循证医学中常用可信区间的研究

刘关键 洪 旗
(四川大学华西医院临床流行病学教研室 成都 610041)

摘要：本文介绍了可信间的用途和意义，并集中举例说明了循证医学中的常用统计指标，如RRR(relative risk reduction, 相对危险度减少率)、ARR(absolute risk reduction, 绝对危险度减少率)、NNT(number needed to treat, 需要处理的病人数)等的可信区间计算方法，以供循证医学研究者参考。
关键词：可信区间 循证医学

Study of statistical measures in evidence-based medicine

LIU Guan-jian, HONG Qi.( Department of Clinical Epidemiology, The West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, 610041 China)
ABSTRACTS: In this paper, we introduce meaning and purpose of confidence interval (CI) in Evidence-Based Medicine, For example, RRR、ARR、NNT. It's referance for user and doer of EBM in China.
Key words: Confidence interval;evidence-based medicine

在循证医学的研究或应用中，经常使用可信区间（confidence interval，CI）对某事件的总体进行推断。可信区间是按一定的概率去估计总体参数（均数或率）所在的范围，它是按预先给定的概率（1-a，常取95%或99%）确定未知参数值的可能范围，这个范围被称为所估计参数值的可信区间或置信区间。如95%可信区间，就是从被估计的总体中随机抽取含量为n的样本，由每一个样本计算一个可信区间，理论上其中有95%的可能性（概率）将包含被估计的参数。故任何一个样本所得95%可信区间用于估计总体参数时，被估计的参数不在该区间内的可能性（概率）仅有5%。可信区间是以上、下可信限为界的一个开区间（不包含界值在内）。可信限（confidence limit，CL）或置信限只是可信区间的上、下界值。可信区间的用途主要有两个：
（1）估计总体参数，在临床科研工作，许多指标都是从样本资料获取，若要得到某个指标的总体值（参数）时，常用可信区间来估计。如率的可信区间是用于估计总体率、均数的可信区间用于估计总体均数。
（2）假设检验，可信区间也可用于假设检验，95%的可信区间与a为0.05的假设检验等价。若某研究的样本RR或OR的95%可信区间不包含1，即上下限均大于1或上下限均小于1时，有统计学意义（P<0.05）；若它的RR或OR值95%可信区间包含1时，没有统计学意义（P>0.05）。再如某研究两疗效差值的95%可信区间不包含0，即上下限均大于0或上下限均小于0时，有统计学意义（P<0.05）；两疗效差值的95%可信区间包含0时，两疗效无差别（P>0.05）。
各种指标的可信区间计算，最常采用正态近似法，其中标准误的计算是其关键。标准误是由于抽样所致的样本与总体间的误差，用以衡量样本指标估计总体参数的可靠性，标准误越大，用样本估计总体的误差也就越大，反之就越小。在数值资料（计量资料）中，标准误的大小与个体变异(s)成正比，与样本含量(n)的平方根成反比。在分类资料（计数资料）中，标准误主要受样本含量(n)和某事件发生率(p)大小的影响，样本含量愈大，抽样误差愈小；某事件发生率愈接近于0.5，其抽样误差愈小，某事件发生率离0.5愈远（即发生率愈接近于0或1），抽样误差愈大。
可信区间的范围愈窄，样本估计总体的可靠性愈好；可信区间的范围愈宽，样本估计总体的可靠性愈差。
1．率的可信区间
总体率的可信区间可用于估计总体率、样本率与总体率比较，两样本率比较。计算总体率的可信区间时要考虑样本率（p）的大小。
（1）正态近似法 当n足够大，如n＞100，且样本率p与1- p均不太小，且np与n(1-p)均大于5时，可用下式求总体率的1-a可信区间
率的标准误：SE=p(1-p)/n
率的可信区间：p±uaSE = (p－uaSE ，p+uaSE)
式中ua以a查u值表，若计算95%的可信区间，这时u0.05=1.96，a=0.05。
例如：采用某治疗措施治疗60例某病患者，治愈24例，其治愈率为24/60=40%，该治愈率的95%的可信区间为：
SE = p(1-p)/n = 0.4(1-0.4)/60 =0.063
p±uaSE = (p－uaSE ，p＋uaSE)
= (0.4－1.96×0.063，0.4＋1.96×0.063)
= (27.6%，52.4%)
该治愈率的95%的可信区间是27.6%～52.4%。
（2）当样本率p＜0.30或p＞0.70时，对百分数采用平方根反正弦变换，即
y= sin-1p 或 sin y=p
当P从0~100%时，y从0~90（角度，以下略去），若以弧度表示则y从0~1.57(π/2)。(Bartlett. MS建议当p=100%时，p=1-1/4n，当p=0时，p=1/4n)。y的标准误，按角度计算sy=820.7/n ；若按弧度计算 sy=1/(4n) ，总体率的1-a的可信区间按下式计算：
（y－uasy ，y+uasy ）
然后再按下式变换求出百分数表示的可信区间：
PL=sin2(y－uasy )； PU=sin2(y+uasy )
例如：某医师调查某厂工人高血压病的患病情况，检查4553人，257人有高血压患病率为5.6446%，求该厂高血压患病率的95%可信区间？
本例u0.05=1.96，按上式计算：
y=sin-10.056446 =0.239878，sy =1/(4×4553) =0.00741（以弧度计）
则y的95%可信区间为：
（0.239878-1.96×0.007410，0.239878+1.96×0.007410）=(0.2254, 0.2544)
而率的95%可信区间为：
PL=sin2(0.2254)=0.0499；
PU=sin2(0.2544)=0.0633
故该厂高血压患病率的95%可信区间为（4.99%,6.33%）。
2 RR的可信区间
相对危险度的RR（relative risk），应先计算RR，再求RR的自然对数值ln(RR)，其ln(RR)的标准误SE (lnRR)按下式计算：
SE(lnRR)= 1 a + 1 c － 1a+b － 1c+d = 1 r1 + 1 r2 － 1n1 － 1n2
ln(RR)的可信区间为： ln(RR) ± ua SE(lnRR)
RR的可信区间为： exp[ ln(RR) ±ua SE(lnRR) ]
例如：某医师研究了阿斯匹林治疗心肌梗塞的效果，其资料见表1，试估计其RR的95%可信区间。
表1 阿斯匹林治疗心肌梗死的效果
table 2. the effect of aspirin treat MI
组别 有效 无效 合计
Group Effective Inefficacy Total
心梗组(MI) 15(r1) 110 125(n1)
对照组(Control) 30(r2) 90 120(n2)
合计(Total) 45 200 245(N)
RR = p1 p2 = r1/n1 r2/n2 = 15/125 30/120 =0.48
ln(RR)=ln(0.48)= - 0.734
SE(lnRR)= 1 r1 + 1 r2 － 1 n1 － 1 n2 = 1 15 + 1 30 － 1125 － 1120
= 0.289
ln(RR)的95%可信区间为：
ln(RR) ± 1.96SE(lnRR) = -0.734 ± 1.96×0.289 = （-1.301，-0.167）
RR的95%可信区间为：
exp[ ln(RR) ±1.96 SE(lnRR) ] = exp（-1.301，-0.167）=(0.272，0.846)
该例RR的95%可信区间为0.272～0.846，其上、下限均小于1，可以认为阿斯匹林治疗心肌梗死有效。
3 OR的可信区间
由于队列资料的RR的1-a可信区间与OR的1-a可信区间很相近，且后者计算简便，因而临床医学可用OR的可信区间计算法来代替RR的可信区间的计算。
OR的可信区间的计算，应先计算OR，再求OR的自然对数值ln(OR)，其ln(OR)的标准误SE (lnOR)按下式计算
SE(lnOR)= 1/a+1/b +1/c +1/d
ln(OR)的可信区间为： ln(OR) ± ua SE(lnOR)
OR的可信区间为： exp[ ln(OR) ±ua SE(lnOR) ]
例如：前述阿斯匹林治疗心肌梗塞的效果，试估计其OR的95%可信区间。
OR= 15×90 30×110 = 0.409
ln(OR)=ln(2.44)= -0.894
SE(lnOR)= 1/a+1/b +1/c +1/d = 1/30+1/90+1/15+1/110 =0.347
ln(OR)的95%可信区间为：
ln(OR)±1.96 SE(lnOR)= -0.892±1.96×0.347= ( -1.573，-0.214)
OR的95%可信区间为：
exp[ ln(OR) ±1.96SE(lnOR) ]= exp(-1.573，-0.214) = (0.207，0.807)
该例OR的95%可信区间为0.207～0.807，而该例的RR的95%可信区间为0.272～0.846，可见OR是RR的估计值。
4 RRR的可信区间
RRR可信区间的计算，由于RRR=1－RR，故RRR的可信区间可由1－RR的可信区间得到，如上例RR=0.48，其95%的可信区间为0.272～0.846，故RRR=1－0.48=0.52，其95%的可信区间为0.154～0.728。
5 ARR的可信区间
ARR的标准误为： SE= p1 (1-p1)n1 + p2 (1-p2)n2
ARR的可信区间： ARR±uaSE = (ARR－uaSE ，ARR+uaSE)
例如：试验组某病发生率为15/125=12%，而对照组人群的发生率为30/120=25%，其ARR=25%－12% =13%，标准误为：
SE= p1 (1-p1)n1 + p2 (1-p2)n2 = 0.12 (1-0.12)125 + 0.25 (1-0.25)120 =0.049
其95%的可信区间为：
ARR±uaSE = (ARR－uaSE ，ARR＋uaSE)
= (0.13－1.96×0.049，0.13＋1.96×0.049)= (3.4%，22.6%)
该治愈率的95%的可信区间为3.4%～22.6%。
6 NNT及可信区间
NNT可信区间的计算，由于无法计算NNT的标准误，可由ARR的95%的可信区间来计算。因为NNT= 1/ARR，故NNT的95%的可信区间为：
NNT95%可信区间的下限：1/（ARR95%可信区间的上限值）
NNT95%可信区间的上限：1/（ARR95%可信区间的下限值）
例如上述ARR的95%可信区间为3.4%～22.6%，其NNT的95%可信区间下限为：1/22.6%=4.4；上限为：1/3.4%=29.4，故该NNT的95%可信区间为4.4～29.4。
7 均数的可信区间
总体均数据的可信区间可用于估计总体均数、样本均数与总体均数比较、两均数比较。计算时当总体标准差未知时用t分布原理，而s已知时，按正态分布原理计算。
（1）均数的可信区间
通常，均数的95%的可信间可按下式计算：
X－±t0.05,n SE 即95%CI的下限为：X－－t0.05,nSE，上限为：X－＋t0.05,n SE
式中n为样本含量，X－、s分别为样本均数和标准差，SE为标准误，SE=s/n，ta,n的值可用自由度（n）与检验水准（a）查t界值表得到。
当样本含量足够大时，如n＞100，其95%的可信间可按下式近似计算，n越大近似程度愈好。
X－±1.96SE 即95%CI的下限为：X－－1.96 SE，上限为：X－＋ua SE
例：某医师测定某工厂144名健康男性工人血清高密度脂蛋白(mmol/L)的均数X－=1.3207，标准差s=0.3565，试估计该厂健康男性工人血清高密度脂蛋白总体均数的95%可信区间？
本例n=144，X－=1.3207，s=0.3565，n=144-1，可用大样本公式 X－±1.96s/n 计算
下限为：X－－1.96s/n = 1.3207－(1.96) (0.3565)/144 =1.2625
上限为：X－＋1.96s/n = 1.3207 + (1.96) (0.3565)/144 =1.3789
故该例总体均数的95%可信区间为（1.2625 mmol/L, 1.3789 mmol/L）。
（2）两个均数差值的可信区间
95%CI为：d±t0.05,n SE
即95%CI的下限为：d－t0.05,n SE 上限为：d＋t0.05,n SE
式中d为两均数之差，即 d= | X－1－X－2 | ；SE为两均数差值的标准误，其计算公式为：

SE= (n1-1) s12 + (n2-1) s22n1+n2-2 × (1 n1 + 1 n2 )
例如：某研究的X－1=17.2，s1=6.4，n1=38，X－2=15.9，s2=5.6，n2=45，其均数的差值为：
d = | X－1－X－2 | = 17.2－15.9 = 1.3
其差值的标准误为：

SE= (38-1) ′6.42+ (45-1) ′5.6238+45-2 × (1 38 + 1 45 ) =1.317

该例自由度n=38+45-2=81"80，故以自由度为80，a=0.05，查表得t0.05,80=1.99，将其代入95%CI的计算公式，得：
d±t0.05,n SE = 1.3±1.99×1.317= (-1.32，3.92)

参考文献：
1 David L.Sackett, W.Scott Richardson, William Rosenberg, et al. EVIDENCE-BASED MEDICINE-how to practice and teach EBM.[M] The second edition. churchill livingstone publish house：Toronto，2000.
2 王家良。主编。临床流行病学。第2版。上海：上海科技出版社，2001.
3 杨树勤。主编。卫生统计学。第3版。北京：人民卫生出版社, 1996.

(本文选自中国循证医学杂志，2001；1（4）：235-238)