ADC、CAR-T、CCR8 单抗、光动力...北肿团队五项研究精粹重磅发布！
导语
2025 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间 5 月 30 至 6 月 3 日在芝加哥以线上结合线下的形式拉开帷幕。ASCO 主席 Dr.Robin Zon 宣布本次 ASCO 年会的主题为「知识驱动，付诸行动：共创美好未来（Driving Knowledge to Action: Building a Better Future）」。日前，大会已公布部分研究的摘要。
在本次 ASCO 年会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队聚焦于消化道肿瘤诊疗难点，重磅发布了 5 项原创性研究成果，研究内容涵盖胃癌靶向免疫联合治疗新策略、CAR-T 细胞疗法临床探索、食管癌光动力疗法（PDT）优化及胰腺癌靶向免疫联合治疗等前沿领域。这些研究以精准医疗为核心导向，针对不同肿瘤的分子特征与治疗瓶颈，提出了兼具科学性与临床转化潜力的解决方案。「丁香园肿瘤时间」特整理这五项重磅临床研究摘要，旨在与各位读者一同交流学习。
01
Abstract LBA4012
Title：Disitamab vedotin (DV) plus toripalimab (Tor) and chemotherapy (C)/trastuzumab (Tra) as first-line (1L) treatment of patients (pts) with HER2-expressing locally advanced or metastatic (la/m) gastric cancer.
标题：维迪西妥单抗（DV）联合特瑞普利单抗（Tor）及化疗（C）/曲妥珠单抗（Tra）一线治疗HER2 表达局部晚期或转移性胃癌的研究结果
讲者：沈琳教授 北京大学肿瘤医院
研究背景
此前一项 I 期临床试验研究发现，对于表达 HER2 的胃或胃食管交界处（G/GEJ）癌患者，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗（DV + T）在二线及后线治疗中展现出令人鼓舞的疗效，且安全性可控。而此次研究首次披露了后续的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中随机化Ⅱ期阶段试验数据，旨在评估维迪西妥单抗联合特瑞普±化疗/曲妥珠单抗（DV + Tor ± C/Tra）一线（1L）治疗 HER2+ 或 HER2 低表达局部晚期或转移性胃癌患者的一线治疗的有效性与安全性。
研究方法
研究纳入了未经治疗的 HER2+（IHC3+，或IHC2+/FISH+）及低表达局部晚期或转移性胃癌患者。研究人员将 HER2+ 患者按 1:1:1 随机分组，分别接受以下治疗：
- EG1 组：维迪西妥单抗（2.5 mg/kg，每 2 周一次）+特瑞普利单抗（3 mg/kg，每 2 周一次）+ CAPOX（奥沙利铂[OX]：130 mg/m²，第 1 天；卡培他滨[CAP]：1000 mg/m²，第 1-14 天；每 3 周一次）；
- EG2 组：维迪西妥单抗 + 特瑞普利单抗 + 曲妥珠单抗（曲妥珠单抗起始剂量 8 mg/kg，后续 6 mg/kg，每 3 周一次）；
- 对照CG 1组：特瑞普利单抗 + 曲妥珠单抗 + CAPOX；
而对于 HER2 低表达（IHC1+，或IHC2+/FISH-）局部晚期或转移性胃癌患者，研究分为两个阶段。在阶段 I 中 HER2 低表达患者先按 1:1 随机分组，分别接受维迪西妥单抗（2.5 mg/kg）+ 特瑞普利单抗 + CAPOX（EG1）及特瑞普利单抗 + CAPOX（CG1）治疗；根据阶段 I 的安全性数据，阶段 II 设计将 HER2 低表达患者按 1:1:1 随机分为以下几组：
- EG2 组：维迪西妥单抗（2.5 mg/kg）+ 特瑞普利单抗 + 低剂量 CAPOX（奥沙利铂100 mg/m²；卡培他滨 750 mg/m²）；
- EG3 组：维迪西妥单抗（2.0 mg/kg）+ 特瑞普利单抗 + 低剂量CAPOX；
- CG2 组：维迪西妥单抗 + CAPOX；
研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。
研究结果
截至数据截止日期（2025 年 2 月 7 日），研究共纳入 51 例 HER2+患者（大部分为 HER2 IHC3+）和 93 例 HER2 低表达患者（大部分为HER2 IHC1+）。
在 HER2+ 患者中，EG2（维迪西妥单抗 + 特瑞普利单抗 + 曲妥珠单抗）组的 ORR 高达 82.4%。而在 HER2 低表达患者中，阶段 I 的 EG1（维迪西妥单抗 + 特瑞普利单抗 + CAPOX）组 ORR 为 70.8%，中位无进展生存期（PFS）为 9.7 个月，CG1（特瑞普利单抗 + CAPOX）组中位 PFS 为 7.2 个月，研究结果提示 EG1（维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+CAPOX）组 PFS 显著获益；阶段 II 的 EG2（维迪西妥单抗 + 特瑞普利单抗 + 降低剂量 CAPOX）组 ORR 最高，达 76.9%。主要结果上表。
研究结论
对于 HER2+ 局部晚期或转移性胃癌患者，维迪西妥单抗 + 特瑞普利单抗 + 曲妥珠单抗联用方案展现出了优异的 ORR，为无化疗治疗提供了潜在选择。而针对 HER2 低表达局部晚期或转移性胃癌患者，维迪西妥单抗 + 特瑞普利单抗 + CAPOX 联用方案不仅显示出了更高的 ORR 和 PFS，同时安全性可控；此外，适当降低 CAPOX 剂量可提高联合治疗的耐受性并维持其高效性。
02
Abstract 4003
Title：Claudin18.2-specific CAR T cells (Satri-cel) versus treatment of physician's choice (TPC) for previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (G/GEJC): Primary results from a randomized, open-label, phase II trial (CT041-ST-01).
标题：Claudin18.2 特异性CAR-T 细胞（Satri-cel/舒瑞基奥仑赛注射液）vs. 医生选择治疗（TPC）用于既往治疗的晚期胃癌或胃食管交界癌（G/GEJC）：一项随机、开放标签II 期试验（CT041-ST-01）的主要结果
讲者：齐长松教授 北京大学肿瘤医院
研究背景
Claudin18.2（CLDN18.2）已成为胃癌/胃食管交界癌（G/GEJC）治疗领域一个极具前景的治疗靶点。近期报告指出，CT041/satricabtagene autoleucel（satri-cel/舒瑞基奥仑赛注射液）作为一种自体 CLDN18.2 特异性 CAR-T 疗法，在接受过既往治疗的晚期 G/GEJC 患者中显示出了令人鼓舞的疗效[2]。本文报告了 II 期关键试验（CT041-ST-01，NCT04581473）的主要结果。
研究方法
本研究是一项在中国开展的开放标签、多中心随机对照试验（RCT），旨在评估 satri-cel 在 CLDN18.2 阳性、且接受过既往治疗但疗效不佳的晚期 G/GEJC 患者中的疗效与安全性。研究纳入 CLDN18.2 阳性、接受至少 2 线既往治疗失败的晚期 G/GEJC 患者，并按 2:1 将患者随机分配至 satri-cel 组或医生选择治疗（TPC）组。satri-cel 组患者接受剂量为 250×10⁶ 细胞的输注，最多可重复 3 次；TPC 组由医生决定给予标准治疗（SOC）药物（阿帕替尼、紫杉醇、多西他赛、伊立替康或纳武利尤单抗）。TPC 组中出现疾病进展或药物不耐受的患者，若符合条件后续可接受 satri-cel 治疗。研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）。数据的收集截止日期为2024 年10 月18 日。
研究结果
截至 2022 年3 月 29 日至 2024 年8 月16 日期间，研究共纳入 156 例患者，随机分配至 satri-cel 组（n = 104）或 TPC 组（n = 52）接受治疗，其中 TPC 组有 20 例患者后续接受了 satri-cel 治疗。两组患者既往系统治疗线数中位数均为 2 线，≥ 3 线治疗比例分别为 26.9% 和 19.2%；两组患者合并腹膜转移比例分别为 69.2% 和 59.6%，Lauren 弥漫型/混合型胃癌比例分别为 71.2% 和 65.4%。PFS 和 OS 的中位随访时间分别为 8.90 个月和 12.29 个月。
研究结果显示，在 ITT 人群中，经 IRC 评估，satri-cel 组的中位 PFS 显著长于 TPC 组（3.25 个月vs. 1.77 个月；HR 0.366，95%CI：0.241-0.557；p < 0.0001），中位OS 也呈现出显著的延长趋势（7.92 个月vs. 5.49 个月；HR 0.693，95%CI：0.457-1.051；单侧 p = 0.0416）。在 mITT 人群（136 例接受研究药物患者）中：satri-cel 组（88 例）vs. TPC 组（48 例）患者的中位PFS 为4.37 vs. 1.84 个月（HR 0.304，95%CI：0.195-0.474），中位OS 为8.61 vs. 5.49 个月（HR 0.601，95%CI：0.385-0.939）。
值得注意的是，TPC 组中接受 satri-cel 后续治疗的患者中位 OS 为 9.20 个月。所有接受 satri-cel治疗的患者（n = 108）和未接受 satri-cel 的 TPC 组患者（n = 28）的中位 OS 分为 9.17 个月和 3.98 个月（HR 0.288，95%CI：0.169-0.492）。治疗相关不良事件（TRAEs）具体结果见下表。
研究结论
本研究是首个在实体瘤领域中验证 CAR-T 疗法疗效及安全性的随机临床对照试验。研究结果显示，Satri-cel 显著改善了 CLDN18.2 阳性晚期 G/GEJC 患者的 PFS 并带来 OS 的显著获益。同时，Satri-cel 治疗总体安全性可控。这些结果均支持 satri-cel 成为晚期胃癌或胃食管交界癌潜在的新标准治疗。
03
Abstract 4015
Title：Decoding the response and resistant features to the Claudin18.2-specific CAR-T cell CT041 in gastric cancer: A multi-omics exploratory biomarker analysis of the phase 1 clinical trial.
标题：Claudin18.2 特异性 CAR-T 细胞 CT041 在胃癌中的应答与耐药特征解码：一项 I 期临床试验的多组学探索性生物标志物分析
讲者：彭昊昕教授 北京大学肿瘤医院
研究背景
CT041作为靶向胃癌（GC）的 Claudin18.2 特异性 CAR-T 细胞疗法，已显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性[3]。然而，CT041 治疗的应答与耐药特征仍不明确。
研究方法
本研究对 I 期 CT041-CG4006 临床试验（NCT03874897）结果进行探索性生物标志物分析。研究收集 35 例患者的基线原发肿瘤（PT）样本，以及第 0、3、7 天的外周血和恶性腹水动态样本，并对这些样本分别进行单细胞 RNA 测序（n = 41）、空间转录组学分析（ST，Visium V2 技术 n = 8，Xenium 5K 技术 n = 5）和多重免疫荧光检测（n = 28）。
研究结果
研究显示，在应答者中，原发肿瘤内 GZMK⁺CD8⁺ T 淋巴细胞浸润比例显著更高，且这类细胞处于祖细胞样耗竭（Tpex）状态。GZMK⁺Tpex 细胞高浸润水平还与更好的预后相关（高浸润 vs. 低浸润：中位无进展生存期（PFS）分别为 9.98 vs. 5.45 个 月，P = 0.020；总生存期分别为 18.03 vs. 8.03 个月，P = 0.038），显示出其作为CT041 应答预测因子的卓越潜力（AUC 0.87，95%CI 0.72-1.00）。此外，研究还发现 GZMK⁺Tpex 细胞与 IRF8⁺B 淋巴细胞之间存在显著正相关。空间转录组检测分析进一步揭示，两种细胞均倾向于在三级淋巴结构内共定位，并通过 MHC-I 和 CCL5-CXCR4 通路密切交互。同时，在应答病例中外周 T 淋巴细胞的 Tpex 关键调控因子 NR4A1 和胃肠道黏膜归巢关键分子 CCR9 显著上调。
在 CT041 耐药病例中，研究发现 IQGAP3⁺ 癌细胞浸润显著增加，该亚群以增殖活性增强为特征。IQGAP3⁺ 癌细胞不仅阻碍 GZMK⁺Tpex 细胞浸润，还与 IL6⁺ 成纤维细胞呈现共浸润模式，其中上皮-间质转化（EMT）通路活性增强。通过动态解析血液和腹水样本，观察到 CT041 输注后，GZMK⁺ 细胞毒性 T 淋巴细胞呈现「先激活后耗竭」的状态。
研究结论
本探索性分析首次揭示了 GZMK⁺Tpex 细胞在决定 Claudin18.2 特异性 CAR-T 治疗应答与耐药中的生物学基础和临床意义。
04
Abstract 4016
Title：Efficacy and safety of cafelkibart (LM-108), an anti-CCR8 monoclonal antibody, in combination with anti-PD-1 therapy in patients with pancreatic cancer: Results from phase 1/2 studies.
标题：华卟啉钠（DVDMS）介导的光动力疗法（PDT）vs. 医生选择治疗（TPC）用于晚期食管癌（aEC）患者的 III 期随机开放标签多中心试验
讲者：周军教授 北京大学肿瘤医院
研究背景
当前晚期食管癌（aEC）的治疗仍面临挑战，尤其是伴有食管狭窄和吞咽困难的患者，这些症状会恶化营养状况并阻碍抗肿瘤治疗，导致患者预后较差。基于 II 期单臂试验中显示出的有前景的抗肿瘤活性和吞咽困难改善效果，III 期 DYNA-Esophagus03 试验评估了新型光敏剂华卟啉钠（DVDMS）介导的光动力疗法（PDT）在晚期食管癌（aEC）中的疗效，并与 TPC 进行对比。
研究方法
本研究纳入了局部复发或转移性食管癌且 Stoller 吞咽困难分级≥ 2 的患者，并按既往治疗线数（一线 vs 二线）分层，以 2:1 的比例随机分配至 DVDMS 介导的 PDT 组（0.2 mg/kg DVDMS 注射后 24 小时进行 PDT，光照剂量 102 J/cm²，波长630 ± 5 nm）或 TPC 组。研究的主要终点为 28 天时通过内镜评估的食管狭窄总体缓解率（es-ORR）。考虑到 30% 的脱落率，研究共纳入 186 例患者，以确保在单侧 2.5% 的显著性水平下，检验效能达到 90%，从而检测 es-ORR 从 10% 提升至 35% 的差异。
研究结果
截至 2024 年 11 月 11 日，186 例患者随机入组（DVDMS-PDT 组 124 例/TPC 组 62例）。入组患者平均年龄为 67.6 ± 8.7 岁，其中32.3% 存在远处转移，52.2% 为 3 级吞咽困难，1.1% 为 4 级。
疗效方面：DVDMS-PDT 组与 TPC 组 28 天 es-ORR 为 51.6% vs. 8.1%（P < 0.0001）。中位随访 8.9 个月（mos）时，中位无进展生存期（PFS）分别为 2.8 vs. 2.2 个月（HR = 0.61，95%CI 0.40-0.93；P = 0.0244），疾病进展时间（TTP）为 5.9 vs. 3.9 个月（HR = 0.45，95%CI 0.25-0.82，P = 0.0056）。中位总生存期（OS）为 7.0 vs. 6.4 个月（HR = 0.88，95%CI 0.59-1.32；P = 0.5169）。考虑到高交叉率（45.2%），经秩保留结构失效时间调整后的中位 OS 为 7.0 vs. 4.7 个月（HR = 0.64，95%CI 0.42-0.97；P=0.0223）。吞咽困难和生活质量改善详情见下表。
在安全性方面，DVDMS-PDT 组 64.9% 的患者在第 7 天未观察到光毒性不良事件，至第 28 天这一比例增至 91.4%。≥ 3 级治疗相关不良事件发生率在 DVDMS-PDT 组为 38.2%，TPC 组为 49.2%。两组分别报告 6 例（4.9%）和 5 例（8.5%）治疗相关死亡事件。
研究结论
与医生选择的标准治疗相比，华卟啉钠（DVDMS）介导的光动力疗法（PDT）显著改善了晚期食管癌患者的食管狭窄和吞咽困难，延长了 PFS 和 TTP，并可能改善 OS 且安全性可控。
05
Abstract 4010
Title：Efficacy and safety of cafelkibart (LM-108), an anti-CCR8 monoclonal antibody, in combination with anti-PD-1 therapy in patients with pancreatic cancer: Results from phase 1/2 studies.
标题：抗CCR8 单克隆抗体 cafelkibart（LM-108）联合抗 PD-1 疗法治疗胰腺癌的有效性与安全性：Ⅰ/Ⅱ 期研究结果
讲者：龚继芳教授 北京大学肿瘤医院
研究背景
靶向肿瘤浸润调节性 T 细胞（Tregs）是克服癌症免疫治疗耐药的有前景策略。LM-108 是一种新型 Fc 优化抗 CCR8单克隆抗体，可以选择性清除肿瘤浸润 Tregs，同时保留外周血 Tregs。本研究对两项 I/II 期试验结果进行汇总分析，旨在评估 LM-108 联合抗 PD-1 疗法在胰腺癌患者中的有效性和安全性。
研究方法
本研究纳入了至少一线系统治疗进展后的胰腺癌患者。治疗方案包括 LM-108（3 mg/kg Q3W、3 mg/kg Q2W、10 mg/kg Q3W 或 10 mg/kg Q2W）联合帕博利珠单抗（400 mg Q6W）或特瑞普利单抗（240 mg Q3W）。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）、安全性和生物标志物分析。数据截止日期为 2024 年 12 月 2 日。
研究结果
研究共纳入中国和澳大利亚的 80 例患者（中位年龄 63 岁；58.8% 为男性），其中 48 例经一线治疗后进展，32 例≥ 2 线治疗后进展。18 例（22.5%）患者既往接受过抗 PD-1 治疗，52 例（65.0%）基线时存在肝转移。
在安全性方面，报告了 76 例（95.0%）治疗相关不良事件（TRAEs），常见 TRAEs（≥ 25%）包括 AST 升高、ALT 升高、贫血、皮疹、发热、血小板计数降低和结合胆红素升高。42 例（52.5%）发生≥ 3 级 TRAEs，最常见的（≥ 5%）为脂肪酶升高（7.5%）、ALT 升高（6.3%）、AST 升高（5.0%）、免疫介导性小肠结肠炎（5.0%）、低钾血症（5.0%）和皮疹（5.0%）。
研究中位随访为 10.48 个月（95%CI 7.20-12.65）。在 74 例疗效可评估患者中，ORR 为 20.3%（95%CI 11.8-31.2%），DCR 为 62.2%（95%CI 50.1-73.2%）。中位DoR 为 5.49 个月（95%CI 3.02-8.87），PFS 为 3.12 个月（95%CI 1.61-4.86），OS 为 10.02 个月（95%CI 6.41-13.11）。
在 45 例一线治疗后进展患者中，ORR 为 24.4%（95%CI 12.9-39.5%），DCR 为 71.1%（95%CI 55.7-83.6%），中位DoR 为 6.93 个月（95%CI 3.02-NA），PFS 为4.86 个月（95%CI 2.79-6.90），OS 未达到，12 个月OS 率为 51.6%（95%CI 31.4-68.5%）。其中，9 例 CCR8 高表达患者（7 例基线肝转移）的 ORR 为 33.3%（95%CI 7.5-70.1%），DCR 为 77.8%（95%CI 40.0-97.2%），中位 PFS 为 6.90 个月（95%CI 1.22-NA），OS 为 9.15 个月（95%CI 3.61-NA）。
研究结论
LM-108 联合抗 PD-1 疗法在既往经系统治疗后进展的胰腺癌患者中显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。这些发现支持进一步研究 LM-108 联合抗 PD-1 疗法作为胰腺癌的潜在治疗选择。
参考文献
[1] Wang Y, et al. Disitamab vedotin (RC48) plus toripalimab for HER2-expressing advanced gastric or gastroesophageal junction and other solid tumours: a multicentre, open label, dose escalation and expansion phase 1 trial. EClinicalMedicine. 2024 Jan 5;68:102415. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102415.
[2] Changsong Qi, et al. Claudin18.2-targeted chimeric antigen receptor T cell-therapy for patients with gastrointestinal cancers: Final results of CT041-CG4006 phase 1 trial. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2501).
[3] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00860-8/abstract
作者：毛阳
