儿童3型腺病毒肺炎预后影响因素分析

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项琳娟, 陈雪欣, 贾艳会, 吴宇航, 丛鑫, 李伟, 陈盈盈, 陈笋, 黄丽素. 儿童3型腺病毒肺炎预后影响因素分析[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(9): 686-691 DOI:10.12372/jcp. 2025.24e1412

XIANG Linjuan, CHEN Xuexin, JIA Yanhui, WU Yuhang, CONG Xin, LI Wei, CHEN Yingying, CHEN Sun, HUANG Lisu. Prognostic factors analysis of adenovirus type 3 pneumonia in children[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(9): 686-691 DOI:10.12372/jcp. 2025.24e1412

本文作者：项琳娟¹  陈雪欣²  贾艳会²  吴宇航²  丛 鑫²  李 伟²  陈盈盈²  陈 笋⁴  黄丽素²

作者单位：1.上海交通大学医学院附属新华医院（上海 200092）； 2.浙江大学医学院附属儿童医院感染科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心（浙江杭州 310052）； 3.浙江大学医学院附属儿童医院实验检验中心 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心（浙江杭州 310052）；4.上海交通大学医学院附属新华医院小儿心血管科（上海 200092）

摘要：目的 分析呼吸道3型腺病毒感染患儿的临床特征以及儿童3型腺病毒肺炎发生的影响因素。方法 回顾性分析2024年1月至10月医院感染科收治的呼吸道3型腺病毒核酸阳性患儿的临床资料。通过多因素logistic回归分析3型腺病毒肺炎发生的可能影响因素。结果 共纳入159例3型腺病毒感染患儿，其中男87例、女72例，中位年龄为59.0（41.0~81.0）个月。多因素logistic回归分析显示扁桃体渗出、C反应蛋白水平升高是儿童3型腺病毒肺炎发生的独立保护因素（P<0.05），而咳嗽、咳痰和D二聚体水平升高是3型腺病毒肺炎发生的独立危险因素（P<0.05）。结论 在儿童呼吸道腺病毒感染的早期，扁桃体渗出可能预示较轻的肺部症状，提示扁桃体在3型腺病毒急性感染发病机制中的重要免疫作用。

关键词：3型腺病毒；肺炎；扁桃体渗出；儿童

人腺病毒（human adenovirus，HAdV）是人类急性呼吸道感染的常见病原体之一，HAdV在全球范围内广泛分布，一年四季散发。由于婴幼儿的体液免疫功能不够完善，HAdV感染更为多见，约5%~10%的<5岁儿童的呼吸道感染由HAdV引起^[1-2]。根据其生物学特性和免疫学反应，HAdV可分为7个亚群（A~G）；进一步根据其抗血清中和能力及病毒基因组特点，HAdV又可细分为不同亚型。目前，已知有116种不同类型的HAdV^[3]。

流行病学数据显示，人腺病毒3型（HAdV-B3）在疫情前曾占据主导地位，浙江湖州地区2017和2019年急性HAdV感染住院患者中HAdV-B3的检出率分别达75.0%和63.6%^[4]。杭州同期的门急诊呼吸道感染患儿中HAdV-B3的检出率也高达56.1%^[5]。然而，新冠疫情期间，HAdV流行谱发生显著变化，杭州地区一项儿童呼吸道病原体感染研究显示HAdV-C（1、2、6型）成为主要流行株，HAdV-B3检出率骤降至1.08%^[6]。国际研究亦有类似趋势，如韩国监测系统显示，疫情期间HAdV-C1/C2占主导，而疫情后HAdV-B3重新成为主要流行亚型^[7]。意大利2022—2023年的研究同样证实HAdV-B3在急性呼吸道HAdV感染中的优势地位^[8]。然而，我国疫情后HAdV-B3 的流行病学特征及其临床影响尚缺乏系统性研究，尤其关于HAdV-B3肺炎发生的相关风险因素仍待深入探讨，本研究旨在描述疫情后本院 HAdV-B3感染情况，比较HAdV-B3肺炎与非肺炎患儿之间临床特征，并分析儿童HAdV-B3感染继发肺炎的影响因素。

1  对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2024年1至10月浙江大学医学院附属儿童医院感染科住院的呼吸道HAdV感染患儿的临床资料。纳入标准为 ：①年龄<18岁；②临床诊断为HAdV感染^[9]；③咽拭子HAdV核酸分型检测为3型。排除标准：①其他病原体引起的呼吸道感染；②无剩余咽拭子样本或样本降解未检测出亚型 ；③实验室检测指标或临床资料不完整。

1.2 方法

1.2.1 呼吸道病原体检测 入院24小时内采集患儿咽拭子，并在2小时内迅速送至杭州金诺医学检验实验室有限公司，然后由专业检验人员使用适用的商用聚合酶链反应（PCR）/实时荧光定量逆转录PCR（RT-qPCR）方法进行呼吸道病原体检测（试剂盒由宁波海尔施基因科技股份有限公司提供），检测病原包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、人副流感病毒、HAdV、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、博卡病毒、新型冠状病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体、百日咳鲍特菌；留取患儿入院24小时内痰液样本，于采样后2小时内送至院内实验室，由专业检验人员接种于血琼脂培养基、巧克力培养基、麦康凯培养基和甘露醇盐培养基等合适培养基中进行细菌分离痰培养，病原包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌。

1.2.2 腺病毒分型检测 收集入院24小时内患儿咽拭子剩余标本，提取DNA，基于参考文献^[10]中呼吸道感染HAdV血清型特异性的六邻体基因保守序列设计的12组特异性引物，在一个扩增管中进行PCR扩增后，采用毛细电泳分离不同长度的扩增产物、得到HAdV的分型结果。

1.2.3 临床资料收集 收集入组患儿性别、年龄，临床症状、体征，住院时间、出院诊断；入院时实验室检查结果包括白细胞、淋巴细胞、血红蛋白、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、凝血功能、血生化指标等；基础疾病情况，包括血液系统、自身免疫性疾病，先天性疾病等。

1.2.4 诊断标准 HAdV肺炎诊断标准参照《儿童腺病毒肺炎诊疗规范( 2019年版)》^[11]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.软件进行数据分析。非正态分布计量资料以M（P₂₅~P₇₅）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法检验。采用多因素logistic回归分析儿童HAdV-B3感染继发肺炎的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 HAdV-B3感染患儿临床特征分析

本研究期间共收治400例HAdV感染患儿，经亚型检测，最终入组159例HAdV-B3感染患儿，其中男87例（54.7%）、女72例（45.3%），年龄范围为1个月至15岁，中位年龄59.0（41.0~81.0）个月。

根据出院诊断，研究对象被分为HAdV-B3非肺炎组和HAdV-B3肺炎组。与HAdV-B3非肺炎组相比，HAdV-B3肺炎组男性、咳嗽咳痰、喘息比例较高，血小板计数、D-二聚体水平较高，扁桃体渗出、颈部淋巴结肿大比例较低，热峰、CRP、PCT水平较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 多因素logistic回归分析儿童HAdV-B3感染继发肺炎的影响因素

将单因素分析中P<0.05的因素作为自变量，以是否发生肺炎作为因变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示扁桃体渗出、CRP升高是HAdV-B3肺炎的保护因素（P<0.05），咳嗽咳痰、D-二聚体升高是HAdV-B3肺炎的危险因素（P<0.05）。见表2。

3 讨论

急性呼吸道病毒感染是人类常见的疾病。由于各种病毒及其不同血清型的广泛流行，尤其是学龄前期儿童，每年可能发生6至10次病毒感染^[12]。在大多数情况下，病毒感染表现为轻度症状，主要包括低热、鼻炎和咽炎，但感染后发展为肺炎的概率仍不低。在导致儿童呼吸道感染的病原体中，HAdV至少占5%~10%；HAdV肺炎占儿童肺炎的4%~10%，占婴幼儿重症肺炎的32%^[2]。除外发热、咳嗽、喘息等症状，目前大量研究均认为中性粒细胞水平、纤维蛋白原降解产物、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、PCT、铁蛋白和D-二聚体水平对于评估HAdV-B 3肺炎严重程度具有重要的临床意义^[13-14]。本研究聚焦HAdV-B3感染后肺炎的影响因素，发现入院咳嗽咳痰、扁桃体渗出、CRP及D-二聚体水平升高与HAdV-B3肺炎的发生显著相关。

本研究发现扁桃体渗出是HAdV-B3肺炎发生的独立保护因素，这一发现具有一定临床意义。现有文献多聚焦于扁桃体炎等上呼吸道感染的流行病学特征^[15-16]，但针对HAdV感染相关的扁桃体渗出现象及其免疫保护机制的研究尚属空白。本研究的发现可能提示扁桃体的局部免疫激活在限制病毒向下呼吸道扩散中发挥关键作用。尽管多项meta分析未显示扁桃体切除术可诱导免疫缺陷^[15]，但已有研究表明，扁桃体缺失与下呼吸道感染风险增高相关^[17]。这些研究强调了扁桃体在儿童呼吸道免疫中的重要作用。从解剖发育角度来看，4~8岁是扁桃体免疫活性高峰期，这一阶段扁桃体作为瓦尔代尔（Waldeyer）淋巴环的重要组成部分，通过其丰富的淋巴组织网络（包括B细胞滤泡、T细胞区和抗原提呈细胞）构成了呼吸道的第一道免疫防线^[18]。本研究结果与丹麦的大型队列研究相呼应，该研究显示在出生后9年内接受扁桃体切除术的儿童，患呼吸系统疾病、传染病及哮喘的风险显著升高，进一步证实了扁桃体在儿童呼吸道免疫防御中的核心地位^[19]。扁桃体的炎症反应是机体应对感染的正常保护机制，病毒在侵袭早期可刺激扁桃体中的固有免疫细胞和适应性免疫细胞，激活并增强其免疫应答，释放炎症因子协同增强炎症反应^[20-21]；扁桃体在此过程中可出现充血、水肿并伴随渗出。临床观察表明，HAdV感染的患者病情严重程度与促炎细胞因子的释放密切相关^[22]。在分子机制层面，我们提出“局部免疫激活-系统保护”假说：HAdV-B3感染初期，病毒抗原通过扁桃体上皮的M细胞转运至固有层，激活Toll样受体（TLR）和RIG-I样受体（RLH）信号通路，诱导NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体组装^[23]。这一过程促进白介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α等促炎因子的释放，一方面增强局部抗病毒免疫应答，另一方面可能通过激活循环中的效应记忆T细胞产生系统性保护^[23]。此外单细胞测序研究证实，在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染模型中，扁桃体组织的T细胞和髓系细胞中NLRP3表达显著上调，这为病毒性感染中扁桃体的免疫调节作用提供了直接证据^[24]。然而关于扁桃体免疫细胞功能的数据较少，现有实验证据很难评估扁桃体免疫细胞的真实免疫能力^[25]，未来仍需相关实验填补空白。值得注意的是，本研究中观察到的保护效应可能存在“时间窗”特征：在感染早期，适度的炎症反应（表现为扁桃体渗出）可能通过激活黏膜免疫起到保护作用。HAdV-B3可通过活化白细胞粘附分子（ALCAM）受体侵入上皮细胞，而扁桃体局部产生的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）可能阻断这一过程^[26]。基于本研究结果，我们推测，扁桃体的炎症反应可能在增强局部抗病毒免疫、减缓疾病进展方面发挥一定作用。早期的扁桃体渗出情况可能作为判断呼吸道HAdV感染严重程度和指导临床治疗的一项观察指标。

D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，与机体的高凝状态有关，D-二聚体水平升高提示血液中存在血栓形成和继发性纤维蛋白溶解。本研究发现D-二聚体升高会显著增加HAdV肺炎的发生风险，这与重症HAdV肺炎研究结果相同^[13-14]。这可能与重症肺炎的肺部病理状态有关^[27]，当肺部感染时，内皮损伤和炎症反应使得机体凝血和纤溶系统的稳态被打破，为保持血管壁的正常通透性并维持血液正常流动，同时为免疫细胞发挥功能提供支架，机体的凝血功能被高度激活，即机体处于高凝状态，进而继发纤维蛋白溶解亢进，使血液内其降解产物D-二聚体升高^[28]。此外，CRP能反映机体的急性炎症状态且灵敏度较高，本研究发现高水平CRP可能是HAdV肺炎的保护因素，尚无相似研究结论；而目前HAdV肺炎相关CRP的研究主要聚焦于重症HAdV肺炎^[29-30]，证实相比轻症HAdV肺炎，重症HAdV肺炎患儿CRP水平更高，但也有研究结果显示CRP在轻、重症HAdV肺炎组间虽有差异但不是重症HAdV肺炎的独立危险因素^[31]。CRP在评估呼吸道HAdV感染的病情严重程度方面可能缺乏特异性，HAdV非肺炎患者与重症HAdV肺炎中CRP的差异值得进一步探索。

综上所述，本研究表明，在儿童呼吸道HAdV感染的早期，扁桃体渗出和血清D-二聚体与感染的严重程度有关。扁桃体渗出可能对于HAdV-B3感染进展至肺炎有保护作用，而D-二聚体水平升高是HAdV-B3肺炎发生的独立危险因素，这可能与肺部内皮损伤和炎症反应机制有关。本研究属于回顾性分析，扁桃体渗出与HAdV-B3肺炎的因果关系仍需进一步通过前瞻性研究予以验证，以期深入探讨扁桃体免疫反应在病毒感染中的作用。

参考文献：略