替代医学和草药疗法治疗勃起功能障碍的系统评价（2021年 英文翻译）
Kristian Leisegang a 和 Renata Finelli b
a西开普大学社区与健康科学学院自然医学学院，南非开普敦；
b美国生殖医学中心，克利夫兰诊所格利克曼泌尿与肾脏研究所，美国俄亥俄州克利夫兰
摘要
目的：系统评价和讨论目前来自安慰剂对照临床试验的证据，这些试验研究了替代医学和草药疗法在勃起功能障碍（ED）治疗中的应用。
方法：基于PRISMA指南，在PubMed和Scopus数据库上使用特定关键词组合进行了系统评价。纳入评价的研究为随机对照试验，这些试验至少在一个组中研究了草药医学，并使用国际勃起功能指数（IIEF）作为主要诊断为ED患者的结果指标。
结果：经过文献检索、筛选和资格分析，共纳入42篇文章。这42篇文章被分类为单味草药提取物（14篇）、复方草药制剂（5篇）、草药制剂与非草药营养品联合使用（7篇）、非草药营养品（5篇）、针灸与艾灸（2篇）、饮食与营养（3篇）、运动（5篇）和局部治疗（1篇）。根据结果，高丽参、碧萝芷和 Prelox、蒺藜、玛卡、L-精氨酸、针灸和生活方式干预是研究较多的ED治疗干预措施。
结论：基于IIEF结果，人参、碧萝芷、 Prelox和蒺藜作为草药产品，以及L-精氨酸作为营养补充剂，在治疗ED方面显示出有希望的证据，值得进一步的临床研究。其作用机制尚不清楚，但似乎每种都部分增加了一氧化氮的合成。重要的是，应考虑改善饮食和运动，尤其是在肥胖或糖尿病患者中。
关键词 勃起功能障碍；替代医学；草药医学；人参；蒺藜；碧萝芷
引言
勃起功能障碍（ED）定义为无法达到和/或维持足以进行性交的适当阴茎勃起，临床上分为心因性（如关系不和、社会压力、焦虑或抑郁）或器质性（根本原因或合并症）。这是一个常见且日益增长的男性性健康问题，患病率高达31%，预计到2025年将影响多达3.22亿男性。据报道，ED的患病率在40岁以下男性中为1-10%（多为心因性），在40岁以上男性中>40%，在70岁以上男性中为50-100%（多为器质性）。
重要的是，ED对男性的生活质量有显著的负面影响，包括自尊心丧失、回避亲密关系、焦虑和抑郁，这反过来又加剧了性功能障碍。这也影响了性伴侣之间的关系，包括对伴侣的性欲和满意度产生负面影响。此外，ED被认为是发生代谢综合征、心血管疾病和2型糖尿病的独立危险因素，它们共享共同的潜在介质，因此ED被认为是死亡风险增加的指标。由于心理、内分泌、免疫和代谢相互作用是其发病机制的基础，ED被认为是一种多维度和复杂的病理状态。
阴茎由小动脉和毛细血管、充满血液的血窦以及平滑肌组成。交感神经激活维持平滑肌收缩（血管收缩）和阴茎松弛。正常勃起是通过体感和自主神经通路的外部刺激引发的，其中副交感神经激活导致阴茎中的内皮细胞和非肾上腺素能非胆碱能神经中的一氧化氮合酶（NOS）产生一氧化氮（NO）。通过分子级联反应，NO减少胞质钙，导致平滑肌松弛和阴茎血管舒张（勃起）。
ED的临床评估需要详细询问与心理和器质性原因相关的病史并进行临床检查。出于诊断和研究目的，ED的诊断和严重程度基于国际勃起功能指数（IIEF）进行分类。IIEF是一种经过验证的主观评分表，对ED具有高敏感性和特异性，并被用作临床研究ED常规和手术干预的全球标准。ED可分为重度（IIEF评分≤7）、中度（8-11）、轻至中度（12-16）和轻度（17-21），而IIEF评分≥22表示无ED。
ED的药物治疗通常是磷酸二酯酶-5抑制剂，可抑制血液从阴茎流出以诱导勃起。常见的例子包括枸橼酸西地那非（万艾可）、他达拉非（希爱力）和伐地那非（艾力达）。虽然通常耐受性良好，但不良反应包括头痛、消化不良、鼻塞、潮红、晕厥、视力丧失、阴茎异常勃起和心肌梗死。更侵入性的ED管理选择包括海绵体内注射血管活性物质、真空勃起装置和阴茎假体植入。然而，并非所有患者都对现有治疗有反应，不良反应和费用可能进一步限制药物干预。这些治疗也仅针对ED的症状，并未解决任何潜在的发病机制。
补充和替代医学，包括膳食补充剂和草药疗法，越来越多地用于治疗ED，特别是通过非处方和互联网来源。这些可以被描述为"一组多样化的医疗和保健系统、实践和产品，目前不被认为是常规医学的一部分"。这是一个广泛的定义，包含了传统医学体系和方法。例子包括草药（疗法）和膳食补充剂、营养和生活方式疗法、针灸和中医、身体疗法（如按摩、拔罐和指压）、顺势疗法、身心技术（如冥想和瑜伽）、能量医学（如灵气疗法），以及其他传统医学学科，如阿育吠陀、尤那尼医学和自然疗法。
多达718种植物物种在传统医学中被用作催情剂，即增加性唤起、性欲、勃起能力和/或性快感的化合物。市场上畅销的产品包括含有人参、蒺藜、淫羊藿、玛卡、银杏、东革阿里和育亨宾等草药的物品，以及营养品如B族维生素、锌、微量矿物质、L-精氨酸、天冬氨酸和脱氢表雄酮（DHEA）。
替代医学和草药疗法在ED中的使用日益增加，但对其提取物、功效、安全性和剂量的科学研究有限，这对临床医生构成了挑战，而目前缺乏对这些学科临床相关研究的全面概述。因此，本研究旨在系统评价和讨论目前来自安慰剂对照临床试验的证据，这些试验研究了传统医学和草药疗法在ED管理中的应用，并通过IIEF进行评估。
方法
根据系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，对研究传统和草药医学的安慰剂对照临床试验文献进行了系统评价。感兴趣的研究是调查替代和/或草药医学治疗ED的安慰剂对照临床试验，并以IIEF作为主要结果指标。
关键词检索于2021年1月16日在PubMed和Scopus数据库上进行，使用以下关键词字符串和布尔运算符组合：('Phyto*' OR 'plant medicine*' OR 'poly-herb*' OR 'herb *' OR 'natural medicine *' OR 'traditional medicine *' OR 'complementary medicine *' OR 'alternative medicine *' OR 'CAM' OR 'Chinese medicine' OR 'acupuncture' OR 'acupressure' OR 'moxibustion' OR 'tuina' OR 'qigong' OR 'hydrotherapy' OR 'homoeopathy' OR 'aromatherapy' OR 'aromatic oil *' OR 'nutraceutical *' OR 'supplement *' OR 'nutrition *' OR 'diet *' OR 'vitamin *' OR 'mineral *' OR 'reflexology' OR 'massage' OR 'exercise' OR 'unani' OR 'ayurveda' OR 'Asian medicine' OR 'eastern medicine' OR 'cupping' OR 'naturopathy' OR 'yoga' OR 'reiki' OR 'energy medicine' OR 'spiritual medicine' OR 'meditation' OR 'chiropractic' OR 'osteopathy' OR 'thermal therapy' OR 'light therapy' OR 'music therapy' OR 'Pycnogenol' OR 'Arginine' OR 'Aspartate' OR 'DHEA' OR 'Lepidium' OR 'Maca' OR 'Yohimbine' OR 'Epimedium' OR 'Ginseng' OR 'Ginkgo' OR 'Tongkat ali' OR 'Eurycoma' OR 'Tribulus') AND ('erectile dysfunction' OR 'IIEF') AND ('clinical' OR 'trial *' OR 'placebo')。检索仅限于英文原文文章。
对检索到的文章进行去重分析，然后根据标题和摘要进行筛选。随后，根据纳入和排除标准（表1）审查全文以确定资格。文章的检索、筛选和纳入资格由两名独立研究人员（R.F., K.L.）进行，任何分歧通过讨论解决。
结果
文献检索共检索到1220篇文章，其中299篇重复文章被删除。其余921篇文章根据标题和摘要进行了适用性筛选，排除了777篇文章。随后，根据纳入标准（表1）对144篇全文文章进行了资格审查，排除了102篇文章，原因包括：ED不是主要参与者诊断（57篇）、IIEF不是主要结果指标（14篇）、观察性研究（5篇）、非安慰剂对照临床试验（11篇）、至少一组未单独使用传统或草药干预（14篇），以及一篇文章因非英文语言被排除（1篇）。最终共纳入42篇文章进行分析和讨论（图1）。
表2总结了纳入的研究。这些研究分为单味草药提取物（14篇）、复方草药制剂（5篇）、草药制剂与非草药营养品联合使用（7篇）、非草药营养品（5篇）、针灸与艾灸（2篇）、饮食与营养（3篇）、运动（5篇）和局部治疗（1篇）。
讨论
系统评价的结果揭示，对于许多用于ED的替代医学和草药疗法，研究数量不足。共检索到42项研究，这些研究在对照试验中用于研究ED的干预措施通常存在显著差异。这包括单一和复合草药干预、非草药营养品、草药与非草药营养品联合使用、针灸、生活方式干预和局部草药应用。然而，根据结果和相关文献，高丽参、碧萝芷和 Prelox、蒺藜、玛卡、L-精氨酸、针灸和生活方式干预将进行更详细的讨论。
人参
在中医实践中，人参（高丽参），特别是经过蒸煮陈化的根部称为红参，数千年来一直被用作催情剂以提高性能力。确实，人参已成为治疗男性生殖障碍（包括性能力和ED）的全球流行草药补充剂。本评价纳入了四项基于IIEF结果研究人参的研究，其中三项报告有益，一项报告无变化。另一项研究将人参与维生素E结合使用，也改善了勃起功能。人参还用于复方草药制剂，包括KBMSI-2和VigRX Plus（VXP），两者均改善了勃起功能。此外，发现一项研究调查了相关物种三七，发现仅性交满意度有所改善，尽管在男性老龄化雄激素缺乏问卷、睡眠前后阴茎周长的测量中有所改善。
这些结果与先前发表的韩语安慰剂对照试验结果一致，其中人参显著改善了患者和伴侣报告的勃起功能和性满意度以及阴茎血流。然而，Kim等人基于Watts性功能问卷的安慰剂对照试验报告人参没有益处。基于对五项临床研究的荟萃分析，Borrelli等人也得出结论，人参显著改善了勃起功能。
人参皂苷（类固醇样皂苷）被认为是人参属植物（尤其是人参）特有的主要活性分离物。这是一组异质的三萜糖苷，其差异基于糖的数量和苷元骨架上的连接位置。该植物还含有多糖、生物碱和酚类化合物。重要的是，人参的生物活性需要皂苷和非皂苷代谢物协同作用。动物研究表明，人参提取物和人参皂苷可诱导内皮细胞合成NO，诱导海绵体血管舒张和随后的勃起。也有报道称人参可提高睾酮浓度，改善勃起并增加交配行为。然而，本系统评价结果中纳入的研究很少报告人参对睾酮有积极影响，含人参的复方制剂也没有。Borelli等人也报告称，补充人参后睾酮水平没有总体增加。
人参进一步被认为是安全的，在0.5-3克/天的剂量下没有显著的草药-药物相互作用。然而，迫切需要对人参与改善ED的潜在机制和活性分离物进行更多研究。
碧萝芷和Prelox
海岸松是原产于法国西南部的一种树。碧萝芷是海岸松树皮的专利提取物粉末，标准化为70% ± 5%的原花青素。原花青素是儿茶素和表儿茶素亚基的生物聚合物，具有显著的抗氧化特性，具有许多促进健康和管理疾病的益处。碧萝芷具有显著的抗氧化、抗炎和免疫调节特性。重要的是，证据进一步表明其能增加血管NO合成和血管舒张，并具有儿茶酚胺拮抗剂作用，从而可以改善勃起。
有两项研究报告碧萝芷作为单一的草药干预治疗ED，两项研究均报告勃起功能有所改善。Prelox是碧萝芷®、L-精氨酸、L-瓜氨酸和栎精的组合，作为联合疗法在四项研究中被纳入，所有研究均报告对勃起功能和IIEF的其他领域有益。Prelox也报告改善了睾酮水平。然而，精氨酸与碧萝芷结合的影响尚不清楚。在一项非对照试验中，L-精氨酸在1个月内对勃起功能的改善不显著。在同一队列中引入碧萝芷与L-精氨酸联合使用后，在下一个月内勃起功能显著改善。在第三个月，将碧萝芷剂量加倍进一步改善了队列中的正常勃起。这表明碧萝芷在不含精氨酸（以Prelox形式）的情况下可能也有效。因此，这些临床试验似乎支持碧萝芷用于ED。然而，需要更多的研究来确定碧萝芷在ED中的功效、剂量和作用机制。
蒺藜
蒺藜是一种药用植物，在印度和中国已使用数千年，并在阿育吠陀、尤那尼、悉达和中医系统中有详细记载。与人参一样，它是男性性健康产品中常用的草药。螺甾烷醇甾体皂苷和呋甾烷醇甾体皂苷是蒺藜的特征性次生代谢物，还有黄酮类化合物。生物碱包括与β-咔啉和酰胺生物碱相关的那些。
在纳入的研究中，有两项将蒺藜作为单一草药进行研究，两者都使用标准化皂苷提取物，并报告对IIEF及其各个领域有积极影响。此外，以蒺藜为主要成分的复方制剂Tradamix TX1000、VXP和NRL/MW/201,901也被证明能提高IIEF及其所有领域得分。这与Borrelli等人的评价基本一致，尽管本评价排除的一项非英语研究发现在IIEF或睾酮方面与安慰剂相比没有差异。
动物研究表明蒺藜对海绵体有促勃起作用。这是通过增加内皮和氮能神经末梢中的NO，诱导血管舒张介导的。动物也表现出剂量依赖性的性行为增加。此外，蒺藜被认为可以提高睾酮水平。然而，本评价中包括睾酮分析的三项研究均未报告有增加。需要进一步的研究来确定蒺藜治疗ED的功效和潜在机制。
玛卡
玛卡（秘鲁人参），十字花科家族成员，原产于秘鲁安第斯山脉中部，海拔4000-4500米。作为食品补充剂和药用目的，这种植物传统上已使用超过2000年。已鉴定出的重要且独特的次生代谢物包括咪唑生物碱、乙内酰脲、meyeniins A - C、烷基胺、硫代葡萄糖苷和植物甾醇。
本评价中仅有一项研究调查了玛卡作为单一草药干预，改善了IIEF，但对睾酮没有显著影响。这与Borrelli等人的评价一致。在一项调查玛卡对男女性功能影响的系统评价中，进一步报告了另外两项在健康男性队列中的研究，这两项研究显示与安慰剂相比对性功能没有显著影响。在Shin等人的评价中，结论是玛卡在至少6周的时间内能改善性欲。
使用玛卡下胚轴粉末研究大鼠性行为的动物研究得出了好坏参半的结果。其中，硫代葡萄糖苷被认为对男性性功能具有活性。虽然性功能部分受睾酮调节，但很少有证据表明玛卡能增加血清或睾丸睾酮。然而，动物研究进一步表明，其是通过增加海绵体内压与平均动脉压的比值来改善ED。
尽管在纳入的研究中报告耐受性良好，但玛卡可能引起不良心理事件，包括焦虑、情绪波动、幻觉和成瘾行为。迫切需要更多的临床和实验室研究来确定其功效、剂量和耐受性。
L-精氨酸
L-精氨酸是一种通过饮食来源（特别是肉类和坚果）获取或由L-瓜氨酸产生的氨基酸。重要的是，L-精氨酸是NOS产生NO的唯一底物。通过增加NO介导的血管舒张，已发现L-精氨酸对高血压有效。这种血管舒张也介导了海绵体血流的增加。L-精氨酸优异的生物利用度特征进一步证明了对NO产生的积极影响。
发现一项研究将L-精氨酸作为单一干预措施使用，报告有显著改善。有四项研究与碧萝芷结合作为Prelox，均报告对IIEF有积极影响。有两项研究将L-精氨酸与盐酸育亨宾结合使用，也都报告对IIEF有积极影响。最后，发现L-精氨酸与腺苷一磷酸结合也能改善IIEF。
在一项系统评价中，Chang Rhim等人共纳入10项研究，其中四项使用L-精氨酸作为单一疗法。在这10项研究中，有六项被纳入本系统评价的结果。在两项使用Cologne勃起功能量表（KEED）作为结果的排除研究中，L-精氨酸改善了性功能障碍，同时改善了ED和O'Learys问卷。在没有ED的健康日本男性队列中，L-精氨酸与瓜氨酸和鸟氨酸结合使用时改善了IIEF。碧萝芷、育亨宾、腺苷一磷酸和鸟氨酸可以联合使用，因为它们都被认为能改善NO，因此可能提供协同效应。L-精氨酸可能在NO低的ED患者中更有效，尿亚硝酸盐和硝酸盐低的患者似乎获益更大。所有研究均报告这种膳食补充剂耐受性良好。作为一种具有良好吸收和生物利用度的天然膳食补充剂，这使得ED的长期治疗成为可能。
针灸
针灸是一种古老而传统的中医实践，已有2500多年的历史，近几十年来在全球范围内流行起来。它被定义为将针刺入身体的特定穴位，并可以使用各种技术进一步操作。其提出的机制是操纵经络（可以简单地描述为能量通道），以恢复体内阴（女性、月亮、黑暗、隐蔽）和阳（男性、明亮、开放）之间的能量（气）平衡，从而恢复健康。针灸研究在连接古今原理方面可能存在困难，研究存在一些障碍，包括基本术语、标准化治疗方法的困难以及评估治疗的有效措施。然而，针灸已在各种形式的生殖医学中得到研究。
结果中纳入的一项研究报告针灸治疗有益。加上温针灸，也显示出优于标准针灸。这两项研究的规模都相对较小，且报告不清晰。这与Cui等人的系统评价大体一致，该评价认为可用于评估针灸对ED疗效的研究太少，无法得出任何结论。
生活方式改变
生活方式改变几乎是所有传统医学体系的一部分，尽管所提供的建议可能基于不同的传统基础。共有八项研究调查了营养和/或运动对男性ED队列的影响。同一研究组的两项研究调查了在肥胖和非肥胖男性ED患者中，为期2年的特定营养建议和运动的效果。与仅收到健康生活方式一般信息的对照组相比，这改善了IIEF，同时改善了许多代谢参数。
地中海饮食支持这一点，该饮食显示与低脂饮食者相比，在2型糖尿病男性和女性中，能临床获益地减缓性功能恶化，其中全身炎症预测了ED及其严重程度。地中海饮食进一步降低了代谢综合征男性的ED患病率，同时降低了炎症标志物和内皮功能评分。这种饮食富含种子和坚果、橄榄油、海鲜、全谷物以及水果和蔬菜。在此背景下，与不含坚果的标准西方饮食相比，干预食用坚果（生核桃、杏仁和榛子）超过2周改善了IIEF的高潮功能和性欲领域。此外，肥胖和糖尿病男性的饮食减肥也改善了性和内皮功能，其中高蛋白、中等碳水化合物和低脂饮食进一步改善了全身炎症。炎症，特别是通过肿瘤坏死因子-α，降低了NOS表达，从而抑制血管舒张。重要的是，这是通过内皮细胞内活性氧的生成介导的。炎症标志物的改善可能部分解释了适当营养对勃起功能的作用机制，尤其是在肥胖和糖尿病男性中。在这里，健康的营养方法可以改善NO的产生，并伴随促炎细胞因子的相关减少，从而可以改善代谢综合征男性的ED。
ED与心血管疾病之间的关联部分由内皮功能障碍介导，其中营养不良和久坐生活方式是共同风险的因素。规律的体育活动可以通过多种与ED和心血管疾病相关的已知机制改善性功能障碍和ED，包括内分泌调节、增加NO、改善动脉血压、脂蛋白和葡萄糖调节。在纳入的研究中，有两项显示特定的有氧训练和间歇运动计划是有效的。这些干预措施进一步改善了这些患者的炎症和血管功能。这得到了Khoo等人的支持，他们报告称，与运动量小的腹部肥胖和久坐男性相比，每周>200分钟的中等强度和大运动量运动改善了体重、腰围、性功能和睾酮。此外，在两项研究中发现，与生活方式改变相比，特定的盆底运动能有效改善IIEF。盆底运动结合体育活动和性康复的心理教育也报告改善了缺血性心脏病或植入式心律转复除颤器男性的勃起功能。
基于营养和运动的方法似乎对ED有益。这在肥胖、代谢综合征和糖尿病男性中更为明显。因此，应考虑将适当的营养和运动计划整合为ED整体治疗方法的一部分。
局限性与优势
本评价纳入研究的参与者各不相同，涉及不同形式的ED，包括心因性或器质性，以及合并症如肥胖、高血压、血脂异常和糖尿病，这限制了研究之间的任何比较。在许多研究中，未调查潜在的发病机制或作用机制。尽管IIEF是标准化和经过验证的，但它仍然是一个主观评分表，存在一些局限性。此外，本评价未考虑单一干预措施，报告了多种不同形式的替代医学和草药疗法。最后，仅纳入了42项研究，这只是用于ED的替代医学和草药疗法的一小部分代表，即使对于研究较多的突出干预措施，任何结论也相对不明确。
这些局限性通过使用关键词检索得到部分解决，该检索对各种常见的替代医学和草药疗法模式进行了广泛覆盖。通过纳入市场上常用的替代医学和草药疗法以捕获更多研究，对此进行了补充。使用PRISMA指南作为系统评价的框架，同时仅纳入具有安慰剂/无治疗对照组以及标准化和经过验证的临床结果（IIEF）的研究，为评价提供了一致性。
结论
据报道，用于ED的替代医学和草药疗法使用广泛，特别是通过市场上可买到的膳食补充剂。然而，对特定治疗方法在改善勃起功能方面的研究有限。所研究的干预措施以及剂量和持续时间也存在显著的异质性。基于目前的结果，人参、碧萝芷或Prelox以及蒺藜作为草药产品，连同L-精氨酸作为营养补充剂，显示出一些有希望的证据。其作用机制尚不清楚，但似乎每种都通过增加NO合成和NO产生来诱导勃起。重要的是，应考虑改善饮食和运动，尤其是在肥胖或糖尿病患者中。
