[【病例讨论】]妊娠合并非霍奇金淋巴瘤

妊娠合并非霍奇金淋巴瘤
临床资料
病史 患者，32岁，G，Po，因妊娠31周，下腹痛3日于1995年12月30日诊断为“先兆早产”收入院。末次月经1995年6月2日，预产期1996年4月9日，月经周期：3～5天/28天，宫内妊娠24周在我院开始产前检查。产科情况及实验室检查检查均正常，孕25+周检查时主诉咳嗽2周，对症治疗，并建议看内科，但患者未就诊。既往史、家族史等均无特殊。
体格检查 血压120／75mmHg，脉搏80次／分，呼吸28次／分，头颈无异常发现，甲状腺不肿大，全身未触及肿大淋巴结，心律齐，未闻明显杂音。肺部有少许干哕音。肝、脾无明显肿大，下肢无浮肿，脊柱、四肢正常。产科检查：宫底：脐上2指，胎位：LOA，胎心144次／分，胎头浮。有不规则宫缩，强度(土)。
实验室检查 血常规：Hbl20g／L，WBC 9×109／l PLT11×l09／L。尿常规：尿糖阴性，尿蛋白阴性，镜检(一)。肝、肾功能正常，EKG正常。
住院后口服柔托巴抑制宫缩，但自1996年1月9日(32+2周)起发现有血压升高达130／90mmHg，浮肿(+)，尿蛋白阴性，肾功能正常，考虑轻度妊高征。，咳嗽仍有气喘，但不严重，由于妊娠未做胸片检查。因血压高，每周定期复查肾功能，1月9日：BUN：13mg／dl， Cr:0．9mg／dl，1月10日体温升高达37．5～38℃，有盗汗，皮肤瘙痒，呼吸困难加重，夜间难以平卧。1月16日定期复查时发现BUN：30 mg／dl，Cr：2．3 mg／dl，ALT：143 U，LDH：l 072U，次日重复检查BUN：36mg／出，Cr：2．6 rng／dl，1月19日BUN急剧升至”mg／dl，Cr：5．1mg／dl，1月22日BUN达60mg／dl，Cr：5．4mg／dl，患者有明显的肾功能急剧变化，但血压的升高并不明显，仍为(130～140)／90mmHg，与一般的妊高征不符。1月19日内科急会诊发现肺呼吸音低，叩浊，建议做胸片检查，发现左胸有胸腔积液，伴少量气胸，左肺少量斑片影，疑有结核，并认为有急性肾功能衰竭，原因不明确，建议应及早终止妊娠后行透析治疗。行胸片示胸腔积液，1月19日行胸穿，为淡黄色胸水800m1，送检为黎氏试验阳 性，细胞总数6 720／ml，WBCl 920／ml，单核73％，多核27％。血气分析为代谢性酸中毒。
会诊讨论
第一次临床病例讨论由妇产科主持：
妇产科A医师 患者因孕31周，先兆早产人院，孕期产前检查未见异常，人院后保胎治疗，孕32+2周后发现血压升高130／90mmHg，浮肿(+)，考虑轻度妊高征，肾功能进行性迅速升高，从BUN 13mg／dl，Cr 0．9mg／d1升高到BUN 57mg／dl，Cr 5．1mg／dl，但尿蛋白阴性，血压(130～140)／90mmHg，此病程表现与妊高征不符，且病情进展迅速，同时咳嗽、呼吸困难加重。特提出此病例讨论诊断和处理。
妇产科B医师 此患者病情进展迅速，孕32周后出现血压升高，这点与妊高征符合，但其肾功能进行性恶化，血压和尿蛋白却并不与肾功能的恶化同步，不符合妊高征。发热37．5～38℃，孕23周即出现咳嗽，现呼吸困难加重，胸片发现左胸有胸腔积液，伴少量气胸，左肺少量斑片影，胸穿为淡黄色胸水800 ml，黎氏试验阳性，细胞总数6 720／ml，WBC1 920／ml，单核?3％，多核27％，血气分析为代谢性酸中毒。因此孕妇有较为复杂的情况，是否可能以一个疾病解释?目前为孕33+周，已经应用足量地塞米松促进胎肺成熟，终止妊娠不成问题。
内科医师 此患者的诊断尚不明确，目前的主要问题是急性肾功能衰竭，但引起的原因不明，迫在眉睫的问题是应行透析，只有终止妊娠后才能进行。胸水常规提示渗出液，单核细胞多，是否为结核，但肺结核无法解释肾功能急剧恶化，胸片提示左肺少量斑片影，还应考虑胸部肿瘤的可能性。
胸外科医师 患者胸水为渗出液，肺部阴影为斑片影，有可能为结核，但根据其咳嗽，呼吸困难等表现，情况较重，应考虑肺部肿瘤的可能•，如肺癌、恶性淋巴瘤等，如允许，建议行CT检查，了解肺部阴影的性质，纵隔淋巴结和腹膜后淋巴结情况，脾脏情况。
妇产科C医师 综合大家的意见，目前患者的诊断尚不能明确，但目前当务之急是需要透析治疗，孕周33+周，已经应用地塞米松促进肺成熟，终止妊娠后娩出的新生儿估计大于2000g，存活的可能性很大，应立即剖宫产终止妊娠，并联系好儿科积极抢救，产后尽快透析治疗。
儿科医师 估计新生儿存活可能性很大，并且儿科已充分做好新生儿的抢救准备。
根据讨论意见，1996年1月20日下午于硬膜外麻醉下行剖宫产，男婴，2 350g，Apgar评分1分钟为9分，3分钟为7分，抢救好转。手术经过顺利。术后出血不多。1月21日血气检查为低氧血症，次日血气氧分压更低，为代酸代偿。1月22日CT检查结果为：纵隔实性肿物，与血管紧密粘连，左下肺不张。左胸腔积液，心包积液，腹水，双肾大，右肾明显，腹膜后淋巴结肿大，考虑淋巴瘤可能大。1月26日由胸外科行左腋下淋巴活检，同日行骨穿失败。1月29日又行骨穿。腋下淋巴活检结果为：副乳腺组织中有恶性淋巴瘤细胞浸润，胸膜凝血中有小的恶性肿瘤细胞可能为恶性淋巴瘤。胸水中找到可疑的瘤细胞，骨髓有散在成片的恶性细胞，为非霍奇金淋巴瘤。1月28日肾功能进一步恶化，Cr：11．6 mg／dl，BUN：70mg／dl，对于肾的问题认为：从肾外因素考虑肾肿瘤浸润不能排除，亦需排除双肾静脉血栓形成所致，开始透析治疗，但’肾功能仅稍有好转，病情进一步恶化。
1月28日进行第2次临床病例讨论，由妇产科和内科共同主持：
妇产科A医师 患者经过骨穿和腋下淋巴结活检确诊为非霍奇金淋巴瘤，病情迅速恶化，最后累及胸膜、心包、肝、双肾、纵隔及腹腔淋巴结，这样的病例在产科是罕见的，以下几个问题值得讨论：首先孕妇有持续性咳嗽，应考虑什么问题?孕期需怎么办?要不要及早行胸片检查?其次对患者发生的急剧进展的’肾功能恶化并与妊高征不符，应考虑有哪些可能?还有对有多系统症状并持续存在的患者，应如何考虑?
内科A医师 孕25周起开始有咳嗽症状，认为是上感，对症治疗，对持续存在的咳嗽症状重视不够，因为妊娠而未做胸片诊断，孕31周因先兆早产收入院，孕32周后由于血压升高，定期的肾功能检查发现急剧肾功能恶化与血压升高不成比例，内科会诊时发现肺部体征，才行胸片检查，纵隔增宽，肺内有阴影，并有胸腔积液，胸水黎氏试验为阳性，及时终止妊娠，进行透析治疗，CT检查发现有纵隔实性、与血管有粘连的肿物，左肺不张，胸腔及心包积液，双肾肿大，腹膜后淋巴结肿大，淋巴活检病理为副乳腺组织中有恶性淋巴瘤细胞浸润，胸膜凝血中有小的恶性肿瘤细胞，可能为恶性淋巴瘤，胸水中找到可疑的瘤细胞，骨髓有散在成片的恶性细胞，为非霍奇金淋巴瘤。由于妊娠使得对胸片等检查有顾虑，复杂的病情使此患者的诊断走了一段的弯路，失去了早期化疗的机会。
内科B医师 由网状内皮系统和淋巴系统产生的肿瘤可分为霍奇金病(Hodgkin病)与非霍奇金病。后者是由淋巴细胞的新生物增生而形成的疾病。常全身扩散，病程不一，有的迅速致死，有的无明显的症状或有白血病样的症状。从病理上分为：低、中、高度恶性及混合性淋巴瘤。该病有多种多样的临床表现，多数患者有无症状的淋巴结病，颈或／和腹股沟处淋巴结肿大，起初淋巴结可分散，但以后融合。有的患者为局部病变明显，多数患者为多部位受侵。纵隔及腹膜后淋巴结的肿大可造成不同器官的压迫症状。当胸腔及腹腔有大范围的病变时，可产生腹水及胸腔积液。若病变为弥漫性，可产生发热、盗汗、乏力、瘙痒及体重减轻。患者可有贫血，低丁球蛋白血症等。本例患者最早出现的症状是咳嗽(孕25周)，但直到32周才做胸片检查诊断，发现有纵隔肿物及胸腔积液，而她最突出的临床表现是肾功能的急剧进行性恶化，是由于在妊娠31周合并妊高征，需常规地、定期检查肾功能所发现。肾功能衰竭与肿瘤的侵犯及压迫有关?或是由妊高征引起?若为妊高征引起其血压的升高也要与肾功能恶化一样迅速进展，但患者的血压只是轻度升高，变化不大，而肾功能却逐日显著的变坏，不符合妊高征的规律，因此考虑肾脏的问题与淋巴瘤的侵犯有关。患者的多方面的异常(呼吸、肾)本应提示并非只是某个系统有问题，因此应考虑影响全身多系统的一些疾病，如恶性肿瘤、恶性淋巴系统疾病、血液病等，本例早在住院，时已有呼吸系统的症状，直到妊娠32周在肾功能明显恶化，请内科会诊发现呼吸系统的异常体征时才做了胸片检查，胸片提示肺内有斑片状阴影及胸腔积液，当时仍考虑结核的可能性大，实际上结核不能解释肾功能的迅速恶化，当时未行抗结核治疗是因为肾功能的情况迫使产科医生不得不先去终止妊娠。而剖宫产后的胸片检查有肿物阴影存在，建议进一步检查后使病情迅速明朗，CT检查肯定了纵隔肿物的存在，确诊还是依赖淋巴结活检及骨髓检查所定。
内科C医师 恶性淋巴系统疾病不常见，美国每年约有7 000～8 000例新增的非霍奇金淋巴瘤病例，发病率随年龄的增加而增加。由于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)发生率的增加，非霍奇金淋巴瘤在年轻人中的发生率急剧增加。在有HIV感染者中，5％一10％发展为非霍奇金淋巴瘤。从这例患者的临床经过可以看到，若患者表现有多方面的异常时要考虑此病的可能，但真正确诊需在胸片、CT等辅助检查后依赖组织学的诊断，组织学的诊断标准是：正常的淋巴结结构受到肿瘤细胞的破坏，且被膜及邻近的脂肪受侵。非霍奇金淋巴瘤由于症状上常与下述情况相混淆，需要鉴别：①霍奇金病：症状类似非霍奇金淋巴瘤，如淋巴结肿大，纵隔淋巴结的肿大产生的症状等，确诊需从特异的组织学检查中发现R—S细胞时才能证实诊断；②急、慢性白血病：临床症状上可有贫血、出血、感染及异常白细胞对组织器官浸润引起的症状，但最主要从血象及骨髓检查发现的异常幼稚的白细胞可确诊；③传染性单核细胞增多症：病毒感染所致，多见于儿童或散发于年轻人，有发热、咽炎、淋巴结肿大且有压痛，肝、脾也常肿大，由于其表现也可多样，且可有异形淋巴细胞(达10％以上)因此需予以鉴别。该病血清嗜异性凝集素滴度可达1：64或更高。多数非霍奇金淋巴瘤患者在诊断时常器官浸润广泛，已扩散，骨髓已被波及，预后差者常于1年内死亡。影响预后的主要因素是：肿瘤的病理所见及所处的分期，此外年龄太大、肿物>10cm、淋巴结外病变超过2处者预后均较差。早期可用局部放疗或加化疗联合治疗，而晚期患者可用联合化疗，生长迅速的病变使用强力联合化疗，数种药物联合，可获得一定的疗效，如大剂量的阿糖胞苷、顺铂、表鬼臼毒素等。
妇产科B医师 妊娠合并非霍奇金淋巴瘤十分罕见，Loachim复习50年的文献，仅有21例合并妊娠的报道，Alives等报道16例合并妊娠。因此，产科医生也常常不会想到此病的可能性。一般妊娠并不加速本病的进展，而该病对妊娠的影响是孕期放、化疗可能对
胎儿的影响，有导致流、早产的可能，但Alives报道的6例中，约1／2在早孕发现，并用了细胞毒类的药物，全部胎儿未见畸形(但我个人的看法对早孕用化疗还是有一定的顾虑)，并随诊3～11年除一例外，均正常。16例产妇中。 I期用放疗，I期以上用化疗，8例存活4～9年。
妇产科C医师 从此患者中，我们得出以下体会：①孕期持续有某一症状时，不能忽视，如此例的咳嗽，简单的认为“上感”，只对症治疗。此例孕25周起就开始咳嗽，经对症治疗不见好转，而强调胎儿的安全，未能及时地做胸片检查；②认真查体十分重要。产科医生常常只注意产科情况，不重视要根据患者的情况做详细地、全面地查体，此例患者这么长的时间咳嗽，还是在内科会诊检查出有肺部异常体征的情况下，才做了胸片检查。因为产科医生未考虑恶性淋巴瘤的问题，因此在病历记录中也未描述颈或腹股沟淋巴结是否有肿大的情况，甚至在高度怀疑恶性淋巴瘤后，病历记录也未曾描述淋巴结的情况是不应该的；③按常规对患者进行检查十分重要。此例患者异常的发现要归功于认真按常规办事。由于孕妇人院后发现有高血压，因此尿常规及肾功能的检查需定期重复，人院时其肾功能检查正常，但一周后发现有异常，而且极为迅速的恶化，从此认识到她有严重的异常存在，而继续追查才诊断了非霍奇金淋巴瘤；④当患者有多种系统临床表现异常时，需综合到一起看问题，尽可能以一个疾病来解释，恶性淋巴系统疾病常有多器官广泛浸润的特点，因此遇有多系统异常时，要想到这一可能性；⑤如果此例能在孕25周诊断并终止了妊娠，及早化疗，可能会获得比目前情况要好些的预后；⑥此例年轻孕妇发生的非霍奇金淋巴瘤应做血HIV检查，但当时未认识到这一点而未做，幸亏未发生HIV传播的情况。
处理结果
2月2日转至血液科治疗，当日剖宫产腹壁切口裂开，予以换药引流。2月3日开始化疗：多柔比星40mgiv，CT× 600mg，VCR 2mg，皮疹好转。2月6日出现高热38．8℃，咳嗽，咯痰加重，痰培养为阴沟肠杆菌100％，予以头孢他啶(复达欣)静脉滴注，2月6日重复化疗并加用氢化可的松200mg静脉滴注，体温下降，咳嗽好转，但肌酐仍迅速增长，每日尿量少于100ml，2月8日出现一过性意识丧失，烦躁不安，病理征阳性，考虑为代谢性脑病，2月10日意识障碍加重，烦躁不安，二便失禁。2月11日上午血压开始下降，EKG为窦速，室性早搏，下午出现反复心脏停止跳动，呼吸困难，死于呼吸、循环衰竭。死亡诊断：非霍奇金淋巴瘤，累及胸膜、心包、肝、胰、双肾、纵隔及腹腔淋巴结，急性肾功能衰竭，尿毒症性脑病，呼吸、循环衰竭，左胸腔积液，肺不张，心包积液。
最后诊断
妊娠合并非霍奇金淋巴瘤。
专家点评
非霍奇金淋巴瘤合并妊娠十分罕见，常多器官受累，表现为非特异的临床症状，易使临床医生只考虑局部的问题而延误诊断。本例就是一个例证，所幸的是因为患者有高血压，例行的常规检查发现了肾功能的急剧恶化，而进一步检查，使病情逐渐明朗。此例延误诊断的另一个原因是虽有呼吸道症状持续，但由于担心对胎儿的不良影响而未做胸片检查。从这一患者，我们应吸取的教训是当某一系统症状持续存在时，应及时在保护胎儿的情况下，做进一步检查以明确诊断，以防延误治疗。