中药标准化回顾

王宝琹 周富荣
(1．中国药品生物制品检定所，北京100050；2．北京市药品检验所，北京100035)

　　中药是中国医药学的瑰宝，对中华民族的繁衍昌盛做出了伟大的贡献。为了保证中药的安全性和有效性，数千年来中医药一直处于不断标准化、规范化的进程中，《神农本草经》则是最早的中药标准。李时珍的《本草纲目》是中药学标准规范的深化。历史发展到今天，总结前人经验，补充完善、制定中药系列标准是中药现代化的需要，也是中药国际化，造福全人类的需要。

1 国家药品标准的进展
2《中国药典》中药部分(一部)编制的指导思想是“突出特色，立足提高”
3 检验方法研究的动向

1 国家药品标准的进展

1．1 药典标准

　　中国药典是国家为保证药品质量所制订的法典，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据，也是我国医药行业对外贸易和技术交流不可缺少的准绳。早在1930年即有《中华药典》的问世，收载生药六、七十种。1949年以后，通过多年来大量的科学实验工作，认真总结传统鉴别经验，吸取近代科研成果，应用新的检测技术手段，从无到有，自1953年到1995年编印发布了6版药典，跨世纪2000年版药典也即将出版，历
版药典收载品种情况见表1。
表1

年版  中药材  中药成方制剂  合计
1953  65  461  111
1963  446  197  643
1977  882  270  1152
1985  506  207  713
1990  509  275  784
1995  522  398  920
2000  534  458  992

1单方制剂

　　1953年版药典收载品种计有大黄等几十种国际通用生药，内容大部分参考国外药典制定；制剂均为单方，如浸膏、流浸膏、酊剂、软膏等。自1963年版以后，为了突出中药标准的地位，将药典分为一、二两部，一部根据传统的中医药理论和经验收载的均为中药，收载品种以6倍量骤增并增加了鉴别项，为体现中药特色，增收了炮制、性味、功能、主治、用法与用量等项内容。1977年版药典正值大搞中草药****，收载了相当数量的民间草
药，并包括少数民族用药，显微鉴别项大量增加。1985年版药典正逢“药品管理法”颁布执行，从而真正成为判定药品真、伪、优、劣的法定标准。其余各版药典收载品种及项目循序渐进，在实践中不断优选增收，2000年版收载已近千种，而且均为经过医学与药学审查常用的安全有效药物，标准中建立量化指标的项目占39％，方法分析见表2。

表2 　　　　　　　　　 　　　　　　　　2000年版药典品种量化指标方法分析

含测方法  挥发油测定  经典法(容量法、重量法)  分光光度法  液相色谱法  气相色谱法  薄层扫描法  其他  浸出物  合计
项目  32  59  48  105  11  60  10  63  388

　　为了使我国药品标准与国际交流，1985年版和1990年版药典编译了英文版，1995年版药典也已编译完成。

　　在此期间中国台北于1959年和1980年分别出版了中华药典第二、第三版，但生药品种只保留了10余种。

1．2 部颁标准

1．2．1 中成药部颁标准 《药品管理法》实施以来，针对中成药品种中存在处方不合理，疗效不确切等问题，国家为了加强中成药管理，促进中成药生产，提高质量，以保证人民用药安全有效，于1986年全国各省、自治区、直辖市卫生厅(局)，对当地的中药成方制剂进行全面调查，初步统计共约8000种，其中近2000种为同名异方，同方异名品种。经医学和药学审查，对其中符合部颁标准条件的品种，整理汇编为《中华人民共和国卫生部药品标准》
“中药成方制剂”分20册，共4052种，其中1—19册收载3736种已颁布施行。在汇编过程中，做了大量试验研究，许多品种在原地方标准基础上增订显微鉴别，薄层鉴别及含量测定等项目，使其标准更加完善、可控。在3736个品种中，标准中建立量化指标项目的占11％，方法分析见表3。

表3 　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　部颁品种量化指标方法分析

含测方法  挥发油测定  经典法(容量法、重量法)  分光光度法  液相色谱法  气相色谱法  薄层扫描法  其他  浸出物  合计
项目  18  98  125  42  18  30  29  56  416

1．2．2 中药材部颁标准 中药品种繁多，来源于植物、动物及矿物，但由于基源相近，外形相似等原因，出现了众多的“同名异物”和“同物异名”的现象，为澄清中药材品种混乱，卫生部责成中国药品生物制品检定所牵头，组织各省、自治区、直辖市药品检验所，对全国药材二级站所经销的中药材品种进行全面调查、鉴定。除《中国药典》收载的品种外，其余的品种，凡来源清楚，疗效确切，较多地区经营使用的中药材，本着“一名一物”原则，分期分批，制订部标准，第一批收载了101种，汇编为《中华人民共和国卫生部药品标准》中药材(第一册)，于1991年12月10日颁布执行。此外，各省、自治区、直辖市经营、使用的中药材，除《中国药典》与部颁标准已收载者外，其余制订为地方标准。

1．2．3进口药材部标准 进口药材是中医防病治病不可缺少的一部分。我国应用的进口药材约50种，1960年制订了质量标准初稿。为确保进口药材的质量，卫生部授权各口岸药品检验所，负责对进口药材进行检验。经20余年来进口检验，积累了大量的数据和资料，为制订进口药材质量标准提供了科学依据。其中44种经卫生部审定批准，汇编为《进口药材暂行标准》，于1975年发布试行，作为进口药材检验的法定标准。接着又不断研究，改进检
测方法，选择其中较成熟的32个品种，对其质量标准作进一步修订完善，作为《中华人民共和国卫生部进口药材
标准》，于1986年发布施行。

1．3 新药标准

　　1985年7月1日卫生部发布施行的《新药审批办法》，其附件四“新药(中药)申报资料项目”中明确规定：申报临床及申报生产应分别提供临床研究用及生产用药品质量标准草案及起草说明。针对中药特点及我国现阶段的实际情况，卫生部于1992年9月1日又发布了“《新药审批办法》有关中药部分的修订和补充规定”，在其附件七中规定了“质量标准研究的技术要求”。1993年4月卫生部针对中药注射剂的研制，发布了《中药注射剂研制指导原则》(试行)，提出了注射剂质量标准的内容及项目要求。1994年卫生部药政局下发《中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)》。1999年5月1日国家药品监督管理局重新发布了《新药审批办法》，随即发布了《中药新药研究的技术要求》，包括有关质量标准的研究内容，对研究新药质量标准应“做什么”和“如何做”均有明确要求和说明。不仅使新药质量标准制订走向规范化、科学化、标准化，而且对老药的再评价也有章可循。新药经批准后，其质量标准为试行标准，批准为试生产的新药，其标准试行期为3年，其他新药的标准试行期为2年，试行
期满后，由国家药典委员会正式转为部颁标准(今后为国家药品监督管理局颁布标准)，目前多数品种正在申报过程中或标准试行期。凡转正的品种已汇编为《新药转正标准》第1—15册，共计225种，标准中建立有量化指标项目的占89％。初期批准的新药标准，有些尚缺此项，后期标准则逐步完善。方法分析见表4。

表4 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　新药转正品种量化指标方法分析

含测方法  挥发油测定  经典法(容量法、重量法)  分光光度法  液相色谱法  气相色谱法  薄层扫描法  其他  浸出物  合计
项目  0  28  61  42  7  35  16  12  201

2 《中国药典》中药部分(一部)编制的指导思想是“突出特色，立足提高”

2．1 突出特色

　　即在制定中药标准中突出中医理论的指导作用，反映中医用药与质量标准的内在关系，并增收在治疗上有特色的品种。

2．1．1 中医多以复方用药，处方是根据病人体质及病情在辨证论治基础上按一定的组方原则，选择适当的药物依君、臣、佐、使配伍而成。由于成分复杂，不可能逐一测定，按组方原则选其君药、臣药，即针对起主要或协助主药加强治疗作用的药味建立含量测定项，如具泻火舒肝的“左金丸”，滋阴补肾的“六味地黄丸”，前者选测黄连中小檗碱；后者选测山茱萸中熊果酸、牡丹皮中丹皮酚。这绝不意味着中医用药主要用小檗碱代黄连，熊果酸代山茱萸，丹皮酚代牡丹皮，而是以此成分分别衡量各制剂的质量。

2．1．2 在检测成分上也要注意以中医临床功能主治与现代药理学相结合进行研究，如山楂，在以消食健胃功能为主的制剂中，则应测其有机酸含量，如山楂化滞丸测定熊果酸含量；如以活血止痛治疗心血管病为主，则应测其所含黄酮类成分，因其具有降压、增强冠脉流量、强心、抗心率不齐等作用。又如何首乌，现代药理学证明，其所含二苯乙烯甙类化合物具有抗衰老、提高免疫功能、防治动脉硬化及保肝等作用，测定二苯乙烯甙类化合物，作为该类中成药质控指标。药典收载的“复方丹参滴丸”，药理研究证明其活血化瘀的主成分为水溶性成分，以丹参素为代表，故测定丹参素作为质控指标。

2．1．3 中药材含有多种成分，中成药组分更为复杂。有效成分或指标性成分含量往往为千分或万分之几，甚至十万分之几，用以控制和评价药品质量不够理想。药典对某些品种规定，除检测单一专属性成分外，同时测定大类成分如总黄酮、总氮量等。如果单一成分低于万分之一，则必须选择适宜溶剂增订浸出物测定项目或测定另一味药中有效成分的含量，从而达到从微观至宏观，增加评价药品质量多参数目的。2000年版药典2种药材，7种中成药均体现了以上的制定原则，结果见表5。如选处方中欲测含量的药味，它含有两种以上的已知成分，而且用同一种检测方法可以同时测定，且方法学考察均符合分析要求，药典即规定该种药测定二种成分，也可达到增加质量覆盖面的目的，但所含二种成分多少，往往不存在固定比例的规律，为了避免判定结果出现矛盾，以视二者为共具疗效的物质，故以二者之和制定含量限度，结果见表6。以上均显示了中药质量标准研究与制定的特色。

表5　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　多指标测定品种与项目

序号  品名  检测成分
1  半枝莲  总黄酮、野黄芩甙
2  淫羊藿  总黄酮、淫羊藿甙
3  六味地黄丸  牡丹皮中的丹皮酚、山莱萸中熊果酸
4  六味地黄颗粒  牡丹皮中的丹皮酚、山莱萸中熊果酸
5  注射用双黄连  金银花中绿原酸、黄芩中黄芩甙
6  独一味胶囊  总黄酮、正丁醇提取物
7  桂龙咳喘宁胶囊  挥发性醚浸出物、桂枝中肉桂酸
8  清开灵口服液  黄芩中黄芩甙、总氮量
9  鼻窦炎口服液  正丁醇提取物、黄芩中黄芩甙

表6 　　　　　　　　　 　　 　　　　　　　　规定的含量限度为多成分之和

序号  　品名　　 　  检测成分  测定方法  含量限度（％）
1  人参  人参皂甙Rgl和人参皂甙Re的总量  HPLC  ≥0．25
2  人参叶  人参皂甙Rg1和人参皂甙Re的总量  HPLC  ≥2．25
3  儿茶  儿茶素和表儿茶素的总量  HPLC  ≥21．0
4  三七  人参皂甙Rb1和人参皂甙Rg1的总量  TLCS  ≥3．8
5  大黄  大黄素和大黄酚的总量  HPLC  ≥0．50
6  防风  升麻甙和5-O-甲基维斯阿米醇甙的总量  HPLC  ≥0．24
7  红参  人参皂甙Rg1和人参皂甙Re的总量  HPLC  ≥0．20
8  吴茱萸  吴茱萸碱和吴茱萸次碱的总量  HPLC  ≥0．20
9  厚朴  厚朴酚与和厚朴酚的总量  HPLC  ≥2．0
10  厚朴花  厚朴酚与和厚朴酚的总量  HPLC  ≥0．20
11  穿心莲  穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的总量  TLCS  ≥0.80
12  蟾酥  华蟾酥次素和脂蟾毒配基的总数  HPLC  ≥6.0

2．1．4 另外特色还体现在炮制品单列。鉴于中药炮制是祖国医药学特色之一，对保证药品质量和临床用药都具有重要意义。从1985年版开始，制川乌、马钱子粉、巴豆霜、制何首乌、制草乌等五味单列为一个品种。1990年版在白附子、杜仲、射干炮制品项下，除增加了炮制品性状描述外，其中杜仲、射干、黄连、薄荷等四种还制定了含量限度，这是过去历版药典所没有的内容。1995年版又将炮姜、灸甘草、灸黄芩、熟地黄、法半夏、煅石膏、
焦槟榔、千金子霜等8种列为单一品种，并相应建立了检测项目或含量标准，以保证其质量。如干金子含脂肪油40—50％，油中所含毒性成分为千金子甾醇，此成分对胃肠具有刺激作用，可产生峻泻，其作用强度比蓖麻子油大3倍，去油制成霜可缓和泻下作用，并降低了毒性，单列为一个品种，并规定了脂肪油含量应为18．0～20．0％，保证了用药的安全性。

2．2 立足提高

　　是指将制定中药标准的重点放在提高水平上，继续发展和扩大现代化科学技术的应用，将中医药传统经验与现代科学技术密切结合，以中医理论为指导，在中药质量标准中指标控制含量限度与疗效的关系方面有所创新和突破，使中药标准做到可控、可行、可靠。

2．2．1 真伪鉴别 通过研究和不断修订，中药标准有了很大提高。回顾1963年版药典收载品种少，内容简单，标准项目不全，检测手段相对落后。中药材仅以性状确定真伪；中成药只采用固定处方组成，严格炮制与制备工艺，配合感观经验检查，缺少客观指标。

　　专属性强的薄层色谱鉴别始载于1985年版药典，如人参以人参皂甙Rg1、Re、Rbl为对照品建成薄层鉴别，大黄中鉴别数种葸醌甙元。1990年版和1995年版药典内容更加充实，采用薄层色谱鉴别不论在数量和质量上，都比1985年版有了很大的提高，而且很多品种建立了多项薄层色谱鉴别，如万氏牛黄清心丸，由六味药组成，1985年版药典中只有显微鉴别和试管反应，1990年版药典共增加了四项薄层，分别鉴别其中牛黄、黄芩、栀子、黄连等四味药。又如栀子***丸，由八味药组成，1985年版只有显微鉴别、试管反应和微量升华鉴别，1990年版增加三项薄层，分别鉴别其中栀子、黄芩、大黄等三味药，1995年版除上述三项薄层外又增订黄连薄层鉴别。有的一项薄层鉴别可同时鉴别多种药味，如麻仁丸，是在同一块薄层板上鉴别枳实、大黄和厚朴三种药味。

　　即使这样，仍存在不足，质量标准仍不够完善，内在质量评价的方法、数量和水平还存在差距。95年版药典中药材有80余种；中成药有20余种尚无任何检测项目，特别是中成药标准中，已建立鉴别或含量测定的药味，而与其相应的药材却未收载鉴别或含量测定，这种状况亟待填平补齐，建立相应的检测手段。2000年版药典已有所改变，如土贝母以往药典仅以性状确定真伪，新版药典增加土贝母甙甲薄层色谱鉴别，白果增加银杏内酯A、C的
薄层鉴别，川芎茶调丸增加了白芷的薄层鉴别。再如1995年版药典收载含山楂的6种中成药，均以熊果酸薄层鉴别来确认山楂的存在，但山楂药材标准中却无熊果酸的鉴别。新版则增订山楂药材中熊果酸薄层鉴别。新增加的59种中成药绝大多数规定有薄层鉴别项，大大提高了鉴别的专属性与科学性。

2．2．2 药品的纯度 药品检查以保证其纯度，有效性和安全性，为此制订药品质量标准时，一般应规定检查项目。《中国药典》制剂通则在各剂型项下均规定有检查项目，中药材除规定杂质、水分、灰分、重金属等常规检查外，尚根据具体情况，规定特殊检查项目，如桑寄生，若寄生在夹竹桃树上即有明显的强心甙反应，具毒性，故规定作强心甙检查，以控制有毒夹竹桃寄生的混入；若寄生在马桑上，应检查有毒成分印度防己毒素，以控制马桑寄生的混入。有些毒性中药，经炮制后是否符合要求，规定有关项目检查，如检查制川乌与制萆乌中的毒性生物碱—酯型生物碱方面，85年版药典收载的是薄层限量法，由于仅以乌头碱作对照晶，而乌头中的其它毒性成分美沙乌头碱，海帕乌头碱等双酯型生物碱以及单酯型、三酯型生物碱均无法检出，方法欠妥，1990年版药典改用分光光度法，以测定各种酯型生物碱的酯键来反映毒性成分的含量，能够准确、全面地控制川乌、草乌炮制品的毒性。阿胶是由驴皮加工制成的，在生产过程中可能会产生一些带有***气味的碱性物质，影响药品质量和服用效果，应该加以控制。为此，1990年版药典新增了“挥发性碱性物质”的检测项目。

2.2.3质量优劣判定 药品只有真伪鉴别，尚不足以评价和保证药品质量，必须引入量化数据，对内在质量 加以控制，才能真正达到使病人服用安全有效的目的。药典除采用经典检测方法外，随着科学技术发展，引用现代新技术，控制药品质量。1990年版药典首次引用现代仪器的检测方法，如高效液相色谱法、气相色谱法和薄层扫描法等，分别应用于化橘红等5种、斑蝥等2种及山茱萸等2种的含量测定。1995年版药典已分别达11种、3种和19种。
从个别品种对原有测定方法进行改进、完善，如测定黄连中的小檗碱、黄连碱、巴马亭和药根碱等生物碱，1953年版首次采用重量法，即丙酮小檗碱沉淀法测定小檗碱的含量，1963年版、1977年版仍沿用，存在操作较为繁琐，费时，条件要求苛刻等问题，1985年版改为分光光度法(吸收系数法)，测其总生物碱含量以盐酸小檗碱计，1995年版改用荧光扫描法，直接测小檗碱含量。又如化橘红含多种二氢黄酮类化合物，其中主要成分柚皮甙含量高低
是评价化橘红质量优劣的客观指标。1985年版采用四氢硼钾还原比色法，在显色过程中，其它二氢黄酮也同时显色，结果只能测定总二氢黄酮，以柚皮甙计算含量，不能真实地反映柚皮甙的含量，1990年版改用高效液相色谱法，能单独测柚皮甙，提高了专属性。再如蟾酥主要含脂蟾毒配基，华蟾蜍次素，蟾毒灵等强心甾体化合物，1985年版始载用氯仿提取后测定重量的方法，1995年版改用分光光度法(吸收系数法)，2000年版改用高效液相色
谱法。马钱子含测方法也有提高，1977年版以前为容量法，1985年版改为分光光度法，均系参考国外药典而来，2000年版改为高效液相色谱法，其专属性、准确性、科学性均有明显提高，充分体现标准进展性。2000年版药典含量测定方法较1995年版药典增加157种，其中增加较多的是高效液相色谱法(94个)，占新增含量测定品种数的58％，而1995年版药典收载高效液相色谱法的品种仅为11个，2000年版药典收载高效液相色谱法的数量较1995年版药典收载数量增加了近9倍，显示了中药应用现代科学技术的巨大飞跃。前述表5、表6所列含量测定增加的品种，也反映出内在质量控制的加强。

2．2．4 标准物质建立的进展 药品标准物质是用以确定产品或材料的量值，评价测量方法的准确和标定测量仪器测试质量的实物标准。我国的药品标准物质是指中国药典、部颁标准收载的法定药品品种，在药品检定时为求得鉴别、含量测定、杂质和相关物质检查等项的准确一致，用以与被测样品对比，判定其质量的实物标准，除化学对照品，由于中药鉴别的特殊需要，并设有对照药材。随着现代科学技术发展，在药品分析领域中，特别是波谱色谱技术的广泛应用，标准物质(化学对照品)的建立迫切性明显提高，其品种数量及应用范围均在不断增加和扩大。常常是一个化学对照品的出现，即带动一批含此种成分药品检验方法及质量标准的建立，对中药标准化起着极大的促进作用。中国药典1985年版一部开始收载用于中药材及其制剂的化学对照品60种；对照药材16种。1990年版化学对照品已增加到100种；药材对照晶增加至39种。1995年版，前者增至143种，后者增至94种，而2000年版药典则分别增加到203种及152种，新的化学对照品如牛蒡甙、蒙花甙、木香烃内酯、吴茱萸碱等为首次收载，这些对照品的问世，为相应含此成分的中成药含量测定方法的建立打下物质基础，对中药标准化起着极大作用。我国在标准物质的研制品种之全、数量之多，在世界上也是名列前茅的。
　　随着检测方法专属性与灵敏度增加，化学对照品质量上有所提高，如1990年版药典收载黄芩，黄连均以E值计算含量，当时只有薄层鉴别用定性对照品，95年版分别改为高效液相色谱法及薄层荧光扫描法，对照品纯度提高含量均在98％以上；有的对照品，由天然药物提取极不稳定进而改为化学合成，从而纯度及稳定性更有所保证，如血竭素高氯酸盐。

　　又如儿茶主含儿茶鞣酸20—50％，并?儿茶素及表儿茶素。以往药典规定总鞣质含量以控制儿茶的质量，2000年版药典采用高效液相色谱法测定儿茶中儿茶素和表儿茶素的总量，不仅为儿茶的质量控制提 供了新的方法和指标，而且尚可用于鉴别茜草科方儿茶(方儿茶不含表儿茶素)，且更具专属性。

2．2．5 其他 目前对中药中农药残留量的检查，引起国内外的重视，研究工作已广泛开展，但药典一直未收载，2000年版药典新增有机氯类农药残留测定法，首次规定甘草、黄芪，含有机氯农药残留量六六六(总BHC)不得过百万分之零点二；滴滴涕(总DDT)不得过百万分之零点二；五氯硝基苯(PCNB)不得过百万分之零点一的法定标准。

3 检验方法研究的动向

　　检验方法的建立是中药质量控制的前提而含量测定是提供量化数据，使其科学性加强。一个药品标准所规定的检验方法是否准确，直接关系到药品质量的判定。前述国家药品标准收载的检验方法及检测仪器设备等既要适合当前的国情，又要便于全国推广应用，因此仍然有很大比例采用经典的分析方法，包括重量法、容量法、分光光度法等。随着现代科学技术发展，近年几版药典虽不断增收和修订，引入了较多的色谱分析方法，但控制药品质量还有很多难题尚需采用高新技术，经我国药学工作者不断努力，使许多新方法、新技术广泛应用于中药研究与检测中。

3．1 色谱法

　　这里是指在一般的