蓝色小药片抗癌新发现：西地那非助力免疫应答

癌症一直是威胁人类健康的重大疾病，尤其在中国，其发病率和死亡率居高不下。近年来，免疫治疗为癌症治疗带来了新的希望，但如何进一步增强免疫细胞的抗肿瘤能力仍是研究热点。近期，西湖大学周挺课题组在《自然》杂志上发表的研究成果，为癌症免疫治疗提供了新的方向，即通过西地那非恢复树突状细胞（DCs）在肿瘤间质中的迁移能力，从而增强抗肿瘤免疫应答。

一、癌细胞对 DCs 迁移的影响

研究人员分析了 30 余例晚期癌症患者（含胰腺癌、乳腺癌和结肠癌）的前哨淋巴结，发现淋巴结内主要负责呈递抗原的迁移性常规 DCs（mig - cDCs）数量仅为早期癌症患者的 1/3 到 1/2，在淋巴结内分布更稀疏，携带的肿瘤抗原数量较少，激活抗原特异性 T 细胞的能力较弱，而非引流淋巴结中没有类似现象。这表明随着肿瘤进展，DCs 从肿瘤向肿瘤引流淋巴结（tdLNs）的迁移能力会被逐步抑制，削弱了 DCs 对肿瘤特异性 T 细胞的致敏，使进入肿瘤微环境的 T 细胞减少，导致免疫逃逸。

二、西地那非对 DCs 迁移的作用机制

研究发现，磷酸二酯酶 5（PDE5）及其降解底物环磷酸鸟苷（cGMP）是调控 DCs 迁移功能的关键。cGMP 可增强肌球蛋白 Ⅱ 活性来提升 DCs 骨架的收缩能力，使它们的变形迁移能力更强。但晚期癌症会通过减少一氧化氮（NO）合成，抑制 cGMP 关键合成酶的活性。而使用西地那非抑制 PDE5，则能通过减少 cGMP 降解，恢复 DCs 向 tdLNs 的迁移能力，维持有效的抗肿瘤免疫应答。

具体来说，DCs 具有类似阿米巴原虫一样的伪足，可通过伸缩来进行运动。cGMP 通过非经典途径（如 RhoA - ROCK - MLC 信号轴）增强肌球蛋白 - Ⅱ 的活性，上调 DCs 的骨架收缩能力，使其更容易经变形迁移方式运动。癌细胞通过下调一氧化氮合酶（NOS2）表达、减少肿瘤微环境内的一氧化氮含量，使调控 cGMP 合成的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活性被显著抑制，从而抑制 DCs 的迁移能力。而西地那非抑制 PDE5 功能，可稳住 cGMP 水平，让 DCs 重新动起来，相应改善 T 细胞的激活状态。

三、临床应用前景

在小鼠实验中，西地那非联合 PD - 1 抑制剂可协同增效，使 80% 小鼠的癌症被 “治愈”、即肿瘤完全消失。虽然既往使用西地那非治疗癌症的临床研究收效有限，但这可能是由于用药剂量不足、给药时间不够或方案不够优化。未来，可通过加大剂量、延长给药时间或是优化方案来进一步探索其在癌症治疗中的潜力。对于医生而言，这一发现提供了新的治疗思路，在临床实践中可以考虑将西地那非与现有免疫治疗方法联合应用，以提高治疗效果。当然，在将这一联合治疗方案应用于临床之前，还需要开展更多临床试验来验证其安全性和有效性，明确最佳的使用剂量和方案。

总之，这项研究揭示了西地那非在癌症免疫治疗中的新作用，为癌症治疗提供了新的思路和方向。期待后续研究能够将这一成果进一步转化为临床应用，为癌症患者带来更多的希望。

参考文献：

Haichao, Tang., Zongfang, Wei., Bei, Zheng., Yumeng, Cai., Peihan, Wu., Lulu, Wu., Xiaohe, Ma., Yanqin, Chen., Si, Su., Jinmin, Xu., Yu, Qiao., Ying, Zhang., Juju, Miao., Zijing, Yu., Yaodong, Zhao., Zhen, Xia., Rongjing, Zhou., Jian, Liu., Jufeng, Guo., Zhaoyuan, Liu., Qi, Xie., Florent, Ginhoux., Luming, Zhao., Xu, Li., Bing, Xia., Huanwen, Wu., Yongdeng, Zhang., Ting, Zhou.(2025). Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity. Nature, undefined(0), 0. doi:10.1038/s41586-025-09202-9