探寻个体化助孕之路：颜军昊教授解析卵巢刺激与移植精准优化策略
引言
近些年，我国的不孕率持续走高，从2007年的12%增加到2020年的18%[1-2]。辅助生殖技术（ART）为不孕症女性提供了生育的机会，已成为治疗不孕症的主要手段[1]。随着高龄女性妊娠比例不断上升[3]，辅助生殖治疗的受众群体愈加多样化。如何制定精准的个体化控制性卵巢刺激（COH）方案？促性腺激素（Gn）应用策略应如何优化调整？新鲜胚胎与冷冻胚胎的移植策略应如何选择？
针对以上问题，丁香园诚挚邀请颜军昊教授进行专访，围绕《辅助生殖中卵巢刺激与移植策略的精准优化路径探索》展开讨论，深入探讨如何在胚胎移植策略和外源性促性腺激素的应用中寻求最优路径，实现更优的妊娠结局。
正文
Q1：精准的人群识别：当前辅助生殖治疗人群日益多样化，您认为在哪些特定类型的不孕症患者中，FSH+LH联合治疗更有可能改善卵巢反应、提高妊娠结局？
颜军昊教授：FSH+LH联合治疗目前主要应用于以下几类人群：
• 高龄人群（≥35岁）：随着年龄增长，内源性LH逐渐转变为生物活性较低的亚型，导致其作用减弱[4]。对35岁及以上的女性，波塞冬专家组临床建议从卵巢刺激的第1天起就开始使用FSH和LH联合治疗[5-6]。最新研究显示，FSH+LH联合治疗可以提升高龄育龄女性的受精率、着床率和临床妊娠率，并降低卵丘细胞凋亡率和未成熟卵母细胞数量[7]。
• 卵巢低反应/低预后人群：卵巢储备功能减退或卵巢反应性下降的患者，可能存在LH和FSH受体功能缺陷，导致卵巢对激素刺激反应减弱，从而影响卵母细胞的数量和质量[8-9]。此类患者使用FSH+LH联合治疗可提高获卵数，提高着床率，优化妊娠与活产结局[10]。
• 卵巢次优反应人群：指前次周期获卵数4～9枚或COS过程中出现慢反应的人群。研究表明，在卵巢刺激过程中使用FSH+LH联合治疗，相比单独增加FSH剂量，可以提高获卵数、着床率和临床妊娠率[11]。对于这些患者，亚太共识推荐在卵巢刺激的第1天或第6天使用 FSH和 LH联合治疗[12]。
综上所述，FSH+LH联合治疗对上述几类人群具有临床获益。当然，在临床实践中，治疗方案应根据患者的个体差异，结合医生的经验和指南推荐进行个性化调整。未来，FSH+LH联合治疗的适用人群推荐将不断完善，并针对特定人群制定更加精确的指南或共识。
Q2：针对卵巢反应较差或预后不佳的患者，您如何看待新鲜胚胎与冷冻胚胎移植策略的选择？二者对妊娠结局的影响有何差异？
颜军昊教授：关于新鲜胚胎和冷冻胚胎移植策略的选择，我们山东大学附属生殖医院在陈子江院士的带领下，针对高反应、正常反应、低反应以及预后不良的患者人群开展了一系列的比较研究。我们最近发表在《The BMJ》上的一项多中心、随机对照试验[13]：纳入了9个中心、838名预后不佳的IVF患者。研究比较了新鲜胚胎移植与冷冻胚胎移植的效果。结果显示，对于预后不佳人群，新鲜胚胎移植的活产率和临床妊娠率高于冷冻胚胎移植。因此，在这一特定人群中，使用新鲜胚胎移植的效果优于冷冻胚胎。
在体外受精-胚胎移植的过程中，新鲜胚胎移植与冷冻胚胎移植的选择问题一直是困扰临床医生的难点。如何在不同人群中做出最佳选择，需根据患者当时的身体状况和胚胎情况来综合判断，不能单纯依据临床研究的结论，临床中应重视个性化治疗，根据患者的具体情况选择最合适的移植方式。
Q3：在实际临床中，面对不同基础状况的患者，您认为应如何在传统标准化方案的基础上，制定更为精准的个体化COH方案？您有哪些宝贵的临床经验可以与我们分享一下吗？
颜军昊教授：促排卵方案的选择没有统一标准，尤其在临床中，由于患者情况各异，实施标准化方案可能面临不同挑战。尽管学术组织和专家团体持续努力致力于制定适用于不同人群的标准方案，但实际操作中仍存在不确定性。
在过去几十年中，我们通过不断优化治疗方法，积累了丰富的临床经验。从自然周期到口服药物，再到尿源性促性腺激素（HMG）、重组FSH和LH的应用[14]，治疗手段不断进步。卵巢刺激方案的标准化依然没有统一答案。我们的目标是精准治疗，确保患者获得更多可受精卵子和可移植胚胎，尤其是高龄或低反应患者，同时降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）等并发症风险。
随着技术的进步，特别是胚胎植入前遗传学检测（PGT）的应用，促排卵方案的调整变得更加灵活，治疗重点转向提高卵子质量和增加胚胎数量，以确保在安全范围内获得足够的可移植胚胎。此外，人工智能和大数据的辅助也使得治疗方案更加个性化和精准化[15]。
总之，尽管有标准化的专家共识和指南作为参考，在临床中仍需针对患者的具体情况，制定个性化的促排卵治疗方案。
Q4：除了卵巢刺激方案和胚胎移植策略，您认为还有哪些潜在因素可能影响胚胎着床率，甚至增加流产风险？
颜军昊教授：辅助生殖技术领域，我们关注的不仅是最终的妊娠率与活产率，还要重视过程中可能遭遇的诸多挑战，如胚胎着床失败、反复流产、宫外孕等，这些问题有时早在受精或胚胎发育前就已埋下隐患。部分患者已顺利生育过健康宝宝，但在二胎时仍可能出现胚胎种植失败或流产的情况，对患者和医生来说都是挑战。
因此，对于反复胚胎着床失败的患者，我们需从解剖、感染、内分泌、凝血、免疫等多个方面分析原因，还要关注男性因素和胚胎移植环境[17]。解剖因素包括子宫畸形、宫腔粘连、宫腔息肉和子宫肌瘤等；感染因素可通过血液检测和宫腔镜检查进行排查；内分泌因素如卵巢高反应、黄体功能不全也要关注[17]。免疫相关检查和凝血功能筛查由于存在普遍过度的现象，需遵循标准化专家共识来进行筛查[18]，必要时结合风湿免疫科的诊疗建议。总之，我们在胚胎移植前应尽量规避这些潜在风险：建议在胚胎植入前进行宫腔镜检查，全面评估内分泌系统功能（如甲状腺激素、泌乳素等），并评估男性精液质量。
总之，只有精细把控每个环节，规避潜在风险，才能有效提高着床率、妊娠成功率和活产率。
【参考文献】
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