水平升高（也有可能是以前的心肌梗死造成的），则冠状动脉疾病较为严重的或者AMI预后不良，包括死亡。因其半衰期较长，故对心肌再梗死不敏感。尽管如此，仍然搜集更多的样本，以及减少骨骼肌和心肌细胞抗体之间的交叉反应以使以上评价更准确。
肌球蛋白重链（MHC）
MHC是较大的碎片，在释放之前先从其他蛋白质上游离出来。MHC在心血管时间发生48小时以内不会出现在血清中。6-8天达到高峰，持续升高10天左右，可长期回顾性检测心肌坏死。和其他结构蛋白不同，在心肌损伤早期不会释放。心血管手术后，MHC可见升高，但是在MI手术时升高较多。
肌钙蛋白具有高度的敏感性和特异性，在心血管时间发生4小时内升高，诊断窗口长达14天，使得其和CKMB以及肌红蛋白一起成为目前倍受喜爱的诊断心肌梗死的指标。因为肌钙蛋白具有上述特征，肌球蛋白和烯醇化酶的使用受到了限制。
最新的研究：一些新的标志物
以上所讨论的生物化学标志都是细胞的组成成分，在各种介入治疗或者心肌梗死后释放至外周循环。相比之下，新一代的标志物注重检查该时间之前。这些标志物，比如凝集蛋白，细胞黏附分子，反映的则是ACS的病程。包括斑块破裂，血小板聚集，血栓形成以及心肌坏死。
已经搜集到了足够的证据证明炎症在动脉粥样硬化形成中起着一定的作用，包括不稳定斑块的形成以及斑块的破裂。因此某些炎症反映的介质，包括急性时相蛋白，CRP，血清淀粉酶A（amyloid A）,细胞因子如IL-1，IL-6，肿瘤坏死因子α，以及各种各样的细胞黏附分子，都可以作为动脉粥样硬化以及急性心血管事件的标志物。
以下内容略（主要讲述一些新的标志物的特征）
最后编辑于 2007-03-14 · 浏览 7305
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