揭秘 CD8+T 细胞的新死法：双硫死亡与抗肿瘤免疫应答
在肿瘤免疫领域，CD8+T 细胞一直是备受瞩目的抗癌 “勇士”，它们能够识别并杀伤肿瘤细胞。然而，肿瘤微环境复杂恶劣，CD8+T 细胞在其中往往会陷入耗竭状态，失去战斗力。近期，《自然》子刊上发表的一项由中国科学家主导的研究，为我们揭示了 CD8+T 细胞耗竭背后的新机制 —— 双硫死亡，为抗肿瘤免疫治疗提供了新思路。
双硫死亡：细胞死亡的新方式
双硫死亡是一种新兴的细胞死亡形式。简单来说，当细胞大量摄取胱氨酸（一种含有二硫键的氨基酸），但所处环境缺乏葡萄糖，无法产生足够的 NADPH 来还原胱氨酸时，胱氨酸就会在细胞内堆积，引发细胞死亡。以往研究多关注癌细胞的双硫死亡现象，而这项新研究表明，CD8+T 细胞也难逃此劫。
研究发现：LDHB 是关键推手
研究团队对结直肠癌、肺癌和肾癌患者的单细胞 RNA 测序数据深入分析，发现双硫死亡相关基因高表达的 CD8+T 细胞，其耗竭相关基因表达也更高。进一步实验发现，肿瘤微环境中乳酸脱氢酶 B（LDHB）在这一过程中扮演了关键角色。
具体来说，LDHB 会与磷酸戊糖途径（PPP）中的关键限速酶 —— 葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）结合，抑制其活性。PPP 途径是细胞内 NADPH 的主要来源之一，G6PD 活性受抑，导致 NADPH 生成不足，使得 CD8+T 细胞难以应对胱氨酸的氧化应激，从而发生双硫死亡并进入耗竭状态。而 LDHB 的表达又受到经典转录因子 STAT3 的调控。
临床意义：干预 LDHB 或成新策略
从临床应用角度来看，这一发现意义重大。目前，免疫检查点抑制剂等免疫治疗方法在肿瘤治疗中取得了显著成效，但仍有许多患者响应不佳。深入理解 CD8+T 细胞耗竭的机制，对于优化免疫治疗策略具有关键作用。
这项研究为我们指明了新的干预靶点 ——LDHB。与影响广泛、可能带来诸多副作用的 STAT3 相比，针对 LDHB 进行精准干预，有望有效预防 CD8+T 细胞耗竭，增强其抗肿瘤免疫应答能力，进而提高免疫治疗效果，为肿瘤患者带来新的希望。
总之，这项研究不仅丰富了我们对细胞死亡机制的认识，更为肿瘤免疫治疗提供了极具潜力的新方向。对于临床医生而言，了解这一机制有助于更好地把握免疫治疗的时机和策略，未来有望为肿瘤患者制定更加精准、有效的治疗方案。
参考文献：
Jie, Wan., Jian-Hong, Shi., Min, Shi., Haiyan, Huang., Zhen, Zhang., Wenyan, Li., Chenyue, Guo., Rujuan, Bao., Xiaoyan, Yu., Qiaoqiao, Han., Xian, Du., Song, Li., Youqiong, Ye., Xingang, Cui., Xia, Li., Jing-Hua, Li., Qiang, Zou.(2025). Lactate dehydrogenase B facilitates disulfidptosis and exhaustion of tumour-infiltrating CD8(+) T cells. Nat Cell Biol, undefined(0), 0. doi:10.1038/s41556-025-01673-2
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