中国中老年人血脂水平与肌少症性肥胖发病风险的相关性：一项队列研究
肌少症性肥胖（sarcopenic obesity，SO）是指骨骼肌质量减少与肥胖共存的复杂老年综合征［1］。与单独的肥胖或肌少症相比，SO对人体健康的危害更为严重。既往研究表明，SO不仅加速心血管疾病、癌症、抑郁等疾病的发生［2-3］，还会增加虚弱、残疾乃至死亡的风险［4］。据统计，SO患病率为2.75%~20.00%［5］。考虑到人口老龄化日益加剧的趋势，SO的发病率预计还会有所上升，这使得对SO的研究和防治工作变得尤为迫切。SO的发病机制包含代谢紊乱和炎症间的复杂相互作用，一项针对大规模人群的研究显示，血脂异常与SO的发生密切相关，其中总胆固醇（total cholesterol，TC）和三酰甘油（triglyceride，TG）水平与男性群体发生SO的风险呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）则与SO发生风险呈负相关［6］。另一项来自中国的大规模人群研究报道，TC和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是SO发生的危险因素，而TG和HDL-C与SO发生风险无明显关联［7］。由此可见，血脂成分与SO之间的关联并未得出一致的结果。此外，既往研究多采用横断面调查数据，难以反映血脂与SO发生之间的确切关联。因此，本研究基于大样本数据库进行队列研究，探讨中国中老年人群各项血脂指标与SO发病的关联，为中国人群SO的防治和管理提供科学依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
研究对象来源于中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study，CHARLS）数据库，这是一项针对45岁以上社区居民的全国性老龄化队列研究。该研究在 https://charls.pku.edu.cn 上向公众开放，每2~3年进行一次调查，2011—2020年共进行了5次追踪测评。CHARLS项目的实施已顺利通过北京大学生物医学伦理审查委员会的全面审查与批准（批准编号为IRB00001052-11015）。参与该项目的个体均在充分知情的前提下，自愿签署了书面的知情同意文件。
为了解中老年人血脂与SO的纵向关系，本研究使用了2011、2013和2015年数据，以2011年作为基线年份，2015年作为观察结局的年份。2018、2020年的数据中没有体检信息，无法进行SO的评估，故没有使用这两次的数据。
纳入标准：2011年数据中含有SO相关指标的受访者。排除标准：（1）基线时年龄<45岁或缺失年龄、血脂、性别、疾病史等基本信息；（2）基线诊断为SO；（3）随访过程中（即2013年和2015年）缺失SO信息。最终有5 268人纳入本研究。
1.2 研究变量
1.2.1 暴露指标为基线时的4项血脂指标，即TC、TG、LDL-C、HDL-C。由专业医务人员在受试者经过夜间禁食后采集空腹静脉血样。样本经离心后运送至北京首都医科大学实验室，采用酶比色法测定血脂水平。根据基线血脂水平进行四分位数分组。（1）TC：Q1为<167.39 mg/dL，Q2为167.39~<190.59 mg/dL，Q3为190.59~<214.56 mg/dL，Q4为≥214.56 mg/dL。（2）TG：Q1为<73.46 mg/dL，Q2为73.46~<102.66 mg/dL，Q3为102.66~<148.67 mg/dL，Q4为≥148.67 mg/dL。（3）HDL-C：Q1为<40.97 mg/dL，Q2为40.97~<50.25 mg/dL，Q3为50.25~<60.69 mg/dL，Q4为≥60.69 mg/dL。（4）LDL-C：Q1为<93.55 mg/dL，Q2为93.55~<114.04 mg/dL，Q3为114.04~<136.37 mg/dL，Q4为≥136.37 mg/dL。
1.2.2 结局指标为发生SO。SO的定义结合了肥胖和肌少症。根据亚太地区居民标准［8］，肥胖定义为BMI≥25 kg/m2。关于肌少症的定义，目前尚未形成统一的标准。本研究采用了经过体质量（weight，W）标准化的四肢骨骼肌质量（appendicular skeletal muscle mass，ASM）作为衡量标准［9］，即肌少症指数=ASM/W×100%。其次，本研究使用了经验证的中国人群专用人体测量方程确定了ASM，多项研究表明该方程与双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）测量结果具有良好的一致性［10-11］。方程如下：ASM=0.193×W（kg）+ 0.107×身高（cm）-4.157×性别-0.037×年龄（岁）-2.631。分别使用Seca TM213视距仪和Omron TM HN-286称测量身高和W。男性编码为1，女性编码为2。根据JANSSEN等［9］的方法，肌少症定义为肌少症指数低于年轻参考组（年龄在18~39岁）的性别特异性的平均值-1个标准差。由于CHARLS数据库缺乏年轻群体，本研究使用了KIM等［12］提出的参考值，该参考值来源于4 918名20~39岁的亚洲年轻群体，男性和女性肌少症指数的临界值分别为30.18%和23.75%。
1.2.3 协变量为社会人口特征、生活方式和常见慢性疾病史等。社会人口特征包括性别、年龄、文化程度、婚姻状态、城乡；生活方式包括吸烟史和饮酒史；常见慢性疾病史包括高血压、糖尿病、调脂药用药史。此外，C反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平也需要考虑在内。
1.3 统计学分析
使用SPSS 27.0和R 4.2.2软件分析数据。计量资料中符合正态分布的数据以（x±s）表示，不符合正态分布的采用M（P25，P75）表示，两组间比较分别采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间差异分析采用χ2检验。采用COX比例风险回归分析探究基线血脂水平与SO发病风险之间的关联，其中包括3个模型：模型1（未经调整）、模型2（调整了年龄、性别、城乡、文化程度和婚姻状态）和模型3（在模型2的基础上进一步调整了吸烟、饮酒、疾病史、调脂药用药史和CRP）；将血脂水平作为分类变量（四分位数分组）进行分析；以血脂水平四分位数组数据进行趋势性检验。结果以风险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（confidence interval，CI）来表示。进一步对有意义的指标进行限制性立方样条分析以探究潜在的非线性关联。采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本特征描述
共纳入5 268名研究对象，中位年龄为58（52，64）岁，累积随访20 592人年，SO新发病例为382例，累积发病率为7.25%，其中男性SO发病率为5.22%（128/2 451），女性为9.02%（254/2 817）；45~<55岁人群SO发病率为4.85%（87/1 795），55~<65岁为7.55%（163/2 158），65~<75岁为10.22%（106/1 037），≥75岁为9.35%（26/278）。与未发生SO人群相比，发生SO人群的年龄、基线W、BMI、CRP、TC、TG、LDL-C更高，身高、肌少症指数和HDL-C更低，女性、居住在城市、文化程度低、不吸烟、不饮酒、患高血压、服用过调脂药的人群比例更高，差异有统计学意义（P<0.05）；未发生SO和发生SO人群的婚姻状态和糖尿病史比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 血脂水平与SO发病风险的COX比例风险回归分析
以研究对象在随访期间是否发生SO为因变量（赋值：是=1，否=0），以基线血脂水平为自变量（以Q1组为参照）进行COX比例风险回归分析。在调整社会人口学特征、健康行为、慢性疾病等混杂因素后，结果显示4项血脂指标均与SO发病相关（P<0.05）。其中：与TC Q1组相比，Q4（HR=1.35，95%CI=1.00~1.82）组中老年人SO发病风险明显升高；与TG Q1组相比，Q2（HR=1.55，95%CI=1.08~2.21）、Q3（HR=2.07，95%CI=1.48~2.90）、Q4（HR=2.53，95%CI=1.82~3.52）组中老年人SO发病风险明显升高（P<0.05）；与LDL-C Q1组相比，Q2（HR=1.38，95%CI=1.02~1.88）、Q4（HR=1.44，95%CI=1.07~1.95）组中老年人SO发病风险也明显升高（P<0.05）；而与HDL-C Q1组相比，Q2（HR=0.75，95%CI=0.58~0.96）、Q3（HR=0.54，95%CI=0.41~0.71）、Q4（HR=0.43，95%CI=0.31~0.58）组中老年人SO发病风险明显下降（P<0.05）。TC、TG、LDL-C对SO发病的影响随着水平的升高呈趋势性增加，HDL-C对SO发病的影响随着水平的升高呈趋势性减少（P趋势<0.05）。
2.3 血脂水平与SO发病的剂量-反应关系
根据血脂水平构建限制性立方样条模型，在调整多项混杂因素后，发现基线TG水平与SO发病风险之间存在剂量反应关系且呈倒“L”型关联（P非线性<0.001），随着TG水平增加，SO发病风险明显上升，当TG>116.67 mg/dL时，SO风险变化不大；而TC（P非线性=0.731）、HDL-C（P非线性=0.600）、LDL-C（P非线性=0.400）与SO发病风险之间呈线性关联。
3 讨论
本研究基于全国代表性中老年纵向数据库CHARLS数据库，探究了4项血脂指标与SO发病风险之间的纵向关联，结果显示TC、TG、LDL-C与SO发病风险呈正相关，而HDL-C与SO发病风险呈负相关。此外，TG与SO之间还存在倒“L”型剂量-反应关系。
本研究结果显示，以最低四分位数组为参照，高水平（Q4组）TC（HR=1.35，95%CI=1.00~1.82），TG（HR=2.53，95%CI=1.82~3.52）和LDL-C（HR=1.44，95%CI=1.07~1.95）是SO发病的危险因素，而HDL-C（HR=0.43，95%CI=0.31~0.58）是SO发病的保护因素，其中TG与SO之间还存在非线性关系。目前，国内外关于血脂异常与SO相关性的研究较少，且多为横断面研究［6-7，13-14］。韩国国家健康与营养调查（Korea National Health and Nutrition Examination Survey，KNHANES）基于3 483名65岁以上的老年人对血脂异常与SO关联进行了探索［6］，结果表明SO组血脂异常的风险（OR=2.82，95%CI=1.76~4.51）高于单纯肌少症和肥胖组，并且在男性中高水平TC、TG和低水平HDL-C与高风险的SO独立相关。LU等［13］则通过对600名中国成年人进行身体成分分析，发现高水平TG和低水平HDL-C与SO发病风险升高有关。一项对4 500名50岁以上的中国中老年人进行横断面研究［7］，结果显示TC（OR=1.35，95%CI=1.12~1.63）和LDL-C（OR=1.45，95%CI=1.15~1.83）是SO发生的危险因素，然而TG和HDL-C与SO的发生无相关性（P>0.05）。此外，还有一项基于对14 926名35~74岁人群进行的观察性研究，单因素Logistic回归分析显示，仅有TC和HDL-C与SO发病风险呈正相关，但调整混杂因素后相关性消失（P>0.05）［14］，本研究结果与之不一致。结果的差异可能在于SO的诊断标准不同，其中在BAEK等［6］和LU等［13］的研究中，肌少症指数是根据体质量标准化后的肌肉质量进行分析（即ASM/W），且肥胖均定义为BMI≥25 kg/m2，本研究对SO的定义与之一致；而LIU等［7］和YIN等［14］却使用身高的平方进行标准化（即appendicular skeletal muscle mass adjusted by height squared，ASM/Ht2），肥胖则根据体脂百分比进行区分。然而，各地区SO的定义和诊断标准至今尚无明确的结论，因此还需要更多研究对SO的不同标准进行验证。此外，与上述横断面研究相比，本研究探究了基线血脂水平与新发SO之间的纵向关联，还发现TG与SO发病风险之间存在非线性关系，为脂代谢紊乱与SO发生之间的关联提供了新的证据。另一方面，不同研究调整的协变量有差异，这也会影响结果。
目前关于血脂对SO影响的潜在机制尚不明确。有研究显示，SO的发生主要由衰老介导，在衰老的过程中，脂肪组织和肌肉组织均发生结构和功能改变，并相互影响，脂肪组织的炎症反应会触发脂肪的异位分布，尤其是向骨骼肌内的浸润，这一过程将明显削弱肌肉的力量与功能，进而逐渐发展为SO［15］。已有研究表明，脂质及其代谢产物在肌细胞内的积聚，不仅扰乱了线粒体的正常功能，还促进了活性氧的过量生成，进而损害了脂肪酸的β氧化过程，这一系列变化共同引发了脂肪毒性、胰岛素抵抗以及局部炎症反应加剧［16］。反过来，炎症反应又进一步加重肌肉中的脂肪沉积和胰岛素抵抗［17］。此外，肌肉是胰岛素重要的靶组织之一，肌肉质量的减少进一步恶化了胰岛素抵抗状况［18］。以上过程相互影响，共同导致慢性炎症、胰岛素抵抗和高脂血症的恶性循环，从而促进SO发展。因此，高脂血症可能通过促进脂肪沉积、诱发炎症、加剧胰岛素抵抗等多个途径，在SO发生、发展过程中起到了至关重要的推动作用。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究的骨骼肌质量是通过经验证的中国人专用公式进行估算，尽管此公式在既往研究中表现出与DXA具有良好的一致性，但并不能替代DXA或生物电阻抗进行人体成分测定。其次，本研究仅依赖于单次基线血脂测量的数据，血脂的动态变化对SO的影响不得而知。最后，本研究虽然调整了多个混杂因素，但仍然还存在一些未测量的混杂因素，如营养状况和身体活动水平。本研究未纳入身体活动水平的评估，原因为相关数据缺失过多。此外，CHARLS数据库并未收集营养相关数据，无法评估营养状况对结果的影响。
综上所述，本研究通过COX比例风险回归分析探究血脂水平与SO发病风险之间的关系，结果表明TG、TC、LDL-C是中国中老年人群发生SO的危险因素，而HDL-C则具有保护作用，其中TG水平还与SO发病呈倒“L”型关联。这些发现强调了血脂管理在中国中老年人群中预防SO的重要性，并为防治SO提供了潜在的生物标志物和目标。
参考文献略
