婴幼儿重症百日咳研究进展

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许示沂, 杜敏, 白丽霞, 刘爱红. 婴幼儿重症百日咳研究进展[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(5): 383-388 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0793

XU Shiyi, DU Min, BAI Lixia, LIU Aihong. Research progress on severe pertussis in infants and young children[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(5): 383-388 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0793

本文作者：许示沂¹  杜 敏²  白丽霞²  刘爱红²

作者单位：1.山西医科大学儿科医学系（山西太原 030012）；2.山西医科大学附属儿童医院（山西太原 030000）

摘要：百日咳具有高度的传染性，随着近几年百日咳发病率的上升，有些地区甚至出现百日咳暴发。百日咳再现问题引起了广泛关注，其中重症百日咳对婴幼儿的生命健康造成极大威胁。白细胞计数升高、肺动脉高压、未接种疫苗及混合感染等与重症百日咳发生相关。由于婴幼儿患者早期缺乏典型的临床症状与体征，未能得到及时的诊治，很容易发展为重症百日咳，因此对百日咳做出准确诊断和及时治疗至关重要。本文对婴幼儿重症百日咳的发病机制、治疗以及预防进行综述，以深化临床医师对重症百日咳的认识，为重症百日咳的防治提供参考。

关键词：重症百日咳；发病机制；疫苗；婴幼儿

百日咳是百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，其临床特征为阵发性痉挛性咳嗽，可伴有深长的鸡鸣样吸气性吼声^[1]。自1974年全球逐步将百日咳疫苗纳入扩大免疫规划以来，百日咳发病率与死亡率显著下降，但近几年发现，即使一些疫苗接种率较高的国家，如英国、美国，还有诸如以色列等国家的百日咳发病率逐年上升，甚至一些地区出现了暴发性疫情，这被称为百日咳再现^[2-5]。世界卫生组织（WHO）最新研究发现，全球每年有2410万例5岁以下儿童发生百日咳，最终有160700例婴儿死亡，证明婴幼儿仍是百日咳的高发人群，有着较高的死亡率，承受着最大的疾病负担^[6]。我国2004至2021年全国共报告118362例百日咳病例，其中<1岁患儿共40258例，占比为54%，且<1岁人群所占比例由2004年的14%逐渐升至68%^[7]。我国百日咳的发生率也呈上升趋势，2023年2月的患者为538例，而同年6月则上升至1512例，然后每月翻倍，达到11月的6410例和12月的9126例，这一上升趋势在2024年更为显著，2024年1月为15275例，2 月上升至17105例，4月则达到91272例^[8-9]。近几年百日咳发病率的升高，有学者认为可能与医务人员对百日咳的知晓度和关注度的提高、各种实验室检测技术水平提高、百日咳菌株基因变化、耐药株的出现有关；也有学者认为与2019冠状病毒病（COVID-19）暴发后的非药物干预措施（NPIs）、对呼吸道感染的高度关注以及聚合酶链反应（PCR）等核酸检测方法的广泛应用有关^[10]。

目前，百日咳俨然再次成为我们关注的重点，尤其是婴幼儿各器官系统尚未发育完全，免疫系统仍未充分建立，易发展为重症百日咳，同时婴幼儿百日咳感染者缺乏典型的临床表现及体征，在临床上很容易漏诊、误诊，最终发展为重症百日咳甚至导致死亡。随着我国百日咳发病率的显著升高，重症百日咳的发生率也随之提高，而白细胞计数（WBC）升高、肺动脉高压、未接种疫苗及混合感染可能与重症百日咳的发生相关。同时，大环内酯类耐药问题也被频繁提出，目前大环内酯类药物已不再是治疗百日咳的首选，更多学者提出将复方磺胺甲噁唑作为治疗的首选。本文从重症百日咳发生的主要机制、治疗以及预防这三大方面进行阐述，拟为重症百日咳的防治提供参考。

1  发病机制

1.1 百日咳毒素

百日咳病原体为百日咳鲍特菌，属于革兰阴性杆菌，可释放多种毒素（腺苷酸环化毒素、皮肤毒素、气管细胞毒素等），其中最主要的是百日咳毒素（pertussis toxin，PT）。PT是由百日咳杆菌产生的唯一可被检测到的蛋白类毒素，由S1亚基组成的A-原聚体和由亚基蛋白S2至S5组成的B-寡聚体组成^[11]。PT最重要的致病机制是使外周血WBC增高，而WBC升高是百日咳死亡的独立危险因素已被广泛认可。有研究指出，高WBC血症患儿体内WBC的大量聚集，可阻塞肺微循环，进而引起肺动脉高压和血流动力学衰竭，如若疾病继续发展，最终患儿将死于低氧血症或难治性休克^[12]。有研究发现，在百日咳感染相关死亡婴儿的肺内可见肺小动脉、静脉和淋巴系统内的WBC聚集，证实了PT促进WBC增多与重症百日咳患儿的死亡相关^[13]。同时国外一项研究发现，如在入院后48小时内出现总WBC、总淋巴细胞或总中性粒细胞计数升高，疑似或确诊百日咳的患儿发生恶性病变的风险增加^[14]。PT除了使患儿外周血WBC升高以外，PT中所具有的S1亚基可通过修饰Gi/o类异源三聚体G蛋白的α亚基羧基末端附近的半胱氨酸残基来抑制G蛋白与其受体的结合，从而抑制G蛋白的激活^[13]。而G蛋白的心脏保护作用已在动物实验中被证实。PT还可通过调节G蛋白而改变迷走神经对心率和呼吸频率的控制，而心率和呼吸频率的增快提高了婴幼儿患者死亡的风险^[15-16]。百日咳感染后长期的咳嗽也与PT有关。有研究发现，PT缺陷型菌株（Dpt）在小鼠模型的气管和肺中定植虽然略低于野生型菌株，但不会引起小鼠咳嗽，由此证明了咳嗽的发生与PT密切相关，然而鼻内接种纯化的PT则几乎不引起咳嗽，这意味着咳嗽的产生需要PT以外的细菌因子，最终该研究发现，PT与百日咳杆菌产生的脂寡糖和Vag8协同作用引起咳嗽^[17]。

1.2 肺动脉高压

肺动脉高压也被认为是重症百日咳死亡的独立危险因素。PT是引发肺动脉高压的主要因素。PT所致的WBC的异常增加使血液黏度增加，加之白细胞变形能力差，易堵塞肺泡毛细血管床，最终导致局部微循环阻塞而发生血栓，从而导致低氧血症和肺动脉高压^[18]。有研究发现，因重症百日咳死亡的患儿尸检病理特征为坏死性支气管炎、毛细支气管炎、肺出血、水肿和广泛的肺泡上皮坏死，表明PT在致病过程中可能损害了支气管和肺泡上皮，可能是继发性肺血管阻力增加、肺高压以及随后的致命性心力衰竭的原因。同时，相关研究发现，在重症百日咳合并心力衰竭患儿中，肌钙蛋白I并没有升高^[19]，说明心力衰竭引起的难治性休克，不是由细菌或PT直接损伤心肌引起的，而是肺动脉高压的结果。除此之外，PT可通过阻断血管紧张素Ⅱ（AT2）受体信号而促进动脉增厚以及血管收缩，从而造成肺动脉高压^[20]。

1.3 未接种疫苗

随着全细胞百日咳（wP）疫苗接种覆盖率的提高，百日咳发病率显著下降，而疫苗接种的不良反应受到更多关注，最终导致了无细胞百日咳（aP）疫苗的广泛应用。以明矾作为佐剂配制的aP疫苗主要诱导机体Th2主导的应答，从而促使了高PT抗体水平的表达，已有研究证明，尽管在接种之初机体有着较高的抗体水平，随着时间的延长，其抗体水平呈数倍下降^[21]。意大利、美国和德国均有研究发现，儿童在接受加强免疫后其血清中的PT抗体、丝状血凝素（FHA）抗体和百日咳黏着素抗体水平均有显著增加^[12]。如果未接种疫苗，无论是婴幼儿还是≥4岁的儿童，其体内的抗体水平均不足以抵抗百日咳的侵袭，从而导致百日咳及其重症病例的发生率增加。佛罗伦萨的一项回顾性研究发现，充分接种疫苗是重症百日咳患儿住院的保护性因素^[22]。另有研究发现，百日咳在未接种疫苗患儿中发生率更高，而且未接种疫苗的患儿住院时间更长，更有可能需要氧气支持^[23]。同时，有学者认为，母亲在孕期接种百日咳疫苗对婴幼儿也起着保护作用。母亲接种疫苗可通过胎盘转移抗体或母乳中所含的IgG抗体来保护胎儿或出生后前3个月的婴儿。相关研究显示，孕妇的免疫接种可预防70%~90%的婴儿百日咳发生，并避免了90.5%的<3个月婴儿因百日咳住院，由此证明了妊娠期百日咳疫苗接种的有效性^[24-25]。有研究评估了母亲接种疫苗对百日咳保护作用的持续时间，发现如母亲没有疫苗接种记录，其婴儿百日咳感染发生更早、更频繁^[26]。

1.4 混合感染

混合感染也可能是百日咳感染患儿易发生重症的原因之一。有研究显示，属于PT中的气管细胞毒素可导致宿主黏膜纤毛清除障碍和黏膜损伤，使细菌能够在上皮细胞中定植；此外，百日咳鲍特菌可诱导NK细胞产生干扰素γ（IFN-γ），启动上皮细胞产生趋化因子，引起其他免疫细胞的募集，在一定程度上减弱了机体对其他病毒及细菌感染的免疫应答^[27-28]。研究发现，单纯百日咳感染患儿通常在咳嗽期间发生低氧血症，其机制为百日咳鲍特菌可附着于呼吸道上皮细胞的纤毛上，释放毒素麻痹纤毛，干扰肺部分泌物的清除，形成支气管周围炎性浸润和黏膜下水肿，但若合并了其他细菌或病毒感染，若病情未得到及时控制，呼吸道上皮损伤可加重，导致无咳嗽时也会发生呼吸衰竭和低氧血症^[29]。有研究发现，病毒合并感染可在一定程度上增加百日咳的发生率和病死率^[30]。一项研究纳入190例百日咳婴儿，其中38例合并巨细胞病毒感染，其严重疾病发生风险是单纯百日咳感染患儿的3.67倍，住院时间延长的相对危险度为1.51，这表明合并巨细胞病毒感染可能导致不良结局^[31]。Marshall等^[32]的研究进一步表明，混合细菌或病毒感染时，百日咳患儿的病情更加严重，且死亡组中合并腺病毒感染的比例显著高于存活组。此外，合并感染的患儿对氧气的需求增加，影像学上更易出现肺纹理增粗紊乱、磨玻璃影、肺部实变等改变，进一步证实了合并感染可加重病情^[23]。

2 诊断

2.1 百日咳诊断

百日咳临床诊断标准参考《中国百日咳诊疗与预防指南（2024版）》^[12]，疑似病例需符合以下任意一项标准：①咳嗽病例具有以下百日咳典型咳嗽的特征之一，即阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽末吸气相回声、咳嗽后呕吐；②婴幼儿阵发性痉挛性咳嗽或者呼吸暂停发作，伴有外周血WBC增多和淋巴细胞比例增多（高于参考值上限）的病例 ；③咳嗽≥ 2周，且不伴发热，无其他特定病因可以解释的病例。临床诊断病例符合以下任意一项标准：①临床表现符合疑似病例之一，且与实验室确诊病例有明确的流行病学关联（与首发或者继发病例发病间隔5~21d）；②咳嗽≥2周的病例同时具有上述3种典型百日咳的咳嗽性状；③婴幼儿咳嗽的同时具有上述3种典型百日咳的咳嗽症状，且外周血白细胞和淋巴细胞增多。

百日咳疑似病例或者临床诊断病例应尽可能进行实验室病原学检测。符合以下任意一项病原学或者血清学检测结果，即可确诊百日咳^[12]：①从呼吸道标本中分离出百日咳鲍特菌；②从呼吸道标本检测出百日咳鲍特菌核酸；③单份百日咳毒素IgG抗体浓度（滴度）大于说明书用于诊断急性感染的推荐阈值（适用于接种含百日咳成分疫苗1年后的儿童、青少年和成人病例）；④恢复期血清PT-IgG水平比急性期≥4倍。

2.2 重症百日咳诊断

目前关于重症百日咳尚无统一的诊断标准，在既往的文献报道中，法国和美国将预后不良的百日咳称为恶性百日咳^[33-34]；新西兰将合并肺炎/肺动脉高压或需使用血管活性药物来维持治疗的百日咳称为恶性百日咳^[14]；英国还有学者将感染后病情进展迅速的百日咳诊断为暴发性百日咳^[35]。综合国内外的研究，目前认为在符合百日咳诊断标准的条件下，出现以下情况可认为是重症百日咳：反复出现的呼吸暂停、低氧血症或呼吸衰竭、百日咳脑病、肺动脉高压、低血压或心源性休克^[36]。

3  治疗

3.1 一般治疗

为了避免诱发百日咳患儿痉挛性的咳嗽，需要保持室内空气流通。若患儿出现了痉挛性咳嗽，其对症药物包括糖皮质激素、支气管舒张药、白三烯阻滞剂等，但使用时需谨慎。饮食上摄入营养丰富且易消化的食物，注意补充适量的维生素和钙剂^[37]。

3.2 抗感染治疗

长期以来，大环内酯类药物一直被视为治疗百日咳的首选药物，但是随着百日咳鲍特菌对大环内酯类耐药情况的加重，目前已有学者不再将大环内酯类作为百日咳的首选药物。我国百日咳鲍特菌的耐药现状主要是由高表达毒力因子的ptxP 3型菌株获得耐药性，其对抗免疫选择压力的能力更强，耐药性更容易广泛播散，故我国最新的百日咳诊疗与预防指南建议：对大环内酯类药物耐药的百日咳患儿，或者大环内酯类药物经验性治疗无效的患儿，>2月龄首选复方磺胺甲噁唑治疗；≤2月龄建议选用头孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦治疗。但由于复方磺胺甲噁唑具有一定的肾毒性以及过敏的风险，故在使用过程中需随访尿常规，必要时评估肾功能。若出现严重过敏，需马上停药^[12]。有研究建议提出如不能使用此药，可尝试足量足疗程使用β内酰胺类抗菌药物，但需谨慎评估效果^[38]。

3.3 换血治疗

近几年，关于重症百日咳的换血治疗研究逐渐增多。研究表明，通过换血治疗可降低WBC，从而减少血栓的形成^[16]。国外的一项小规模临床研究显示，换血治疗可减缓重症患者的心率，降低呼吸衰竭的发生率，改善临床预后^[15]。然而，由于目前缺乏大规模随机对照试验，换血治疗的广泛应用仍需谨慎，结合换血疗法的治疗成本、可及性、可接受度等方面，我国学者认为，对于重症百日咳婴儿，若外周血WBC≥50×10⁹/L，或者WBC≥30×10⁹/L且进行性升高伴病情加重，出现肺动脉高压或心、肺功能不全，可考虑尽早启动白细胞去除术治疗，除此之外，使用换血疗法很可能是弊大于利^[12]。

3.4 其他

对于重症百日咳患儿，根据患儿的病情，还有体外膜肺氧合（ECMO）、机械通气、糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗措施，但对于这些治疗方法使用的适应证、治疗标准、效果评估等方面还缺乏统一认识，总体来看疗效也不令人满意，故不作为常规推荐，需按照患儿病情而定。分子靶向治疗，新型百日咳毒素抑制剂等新的治疗方案目前则仍处于动物实验阶段。

4 预防

百日咳的预防还是以疫苗接种为主。WHO在2015年就建议为了确保5岁以下儿童可以得到高水平的保护，应争取在6周龄和不迟于8周龄时尽早开始接种百日咳疫苗，且提供至少3 剂质量有保证的百日咳疫苗^[39]。同时，孕妇的疫苗接种也得到了重视。已有研究证明，妊娠期母亲接种百日咳疫苗可对婴幼儿起到一定保护作用，其机制主要是通过胎盘将抗体传给胎儿，以此提高新生儿体内的抗体水平^[40-41]。对于重症百日咳的预防，加强医护人员对百日咳高危因素的识别能力至关重要。

5 总结

近年来，婴幼儿重症百日咳研究进展迅速，主要集中在发病机制、预防策略和治疗等方面。当婴幼儿百日咳患儿出现了WBC显著升高、肺动脉高压以及混合感染的情况，重症风险将会显著增加，医护人员在临床工作中，应重点关注重症百日咳发生的危险因素，以降低婴幼儿重症百日咳的发生率。当大环内酯类药物疗效欠佳时，需及时更换为磺胺类药物，同时加强健康儿童的疫苗接种工作，以预防和减少重症百日咳的发生。

参考文献：略。