在2020年明确的新疾病----VEXAS 综合征的经典风湿病表现
在前面，我们讨论《在2020年明确的新疾病----VEXAS 综合征的血液病表现》、《在2020年明确的新疾病----VEXAS 综合征的皮肤表现》；今天讨论其他表现。
一，复发性多软骨炎
1，在复发性多软骨炎人群里，找VEXAS综合征病人
复发性多软骨炎 （RP） 是一种罕见的全身性炎症性疾病，该病影响耳朵、鼻子和气管支气管树的软骨结构， 还影响关节、皮肤、眼睛、内耳和心血管系统[1-3]。
最近估测的发病率为每年每百万人口 0.71 例[4]。RP最可能在40-60岁发生，但也可在儿童期发生[5]。
在发现并确立VEXAS综合征的最初研究里，共发现和确定25个VEXAS综合征患者，其中15个病人（即60%）符合RP的诊断标准[6]。
实际上，也有研究发现7.6% 的 RP患者有 UBA1 突变 ，即所谓的VEXAS相关的复发性多软骨炎 （VEXAS-RP）[7]。
2019 年 12 月至 2021 年 6 月期间在法国进行了一项回顾性多中心研究，把RP病人分为“特发性”与“VEXAS相关”做比较研究[8]。
病人数据由法国罕见自身炎症/自身免疫性疾病 （FAI2R）组、法国 MDS 组 （GFM）、法国 VEXAS 和/或法国免疫血液疾病组 （MINHEMON） 的临床医生收集；
最初的RP病人分为两组；即单纯的RP（49人），以及伴有MDS的RP病人（42人）。根据基因检测结果，单纯的RP病人发现4人，而伴有MDS的RP病人里发现21人。然后在法国的VEXAS综合征队列里找出符合RP诊断标准的30个病人。
由于是回顾性研究，相当部分病人没能完善基因检测，而是根据经验，排除了MCV >100 fL 或血小板计数 <200×10∧9/ 或发病时年龄 ≥65 岁的5名单纯的RP病人。这可能是因为担心这类患者是VEXAS的风险偏大的缘故。
也就是说，单纯的RP组，经基因确诊并非VEXAS综合征的只有7人。
图1：法国的RP与VEXAS-RP的对照研究流程，参考8
与 特发性RP 患者 （n=40） 相比，VEXAS-RP 患者 （n=55） 特征如下：
- 男性 （96% vs 30%，p<0.001），
- 诊断时年龄较大（66 vs 44 岁，p<0.001）。
- 更高的发热患病率（60% vs 10%，p<0.001）、
- 皮肤损伤（82% vs 20%，p<0.001）、
- 眼部受累（57% vs 28%，p=0.01）、
- 肺部浸润（46% vs 0%，p<0.001）、
- 心脏受累（11% vs 0%，p=0.0336）
- 较高的中位C反应蛋白水平（64 mg/L vs 10 mg/L， P<0.001）。
- 75% 的 VEXAS-RP 患者患有骨髓增生异常综合征 （MDS），而特发性RP 组则没有。
- VEXAS-RP与较高的死亡风险相关：VEXAS-RP组在中位随访37个月后有6名患者（11%）死亡，特发性RP组在中位随访92个月后无死亡（p<0.05）。
另外，还注意到如下值得注意的迹象：
- 特发性RP似乎有更高的大气道软骨炎（45% vs 25%，p=0.064），但本研究的p值未能排除统计学误差所致，因此还需要更多研究验证。
- 特发性RP的鼻软骨炎患病率较高（70% vs 47%，p=0.047），但p值还不够低，这种差别也不能完全排除统计误差可能。
- 耳软骨炎没有任何差异（90% vs 94%，p=0.698）
就如该研究本身的特征，很多被列入特发性RP的病人，其实没能检测基因。
当然，就如此前提到的，依据Ferrada等人的研究，在患有复发性多软骨炎的男性患者中，MCV的存在>100 fL和血小板计数为<200 K/μL，能够以100%的敏感性和96%的特异性区分患有VEXAS的患者和没有VEXAS的患者[7]。
因此该研究整体上是可靠的。
根据另外一些研究，也发现VEXAS-RP主要是耳软骨受累（跟一般的RP类似），而鼻子和大气道相对偏少[7]。
2，VEXAS综合征病人的RP表现
目前的大型病例研究，VEXAS病人里患RP的比率：
1，法国VEXAS队列的116人，RP的患病率为36%[9]
2，美国NIH研究队列的83人，RP的患病率为52%（43人）[10]
3，AIDA的登记研究共35 名，RP的患病率为60%（21人）[11],
4，西班牙研究研究共30人，RP的患病率为53.3%（16人）[12],
5，日本横滨市立大学医院共40人，RP的患病率为52.5%（21人）[13]
6，美国NIH的主要研究皮肤改变的112人队列，RP的患病率48%（54人）[14]
这些报告讨论时都提及RP的临床表现时，普遍描述有耳软骨炎，部分有鼻软骨炎，大气道的报道少。
对于男性RP病人而言，凡是MCV >100 fL 或血小板计数 <200×10∧9/都应该小心VEXAS可能。对于女性RP病人，还需更多信息来怀疑[7]；比如耳软骨为主或许是提示。
图2：VEXAS病人的耳软骨炎，参考15
对图2的解释：（a） 一名65岁男性首次被发现，主要主诉左耳肿胀疼痛。（b） 左耳活检显示中性粒细胞明显浸润，受影响软骨（矩形）内和周围有碎屑，与软骨炎的组织病理学特征一致（放大倍数，×40）。（c） 在他第一次就诊后 3 个月发现另一只耳朵多软骨炎的早期发展。
综上所述，我们可以发现RP病人里的VEXAS综合征病人不少。我们可以根据一些线索来找出VEXAS综合征病人。
二，血管炎
VEXAS 综合征可引起任何大小的血管炎症，包括小血管炎、中血管炎和大血管炎。
1，在VEXAS综合征病人群，研判血管炎
来自Mayo诊所的一项研究报告：纳入 2020 年 1 月 1 日至 2024 年 7 月 1 日期间在Mayo诊所评估的临床综合征与 VEXAS 一致且 UBA1 突变阳性的患者进行分析；共涉及89 名患者。均为男性，中位发病年龄为66.9岁（四分位距60.1、72.7）。中位（四分位数范围）随访时间为 3.8 （2.2–5.5） 年，在此期间有 21 名患者 （23.6%） 有血管炎证据 [16]。
图3：VEXAS综合征患者的血管炎患病概论，参考16
该研究的结论还包括：
①，基因改变：p.Met41Thr（50.6%）、p.Met41Val（24.7%）和p.Met41Leu（16.9%）；内含子 2 剪接突变存在少数 （5.6%）。
②，85.4% 的患者患有大红细胞性贫血，37.1% 的患者患有血小板减少症。
③，小血管炎表现
小血管炎比中血管炎、大血管炎常见。
17个病人有小血管炎的组织病理学证据。大多数（16 名患者）在皮肤活检中患有白细胞破碎性血管炎；在这些皮肤活检白细胞破碎性血管炎患者中，有两名发现 ANCA 检测呈阳性。
其中一名患有相关的关节痛、肺部阴影和 pANCA 阳性，但 MPO 抗体不符合 2022 年 ACR/EULAR 显微镜下多血管炎分类标准。第二个患有白细胞破碎性血管炎以及先前 ANCA 实验室测试呈阳性的报告，但无法找到特定 ANCA 染色的原始记录。第3例患者未记录到皮肤血管炎，在肾活检中cANCA和PR3抗体阳性，伴有白细胞破碎性肾小管周围毛细血管炎，且肾活检不累及肾小球。该患者符合2022年ACR/EULAR肉芽肿性多血管炎分类标准。
图3：VEXAS综合征患者的血管炎，参考16
对图3的解释：VEXAS 综合征中的小血管炎和大血管炎。（A） VEXAS 综合征患者瘀点皮疹的大体外观图像。（B） 从上方病理患者，真皮浅表血管壁周围稀疏的中性粒细胞炎症，与小血管炎一致，比例尺为 50 μm。（C） VEXAS 综合征患者 CT 血管造影显示左内（实心箭头）和外（虚线箭头）颈动脉周动脉周围增厚。（D） 伴有混合炎症的内皮炎存在于颞动脉肌内膜、比例尺 100 μm、苏木精和伊红染色剂中。
④，中血管炎表现：
两名患者（2.2%）的皮肤病变证实为中度血管炎。另外一名患者诊断为结节性多动脉炎，其基础是肾梗死、感音神经性听力损失、感觉神经病变和继发于缺血性视神经病变的视力丧失。该患者确实符合 1990 年 ACR 分类标准，活检阳性、睾丸肿胀、肌酐升高和神经病变。然而，腹部和骨盆的 CT 血管造影并未证实血管壁增厚或动脉瘤形成。
⑤，大血管炎表现
14 例患者报告了颅骨症状（12 例头痛、1 例颌痛、2 例视力改变和 1 例颞动脉检查异常，伴有血管突出和压痛）。22 名患者 （24.7%） 因担心全身和/或颅骨症状而接受了 GCA 评估。进行了两条颞动脉超声检查：均对壁增厚或水肿呈阴性。
18 名患者 （20.2%） 接受了颞动脉活检，其中只有 1 名患者内膜局灶性中性粒细胞浸润呈阳性。颞动脉活检阳性的患者也有颈动脉周围增厚的CT血管造影证据。MR 血管造影发现另外一名患者有颈动脉炎症。两名有颈动脉检查结果的患者均有 UBA1 p.Met41Val 突变，并且明显没有出现颅骨症状。其中一名患者符合 2022 年 ACR/EULAR GCA 标准，基于颞动脉活检阳性和炎症标志物升高。
在最新的一项VEXAS综合征临床表现综述里[17]：深静脉血栓形成 （DVT） 的 VTE 发生率很高，但肺栓塞 （PE）很少见。已有1份脑窦静脉血栓形成的报道；发现有主动脉炎、以及主动脉夹层。在法国的一项纳入116例VEXAS综合征患者队列中，主动脉炎的患病率为1.7%[9]
2，在血管炎病人群，找寻VEXAS综合征
意大利一项回顾性研究，回顾了 2013 年至今在他们血管炎门诊随访的 147 名连续男性患者的临床记录[18]。符合如下标准的人纳入临床研究：
1）反复发热和以下至少一项：皮肤受累、肺部浸润、耳鼻软骨炎或静脉血栓栓塞;
2） C 反应蛋白 （CRP） 水平为 >20 mg/L 且至少满足以下 1 项：大细胞性贫血（血红蛋白值 <12 gm/dl 和平均红细胞体积 [MCV] >100 fl）、血小板减少症（血小板计数 <130.000/mm3）、中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数 <1.500/mm3），或骨髓增生异常综合征 （MDS） 的血液学诊断;
3） 对至少 1 种合成或生物疾病缓解抗风湿药 （DMARD） 无反应，并且持续需要糖皮质激素治疗。
这147人中有 142 名患者接受以下诊断：大血管炎（55 名患者）、抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANCA） 相关血管炎（36 名患者）、白塞综合征（30 名患者）、原发性中枢神经系统血管炎（7 名患者）、冷球蛋白血症性血管炎（5 名患者）、结节性多动脉炎（4 名患者）、IgA 血管炎（3 名患者）和复发性多软骨炎（2 名患者）。另外 5 名因疑似血管炎转诊的患者（3 例疑似白塞综合征和 2 例疑似结节性多动脉炎）在无法确认血管炎诊断时最终诊断为具有血管炎特征的未分化炎症综合征。
最终有7人符合纳入标准，60% 的患者（5 例中）接受了 UBA1 测序，最终3例诊断为 VEXAS 综合征。在所有 3 名患者中，骨髓抽吸物检查均显示特征性液泡的证据。所有 3 名患者均符合WHO骨髓增生异常综合征的诊断标准。细胞遗传学分析显示所有 3 名患者的核型均正常。
但本研究未能外显子组测序，即剪接体改变的VEXAS综合征病人可能被漏诊。
该研究显示血管炎群体里的VEXAS综合征病人并不多。但考虑到该研究的技术受限，还需要更多研究明确血管炎病人群VEXAS综合征患病状况。
总的来说，VEXAS综合征病人有鲜明的血管炎特征；但血管炎病人群里是VEXAS综合征的不多，还需要更多线索来找出VEXAS综合征病人。
VEXAS综合征合集
2，《在2020年明确的新疾病----VEXAS 综合征的临床表现概述》
3，《在2020年明确的新疾病----VEXAS 综合征的皮肤表现》
4，《在2020年明确的新疾病----VEXAS 综合征的血液病表现》
罕见病合集：
2，《24岁女生全胃长满肿瘤-----此时应该做如何考虑？》
3，《罕见病（13）：阵发性睡眠性血红蛋白尿伴自身炎症的临床表现与诊断》
5，《罕见病挑战（11）：家族性白塞病样自身炎症综合征的诊断与治疗》
8，《罕见病（3）：模拟狼疮的婴儿期发病的 STING 相关血管病》
10，《罕见的易误诊疾病红斑肢痛症》
12，《模拟类风湿关节炎的罕见病-----进行性假性类风湿样骨发育不良》
13，《独特的体征，独特的关节病》
15，《SPENCD：又一个单基因红斑狼疮样疾病》
16，《单基因狼疮样疾病----自身炎症 I 型干扰素病，是怎样的？（2）》
18，《抗核抗体阳性、抗 dsDNA 抗体阳性的“类SLE”疾病》
……
参考资料：
1，Zeuner M, Straub RH, Rauh G, et al. Relapsing polychondritis: clinical and immunogenetic analysis of 62 patients. J Rheumatol 1997;24:96–101.
2，Kent PD, Michet CJ, Luthra HS. Relapsing polychondritis. Curr Opin Rheumatol 2004;16:56–61. 10.1097/00002281-200401000-00011
3，Michet CJ, McKenna CH, Luthra HS, et al. Relapsing polychondritis. survival and predictive role of early disease manifestations. Ann Intern Med 1986;104:74–8. 10.7326/0003-4819-104-1-74
4，Hazra N, Dregan A, Charlton J, et al. Incidence and mortality of relapsing polychondritis in the UK: a population-based cohort study. Rheumatology 2015;54:kev240–7. 10.1093/rheumatology/kev240
5，Knipp S, Bier H, Horneff G, et al. Relapsing polychondritis in childhood--case report and short review. Rheumatol Int 2000; 19:231.
6，Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2020; 383:2628.
7，Ferrada MA, Sikora KA, Luo Y, et al. Somatic mutations in UBA1 define a distinct subset of relapsing polychondritis patients with VEXAS. Arthritis Rheumatol 2021;73:1886–95. 10.1002/art.41743
8，French VEXAS group and MINHEMON. Comparison between idiopathic and VEXAS-relapsing polychondritis: analysis of a French case series of 95 patients . RMD Open. 2022 Jul;8(2):e002255. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002255.PMID: 35868738,
9，Georgin‐Lavialle S, Terrier B, Guedon AF, Heiblig M, Comont T, Lazaro E, et al. Further characterization of clinical and laboratory features in VEXAS syndrome: a large‐scale analysis of a multicentre case series of 116 French patients. Br J Dermatol. 2022;186:564–574.
10，Ferrada M A, Savic S, Cardona D O. Translation of cytoplasmic UBA1 contributes to VEXAS syndrome pathogenesis. Blood. 2022;140(13):1496–1506. doi: 10.1182/blood.2022016985.
11，Antonio Vitale , Valeria Caggiano , Flavia Leone , et al. Efficacy and safety profile of biotechnological agents and Janus kinase inhibitors in VEXAS syndrome: data from the international AIDA Network VEXAS registry . Front Pharmacol. 2025 Feb 19;16:1462254. doi:10.3389/fphar.2025.1462254
12，Juan I Aróstegui, Jose Manuel Mascaro , Ignasi Rodriguez-Pinto ,et al. Spanish cohort of VEXAS syndrome: clinical manifestations, outcome of treatments and novel evidences aboutUBA1mosaicism . Ann Rheum Dis. 2023 Sep 4;82(12):1594–1605. doi:10.1136/ard-2023-224460
13，Maeda A, Tsuchida N, Uchiyama Y, et al. Efficient detection of somatic UBA1 variants and clinical scoring system predicting patients with variants in VEXAS syndrome. Rheumatology (Oxford). 2024 Aug 1;63(8):2056-2064. doi: 10.1093/rheumatology/kead425.PMID: 37606963
14，Tan IJ, et al. Skin Manifestations of VEXAS Syndrome and Associated Genotypes . JAMA Dermatol. 2024. PMID: 38865133
15，Ko‐Ron Chen .Cutaneous vasculitis in autoinflammatory diseases .J Dermatol. 2023 Nov 13;51(2):150–159. doi: 10.1111/1346-8138.17030
16，Sullivan MM, et al. Vasculitis associated with VEXAS syndrome . Rheumatology (Oxford). 2024 Oct 11;64(6):3889–3894. doi: 10.1093/rheumatology/keae550
17，Al-Hakim A, et al. Clinical Features in VEXAS syndrome: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2025. PMID: 40570089
18，Muratore F, et al. VEXAS Syndrome: A Case Series From a Single-Center Cohort of Italian Patients With Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2022. PMID: 34611997 Free PMC article.
