【原创】抗磷脂抗体综合征的诊治进展

这是我给七年制硕士生班讲座的底稿，因为 抗磷脂抗体综合征在临床中较常见，涉及多个学科，容易误诊，故选出来与大家共同学习。
抗磷脂抗体综合征（Antiphospholipid syndrome,APS）的临床症状表现为反复的动脉、静脉血栓、习惯性流产和血小板减少症等症状，这些症状可单一出现或多个共同存在。患者血清中可以检出狼疮抗凝因子（Lupus anticoagulant，LA）或抗心磷脂抗体（Anticardi-olipin antibody，ACL）。APS的基本病理改变为血管内血栓形成而不是血管炎，各级动静脉血管及心内膜附壁的血栓可引起各种相应的症状，胎盘小血管的血栓可引起流产。APS临床上可分为原发性抗磷脂抗体综合征（Primary antiphospholipid syndrome，PAPS或1· APS），其临床表现不能满足于其它疾病的诊断标准，及继发性抗磷脂抗体综合征（Secondary antiphospholipid syndrome，SAPS或2· APS），后者继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症和干燥综合征等结缔组织疾病。另有一种较少见的临床类型，称为恶性抗磷脂抗体综合征（Catastrophic APS），表现为在短期内（几天到几周内）进行性出现大量血栓形成，累及中枢神经系统、肾脏、肺脏和心脏等重要器官，并可造成器官功能衰竭及死亡。

本病多见于成年人，儿童亦可受累。因流产是本病的一个突出临床表现，因此女性发病明显，家族中一个以上发病者少见，但其亲属中常有抗心脂抗体或狼疮抗凝物阳性。某些证据提示APS与**无效单倍型有关。

历史回顾

最早（1952年）认识并研究抗磷脂抗体（Antiphospholipid antibody APL）是从“梅毒血清反应生物学假阳性”（Biological false positive serological test for syphilis，BFP-STS）实验开始。发现SFP-STS的病人患有SLE或其它结缔组织疾病的机率较高（5%～19%）。Conley等发现了循环抗凝物质（Circulating anticoagulant），Feinstein称之为狼疮抗凝因子（Lupus anticoagulant），这种利用APL在体外可以延缓凝血过程的特性来测定抗磷脂抗体的方法一直沿用至今。临床上发现BFP-STS或LA阳性的病人常有血栓性疾病或反复流产的症状。但由于缺少更特异、更敏感检测APL的方法，使APS的研究一度进展缓慢。1983～1985年Graham Hughes等报道了许多BFP-STSA或LA阳性患者常有的Budd-Chaiari综合征、中风、血小板减少症、网状紫斑、肺动脉高压、反复流产、心瓣膜损伤、Addison' 病、腿部溃疡、以及多种其它动静脉血栓的症状，并进一步建立以心磷脂为包被抗原的ELISA法来检测APL。曾一度称APS为抗心磷脂抗体综合征（Anticardiolipin syndrome）,再经过一段时间对此病的再认识，Hughes于1987年称为现在临床上统一的名词抗磷脂抗体综合征（APS）。

1990年Mcneil发现抗磷脂抗体的同辅因子(Co factor)β2Glycoprotin I(β2GP1)，为APS的研究开创了个新领域，随后的研究证明APL所直接针对的抗原为β2GP1而不是磷脂，从而对APS的发病机制提出了一个磷脂-β2GP1-APL三分子复合物致病机制的学说。

病因

APS的病因目前仍不甚明确，APL的产生可能是在机体遗传基因易感的基础上，外界因素作用下的结果。

① APS有家族聚集倾向，有遗传基因易感性。

仅某些抗磷脂抗体阳性的病人出现临床症状，这提示疾病的发生不但与抗体的特异性有关，也与宿主的易感性有关。动物实验提示抗磷脂抗体可能参与发病。例如：应用抗磷脂抗体中的主要抗体-抗心磷脂抗体被动免疫小鼠则出现流产或胚胎吸收；给小鼠注入从APS患者中纯化的免疫球蛋白或纯化的抗心磷脂抗体类似物则血栓增大和血栓消失延迟。

② HLAⅡ类抗原相关性研究

在1·APS与HLAⅡ类抗原相关性研究中,英国人的DR4、DRw53出现频率为77%、92%。意大利人DR7为40%，西班牙人DQw7为47%。

在2·APS的HLA表型分析研究揭示，患者的DR4、DRw53、DR7的出现频率亦较高，文献中患者多为SLE，SLE患者如为DR4、DRw53表型时临床上也往往有APS的表现。

③ 免疫球蛋白基因特点及异常

Harmer等用EB病毒转化APS患者外周血淋巴细胞，筛选出分泌ACL的B淋巴细胞，用Achored-PCR的方法从B细胞中克隆出VH、VL基因，序列分析发现，ACL的H链子有新的胚系基因编码，而L链由胚系基因VλⅢ·Ⅰ编码。有些研究表明APL的产生是由于编码Ig可变区基因的胚系基因突变引起。

④ 补体**等位基因缺陷。

APS患者同SLE一样可有**等位基因缺陷。

发病机制

APS的病理基础为体内凝血机制异常而导致血栓的形成，APL在体内可导致血栓形成已被小鼠动物实验所反复证实。但APL导致凝血异常的确切机制，目前仍有争论，认为可能与以下机制有关。①可能与抗内皮细胞抗体存在交叉反应，可以激活内皮细胞，诱导内皮细胞E-selectin、血管内皮细胞粘附分子（VCAM-1）、细胞内粘附分子(ICAM-1)产生，导致血小板粘附，血栓形成。②APL可以作用于内皮细胞抑制具有抑制血小板凝聚功能的前列环素的产生。③破坏细胞膜磷脂的非对称性，从而使细胞的稳定性降低。④APL直接作用蛋白C、蛋白S，抑制蛋白C通路，干扰正常凝血机制。⑤凝血系统异常，APS患者血清中假性血友病因子（VWF）水平增高。⑥导致血小板减少。通过直接作用于血小板膜上的65KD的膜蛋白，通过Fc受体间接作用于血小板，使血小板破坏，目前认为通过磷脂-蛋白-APL三分子复合物（Trimolecular complex）介导的血栓形成及血小板减少。

已证明抗心磷脂抗体与磷脂酰丝氨酸交叉反应，从而激活和结合血小板使之聚集，诱发血栓形成。

近年来对β2糖蛋白I（β2GPI）的研究较多，发现其在抗磷脂抗体介导的血栓形成中有着举足轻重的作用。β2GPI是一种血浆蛋白，它与带负电的分子（磷脂等）结合，从而抑制了由磷脂催化的凝血反应。在ELISA检测中β2GPI明显增强抗磷脂抗体与心脂结合能力，这可能是抗心脂抗体（APL）直接与β2GPI结合形成磷脂-β2GPI复合物，或者磷脂-β2GPI复合物中的磷脂暴露出了新的抗原决定簇。已发现，β2GPI免疫的小鼠可产生针对β2GPI和心磷脂的特异性抗体。但抗心磷脂抗体也可由无β2GPI的磷脂结合蛋白诱发产生。目前许多权威人士认为抗磷脂抗体可能是通过中和β2GPI的抗凝作用而诱发血栓形成的。

临床表现

1、动静脉血栓

APS的临床表现取决于受累血管的种类、部位、大小。可以表现为单一血管受累也可为多血管受累。同一个体的血栓形成也可表现为单一或多个血管部位的组合（见表1）。

1） 大-中静脉血栓

下肢深静脉血栓是APS的最常见临床表现，且多为复发性，约1/3下肢深静脉血栓同时伴有肺血栓，偶尔伴发血栓性肺动脉高压，上/下腔静脉较少受累，有时血栓可扩展至肾或肝静脉，上肢静脉比下肢静脉受累较少。

2） 肝脏

肝内外血管的血栓均可导致肝脏的并发症，其症状取决于受累血管类型（动/静脉、大小等）、栓塞是急/慢性过程以及肝细胞的反应。Budd-Chiari综合征是其最重的肝脏并发症。肝动脉血栓可以引起黄疸、肝肿大、酶升高。

3） 肾上腺

肾上腺静脉的栓塞导致肾上腺静脉压升高而引起出血可梗塞，少数病人由于抗凝治疗而致肾上腺出血，从而致使肾上腺机能减退或Addison's病，可出现意识不清、昏迷、腹痛、呕吐、低血压等症状。

4） 肺脏

肺血栓栓塞性肺高压（Thromboembolic pulmonary hypertention）常见于原发性APS，而在SLE中较少见，病理可见肺毛细血管、微血管栓塞。在恶性APS可以表现ARDS。

5） 中枢神经系统

从临床对ACL与中枢神经系统症状关系的研究可以看出：①中风患者的ACL的检出率较正常人群高。例如有中枢神经系统表现的SLE患者的ACL的检出率为40%。在一项以55例年轻（15～44岁）的中风或短暂性脑缺血发作的患者的研究发现，ACL的检出率为18%。②ACL阳性人群发生脑中风及短暂性脑缺血的机率增加。

APS中枢神经系统受累的患病率仅次于下肢静脉血栓，常见的表现为复发性中风或短暂性脑缺血发作，以年轻人多见。血栓多发生于大脑中动脉供血的大脑额叶和顶叶区域，而颈-椎基底环很少累及。亦有表现为横断性脊髓炎、格林巴利综合征、癫痫等症状。当中枢神经系统症状同时伴有皮肤网状青紫时称之为Sneddom '综合征。在发生多发性脑梗塞痴呆之前或同时可以有短暂性缺血发作时，常需与早老性痴呆相鉴别，因二者的治疗不同，APS引起的多发性脑梗塞痴呆可以用抗凝治疗使之逆转，而早老性痴呆则不然。

6） 心脏

大量的研究表明，年轻的冠心病患者的ACL阳性率较相匹配的人群高，且较易发生再梗塞。 Asherson报道了13例APL（+）的心肌梗塞患者的5年随访研究，为有9例在发生心肌梗塞之前有深静脉血栓史，其中5例符合原发性APS的诊断（经动脉造影未见动脉化），这些患者发生再梗塞较多。冠状动脉左前降支最常受累，有少数报道在多发性小血管梗塞或恶性APS影响到心肌的血供时可导致急性心肌病和慢性肌病。亦有报道ACL（+）者在经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）或主动脉-冠状动脉搭桥术（ACB）术后发生冠状动脉再阻塞的机率增加。瓣膜损伤、肺动脉高压亦可为其临床表现。

7） 肾脏

肾脏是APS的主要累及器官之一，血栓常发生于肾动脉、肾内动脉、小动脉、肾小球毛细血管及肾静脉。临床表现有程度不等的尿蛋白、轻度至恶性高血压、皮质坏死、肾衰。有报道在20例原发性APS中5例有尿蛋白、高血压、肾衰等临床表现。肾活检表明这5例患者均有微血管血栓，其中2例肾功能衰竭者肾移置术后，移置肾亦发生了微血管的血栓。在继发性APS中，由于狼疮肾炎的病理以免疫复合物的沉积为主，而忽视了肾血管血栓的致病因素。有报道50%的弥漫增殖性肾小球肾炎有肾小球毛细血管血栓，而其他病理类型不见。再次的肾活检表明，有血栓者的肾小球硬化的发病率增加。无肾小球肾炎的SLE患者可有严重或恶性高血压，可由肾小动脉或肾小球血管血栓引起。

8） 眼

视网膜血管栓塞可导致视网膜的缺血及坏死，新生血管的形成可导致继发性玻璃体出血、视网膜剥离和白内障。

9） 皮肤

网状青紫可为深部大血管病变的皮肤表现，青斑样血管病（liveoud vasculopathy）是由浅表皮肤小动脉的阻塞引起浅表皮肤溃疡、坏死及萎缩。肢端小动脉的栓塞可致指甲下小片状出血、皮肤坏死及肢端坏死。

10） 习惯性流产

胎盘血管的血栓可导致胎盘的功能不全、习惯性流产、先兆子痫、胎儿宫内窘迫、胎儿发育迟缓或死胎等。Ig G型ACL对习惯流产的诊断有一定的特异性。另外抗磷脂抗体与滋养组织膜上的磷脂酰丝氨酸交叉反应，亦可能引起胎盘损伤。

2、 血小板减少

与APL结合的血小板聚集以及通过网状内皮系统时被吞噬和破坏，从而造成血小板减少。少数患者血小板明显减少，而绝大多数血小板呈轻中度减少（100，000～150，000/mm3）并伴其他临床表现。血小板减少并非能预防血栓形成。血小板减少时，抗凝治疗有一定危险性。

3、 其他：

其他少见的临床表现如心瓣膜赘生物（Libman-Sachs心内膜炎），瓣膜关闭不全，网状青斑，小腿溃疡，偏头痛，多种神经系统并发症：舞蹈病，横惯性脊髓病，某些病人因APL与红细胞膜的磷脂酰丝氨酸结合出现贫血。偶有Coomb's Test阳性伴溶血性贫血。

表1 APS的血栓临床表现

累及血管 临床表现

静脉

肢体 深静脉血栓；血栓性静脉炎

脑 中枢静脉窦血栓

肝脏

大静脉 Budd-Chaiari`s综合征

小静脉 肝肿大；酶升高

肾脏 肾静脉血栓（可引起肾梗死）

肾上腺 中央静脉血栓；出血；梗死Addison`s病；肾上腺机能减退

肺 肺血管栓塞；毛细血管炎；肺出血；肺高压

大静脉 上/下腔静脉综合征

皮肤 网状青紫；皮下结节

眼 视网膜静脉血栓

动脉

肢体 缺血；坏疽

脑

大血管 中风；短暂性脑缺血发作；Sneddon's综合征

小血管 急性缺血性脑病；多发性脑梗塞性痴呆

心脏

大血管 心肌梗塞；动脉搭桥术后再梗塞

小血管

急性 循环衰竭；心脏停搏

慢性 心肌肥厚；心律失常；心动过缓

肾脏

大血管 肾动脉血栓；肾梗塞

小血管 肾血栓性微血管病

肝脏 肝梗塞

主动脉

主动脉弓 主动脉弓综合征

腹主动脉 跛行

皮肤 指端坏疽；慢性下肢溃疡；类血管炎样斑

眼 视网膜动脉和小动脉血栓

诊断

原发性APS尚无统一标准，有学者提出高水平的APL和有2个或2个以上的下列临床表现：复发性流产，静脉血栓，动脉闭塞，下肢溃疡，网状青斑，溶血性贫血，血小板减少者可诊断为APS。如有高水平APL和一个临床表现，或低滴度APL和2个以上临床表现者为可疑APS。

对于同一患者出现下列情况中一种或一种以上的临床表现，应考虑APS的可能性：难以解释的动静脉血栓形成，不寻常部位（肾，肾上腺）的血栓形成，50岁以下者出现血栓和反复血栓形成，妊娠2~3月流产。应强调指出，APS的确诊应有中一高滴度的抗心脂抗体（尤其是IgG型心脂抗体）或狼疮抗凝物阳性。

由于APS的临床症状并非具有诊断特异性，因此需与其他病症相鉴别。

对难以解释的静脉血栓形成者，亦应除外下列情况：V因子Leiden（激活的抵抗蛋白C）、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ的缺乏，不良纤维蛋白原血症，纤维蛋白原溶解异常，肾病综合症，真性红细胞增多症，白塞氏综合征，阵发性夜间血红蛋白尿以及口服避孕药所致。对动脉闭塞者，应考虑高脂血症、糖尿病、高血压、血管炎、镰状细胞病、高胱氨酸尿和血栓性闭塞性脉管炎等。

APS可造成习惯性流产，但流产尚有其他原因：如胎儿染色体异常，母体生殖系统的解剖异常，母体疾病：如内分泌、感染、自身免疫病和药物因素等。

实验室检查：

对可疑APS患者应同时进行抗磷脂抗体（目前主要测抗心脂抗体）和狼疮抗凝物检测。因为这两种检测中可以一个阳性而另一个阴性。

对抗心脂抗体（APL）应分别测定IgG、IgM、IgA型。因为抗中～高IgG型心脂（GPL）对APS最为特异。必须指出的是抗磷脂抗体中除已知抗心脂抗体外尚有抗磷脂酸（Anti-phosphatidic acid）和抗磷脂酰丝氨酸（Anti-phosphatidyl serine）抗体等。

狼疮抗凝物是一种能延长凝血时间的抗体。它同凝血酶原复合物中的磷脂结合而抑制血凝，所以不仅狼疮病人中存在，也可在其他疾病中出现。凝血时间的延长还有其他原因：如凝血因子缺乏，抗凝血因子抑制剂（如抗凝血酶原，抗Ⅷ因子）的缺乏等。狼疮抗凝物由下列标准鉴定：

1．部分凝血活酶时间延长（APTT），Russell蛇毒时间或白陶土凝血时间延长；2. 病人血浆加入正常人血浆的纠正试验（以除外凝血因子缺乏）。

3.病人血浆加入冷冻血小板或磷脂后纠正试验。

口服抗凝剂或应用肝素时检测狼疮抗凝物试验不可靠。

抗β2GP1抗体

治疗

（一）血栓形成：

在急性期，为阻断血栓形成，可用肝素5000U，Q6H皮**射或间歇给予，使APTT延长至正常的2~2.5倍。对有动静脉血栓者，因为其血栓易反复形成，可口服抗凝剂预防复发。最近研究表明抗凝的国际标化比率为3.0时对防止血栓形成有效。对已用足量华法令抗凝仍有反复血栓形成者可皮**射足量肝素，每日二次，使APTT延长至正常值的1.5~2倍，或采用免疫抑制剂（环磷酰胺），但其疗效不肯定。对“灾难性”APS可采用大剂量强的松，静注环磷酰胺，以及肝素和华法令抗凝联合治疗。

（二）流产：

每日小剂量阿斯匹林（60~80mg）和肝素5000~10000单位皮**射每日二次，可使APS中的妊娠得以改善。为防止长期肝素治疗所致的骨质疏松，辅以维生素D和钙剂；对肝素无效或副作用明显者，可每月静滴γ—球蛋白（0.4克/公斤）4~5天，同时口服注小剂量阿斯匹林；强的松20~60mg/日加小剂量阿斯匹林能成功地防止流产，但只是在其他治疗失败时用。长期大剂量激素对妊娠、胎儿不利。