达利雷生临床应用全攻略：适用人群、剂量选择与换药策略
2025 年 9 月，瑞士 Idorsia 公司与先声药业合作的原研双食欲素受体拮抗剂——盐酸达利雷生片（商品名：科唯可）开出全国首方，正式进入临床，用于治疗以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的成人失眠患者[1]。作为唯一经失眠日间症状与影响问卷（IDSIQ）证实可有效改善日间功能的药物[2]，达利雷生获国内外多部权威指南[3-5]力荐为一线用药。
在指南推荐的基础上，基于可靠方法学形成的专家共识可以补充解答临床选药及用药中的高度具体的问题。日前，来自意大利认证睡眠医学中心的资深神经科及精神科专家采用名义小组技术法（NGT），针对临床使用达利雷生的五个关键问题形成专家共识[6]（以下简称「共识」）， 全文在线发表于 Curr Neuropharmacol.（图 1）。
图 1.《共识》基本信息[6]
《共识》以临床视角解析学术证据，提出了一系列新颖的、直击临床工作需求的推荐意见。以下简要介绍《共识》的核心内容， 以期为专业读者带来帮助和启发。
基于 NGT 评分，达利雷生的创新作用机制是专家组选用该药治疗的最主要原因。作为失眠主流学说之一，「过度觉醒假说」认为失眠是一种过度觉醒，表现为觉醒通路过度活跃与睡眠诱导通路失衡。作为选择性双食欲素受体拮抗剂，达利雷生均衡作用于食欲素受体 1（OX1R）和食欲素受体 2（OX2R）， 抑制过度觉醒，促进恢复性睡眠，同时不影响正常的睡眠结构（图 1）[7,8]。工作组对此形成核心共识：「达利雷生拥有全新的作用机制，并非通过镇静效应实现入睡，而是降低失眠患者特有的长期过度觉醒状态[6]。」
图 2. 达利雷生的作用机制
基于《共识》，专家组选用达利雷生治疗的其他重要出发点还包括：安全性良好，不良事件少且与其他药物相互作用风险低；适用于超过 4 周的长期治疗；适用于如存在合并症及多重用药的患者；可规避与 γ-氨基丁酸（GABA）相关的副作用，如耐受、生理依赖及滥用；适用于对 GABA 能药物风险高度敏感的患者，如老年患者[6]。值得一提的是，达利雷生用于 ≥ 65 岁与 < 65 岁患者时，夜间与日间睡眠指标的改善程度相当[9]。
《共识》还指出，失眠是一种「全天候」疾病，需兼顾夜间症状与日间功能。而达利雷生不仅有效减轻夜间睡眠症状，同时显著改善日间功能，且长期有效；疗效特征使其适用于所有类型（入睡困难、睡眠维持困难、早醒及混合型）的失眠；终末半衰期（8 小时）与推荐睡眠时长匹配，适合失眠的治疗[6]。
专家组在回顾现有证据后指出，失眠持续时长及类型、既往治疗次数、共病等临床特征均不影响达利雷生的疗效。因此，所有符合适应证的失眠患者均可尝试使用达利雷生[6]。例如，在药物调整得当的情况下，达利雷生用于初治或非初治失眠患者时的疗效相当，意味着除一线选用达利雷生治疗的患者外，使用其他镇静催眠药治疗未有明显进展的患者有望通过换用达利雷生获益[6]。
此外，国际 Ⅲ 期试验中，达利雷生可同时显著改善入睡困难及睡眠维持困难[2]。《共识》则指出，达利雷生对于夜间易醒且难以重新入睡的患者尤其有效（图 3）。
图 3. 达利雷生在两项全球 III 期试验中显著改善睡眠维持困难（A、B）和入睡困难（C、D）；WASO，入睡后觉醒时间；LPS，持续睡眠潜伏期[2]
共病似乎不影响达利雷生的疗效，如神经退行性疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）综合征。OSA 患者常伴有失眠症状，但传统镇静催眠药对呼吸功能具有抑制作用，在该人群中应用受限。一项针对轻中度 OSA 患者的随机对照试验显示，无论 OSA 严重度如何，重复给予达利雷生 50 mg 均不损害 OSA 患者的夜间呼吸功能，且可以显著改善睡眠质量[10,11]。另一项纳入重度 OSA 患者的相似研究进一步验证了上述结论[12]。综上，达利雷生或可针对性地改善失眠症状而不加重 OSA，为上述人群提供了可期待的新选择。
为增加失眠患者使用达利雷生的获益，《共识》指出，临床需针对患者开展睡眠卫生教育，向患者解释睡眠是需要一定时间加以调节的复杂的生物学过程。应指导患者识别达利雷生治疗带来的获益，如白天感觉精力更充沛、烦躁感减少、睡眠量表得分改善等，即便这些获益并非即刻可见。此外，医生还应为患者留出时间，倾听并解答其疑问[6]。
重要的是，相比于 25 mg，《共识》更建议使用 50 mg 剂量——该剂量在多数临床场景中展现出更理想的疗效，事实上，达利雷生 50 mg 组治疗第 1 个月和第 3 个月的 IDSIQ 总分及三个关键域的评分较安慰剂组均改善显著（P ≤ 0.0005），日间功能的改善具有显著临床意义[2]；为期 40 周的扩展治疗期内，达利雷生 50 mg 仍可持续改善夜间睡眠及日间功能，且整体不良反应与安慰剂相当[13]。相比而言，25 mg 剂量则未能显著改善患者的日间功能。
此外，向患者解释达利雷生的作用机制，以及建议维持治疗至少 3 个月，也可以提升达利雷生治疗的获益。值得注意的是，骤停达利雷生后不会出现反弹性失眠或渴求症状[6]。
《共识》指出，换用达利雷生之前，需评估并优化当前的失眠治疗方案，并同时向患者解释睡眠心理教育与药物治疗的重要性[6]。
换用达利雷生的具体方法取决于患者类型，失眠严重程度及类型，以及既往治疗的持续时长和类型。一般建议采用交叉减量换药法换用达利雷生。此方案可以规避骤停原失眠药物的相关不良事件，如反跳性失眠和戒断症状。应遵循指南逐步减少原失眠药物的剂量，如每周减少 25%。达利雷生既可以从 25 mg 起始加量至 50 mg，也可以直接使用 50 mg 剂量。此外，也可以考虑采用「延迟」交叉减量换药法，即在原有药物基础上直接联用达利雷生 50 mg，一段时间后逐渐减停前者（图 4）。
图 4. 由其他药物换用/联用达利雷生的方法[6]
某些情况下，可以在现有药物的基础上直接联用达利雷生，尤其是失眠复发时。《共识》不建议从原失眠药物直接换用达利雷生，因其存在患者中断治疗的风险[6]。
参考文献
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