第三代酪氨酸激酶抑制剂联合阿扎胞苷治疗慢性髓系白血病急髓变期的有效性、安全性

第三代酪氨酸激酶抑制剂联合阿扎胞苷治疗慢性髓系白血病急髓变期的有效性、安全性和预后相关生物标志物

2025年10月，北京大学人民医院血液科江倩教授团队在期刊《Cancer》发表了题为《Efficacy, safety and predictive biomarker of third‐generation tyrosine kinase inhibitors with azacitidine in myeloid blast phase of chronic myeloid leukemia》的研究成果。此研究探索了第三代酪氨酸激酶抑制剂(3G-TKI）——普纳替尼或奥雷巴替尼联合阿扎胞苷治疗慢性髓系白血病急髓变(CML-MBP)患者的有效性和安全性，并结合基因组学和转录组学分析，探索该方案获益人群，为CML-MBP患者治疗提供理论依据。以下为此项研究的主要内容。

研究背景

经过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后慢性髓系白血病慢性期(CML-CP)患者10年生存率已达80-90%。然而，仍有20-30%的患者在TKI治疗中发生治疗失败，5-10%的患者进展为急变期。急变期患者预后差，接受TKI联合化疗后再次回到慢性期，接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT，以下简称“移植”)是唯一可能根治疾病的手段。针对CML-MBP，既往研究提示TKI联合去甲基化药物比联合强化疗因其毒性小更具优势。但相关证据多来自一代或二代TKI，3G-TKI联合阿扎胞苷的研究较少。

研究方法

江倩教授团队研究收集了接受普纳替尼或奥雷巴替尼联合阿扎胞苷治疗的CML-MBP患者数据。治疗方案为：普纳替尼45mg qd或奥雷巴替尼30mg qod、阿扎胞苷75 mg/m²/天皮下注射、D1-7，每28天为一个疗程。结合临床信息和深度靶向测序结果，采用Logistic回归、Cox 回归，探索与血液学反应(MaHR)、无疾病进展生存(PFS)和总生存相关的因素。分析转录组数据，揭示生物学特征。

研究结果

该研究共纳入37例CML-MBP患者，中位年龄为50岁(范围，23-72岁；IQR，33-54岁)。29例(78%)的患者携带附加染色体异常，其中26例为高危附加染色体异常。18例患者携带ABL1突变，最常见的ABL1突变为T315I，发生率为27%(n=10)。33例(89%)的患者携带其他癌症相关突变。最常见的其他癌症相关突变为ASXL1(30%)，其次为GATA2(27%)、RUNX1(24%)、KRAS(16%)、PTPN11(8%)、TP53(8%)、EP300(8%)、DNMT3A(8%)、PHF6(8%)和KMT2C(8%)。

01、有效性和安全性良好

2个疗程后，25例(68%)患者获得了MaHR，30例(81%)患者回到了慢性期，10例患者接受了异基因造血干细胞移植。中位随访时间为30月(IQR，24-40月)。3年PFS和总生存率(OS)为19%(95%CI，5-32%)和23%(95%CI，9-37%；图1A-B)。相较于获得MaHR的患者，未获得MaHR的患者3年PFS(29% [11–48%] versus [vs.] 0%; p=0.003)和OS(39% [20–58%] vs. 0%; p = 0.005)更差(图1C-D)。相较于接受移植的患者，未移植的患者3年PFS(40% [10-70%] vs. 11% [0-25%]; p = 0.04)和OS(50% [19-81%] vs. 18% [3-33%]; p = 0.01)更差(图1E-F)。 

无疾病进展生存和总生存(图1)

(A-B)总人群；(C-D)MaHR分类；(E-F)移植分类

最常见的治疗相关不良反应为血液学相关不良反应，其中血小板减少、中性粒细胞减少和贫血的发生率分别为81%、70%和68%。

02、KRAS和PTPN11突变与不良预后相关

调整后的logistic回归和Cox回归分析显示，KRAS突变与较低的MaHR获得率(OR = 0.1 [0，0.8]，P = 0.03)、较差的PFS(HR = 3.1 [1.1，8.6]，P = 0.04)和OS(HR = 8.2 [2.5，26.8]，P < 0.001)显著相关。PTPN11突变则与较差PFS(HR = 5.1 [1.2，22.2]，P = 0.03)和OS(HR = 9.6 [2.2，41.5]，P = 0.002)相关；携带的突变数量增加与较差的PFS相关(HR = 1.2 [1.0，1.3]，P = 0.04)。

03、丧失MaHR的患者KRAS信号通路显著激活

转录组分析结果显示，相较于获得MaHR患者，未获得MaHR的患者显著富集于癌症相关通路、代谢相关通路及氧化磷酸化通路。丧失MaHR的患者中KRAS信号通路显著激活。

研究者解析

本项研究表明3G-TKI联合阿扎胞苷可作为CML-MBP患者安全有效的治疗方案，为CML-MBP患者治疗提供理论依据，使更多CML-MBP患者有接受移植的机会，延长生存。但携带KRAS或者PTPN11的患者有可能无法获益于此治疗方案。

参考文献

Bao M, Zhang XS, Li ZR, Yu L, Gale RP, Zhao SS, Ye F, Yan CC, Huang XJ, Jiang Q. Efficacy, safety and predictive biomarker of third-generation tyrosine kinase inhibitors with azacitidine in myeloid blast phase of chronic myeloid leukemia. Cancer. 2025 Nov 15;131(22):e70166. doi: 10.1002/cncr.70166. PMID: 41199590; PMCID: PMC12592837.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41199590/

本文来源：髓遇而安