2024年V1/V2版《NCCN直肠癌临床实践指南》更新要点解读
2022年，结直肠癌在中国的新发病例数约为51.71万例，占全部恶性肿瘤新发病例的10.7%，且无论是在男性还是女性中，结直肠癌均是主要的致死性癌症之一［1］。直肠癌是结直肠癌的子类别，是常见的消化道恶性肿瘤之一，尽管由于筛查技术的进步，直肠癌的整体发病率有所下降，但其在年轻群体中的发病率却在上升，这一趋势引起了广泛关注。直肠癌患者确诊时常处于更晚期，这导致其治疗的复杂性更高且预后较差。因此，对美国国家综合癌症网络（NCCN）直肠癌指南的更新解读显得尤为重要。
2024年V1/V2版《NCCN直肠癌临床实践指南》（简称NCCN指南）以其在分子检测、治疗方案及疾病监控领域的重大更新，为直肠癌的精准医疗实践注入了新的血液。此次更新，着重于高通量测序技术（NGS）检测、分子检测、精准靶向治疗、免疫治疗、新辅助治疗策略以及治疗后的监测，旨在提升直肠癌的治疗效果和患者生活质量。值得一提的是，NCCN指南将DNA聚合酶ε催化亚基基因/DNA聚合酶δ1催化亚基基因（POLE/POLD1）突变与错配修复功能缺陷／微卫星高度不稳定性（dMMR/MSI-H）的检测在整个指南中置于同等重要的地位，此举可以扩展免疫治疗的适用人群，为更多患者带来希望。虽然这些更新为我国直肠癌的诊疗提供了极具价值的参考，但在具体应用中，必须深入考虑直肠癌不同人种及种族间发病率和死亡率间的差异［2］。本文将从直肠癌的检测、治疗、监测方面来详细解读NCCN指南更新内容。
1 直肠癌的分子检测
1.1 分子检测原则
分子检测通过检测肿瘤细胞中的基因和蛋白质变化，为直肠癌提供了不可或缺的诊断信息，2024年V1版NCCN指南在该方面进行了较多的更新修订，指南对于分子学检测的综合运用做出了以下两方面的更新：（1）靶向治疗后应再次进行分子检测。靶向治疗通过针对特定的基因突变或分子路径，可能导致肿瘤基因组发生变化，导致新的基因突变，从而出现耐药性［3］。因此在靶向治疗后的重新基因检测可以帮助识别新的突变，了解肿瘤对治疗的反应及其潜在的抗药性机制。（2）标准细胞毒性化疗后不用进行重复的分子检测。因为标准细胞毒性化疗作用机制不同于靶向治疗，其对基因突变的影响较小，标准化疗主要通过杀死快速分裂的细胞来发挥作用，而不是直接针对特定的基因突变或分子路径。
1.2 POLE/POLD1
直肠癌是一种异质性很高的疾病，针对怀疑或证实远处转移的直肠癌，新指南对其分子检测部分进行了一些调整，除常规的大鼠肉瘤癌基因（RAS）和癌基因B-Raf（BRAF）突变、表皮生长因子受体2（HER2）扩增、错配修复（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）状态检测外，还增加了对一些罕见驱动突变和基因融合的检测：POLE/POLD1突变、转染重排基因（RET）融合、神经营养素受体酪氨基酸激酶（NTRK）融合。这些罕见的分子改变尽管发生率低，但在治疗策略中具有重要意义。NCCN指南指出这些检测应作为广泛分子谱分析的一部分，以识别罕见且可操作的基因突变和融合。
NCCN指南特别关注了2种与聚合酶有关的基因变异：POLE和POLD1。NCCN指南将这两种基因突变的信息在转移性结直肠癌的患者中与dMMR/MSI-H置于同等重要的位置。POLE和POLD1基因编码的蛋白质负责识别并修正DNA复制过程中产生的错误，维护遗传信息的准确传递。但是，这两个基因中的致病变异会导致其校对功能失效［4］，从而在细胞内积聚大量的基因突变。在转移性直肠癌的临床观察中，携带POLE/POLD1突变的患者较为少见，且大多出现在具有错配修复功能正常／微卫星稳定（pMMR/MSS）表型的患者群体中［5］，整体发生率约为7.37%。尽管如此，这部分患者的肿瘤突变负荷（TMB）显著高于非突变患者［6］，以致新抗原生成增加，有效激发了机体的免疫应答。值得注意的是，尽管POLE/POLD1突变与dMMR/MSI-H表型在机制上存在差异，但其在引发高TMB和新抗原产生方面表现出相似性［7］，这为POLE/POLD1突变型直肠癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗提供了理论基础，并预示着其潜在的良好反应。
1.3 分子检测方式
NCCN指南将NGS作为分子检测的首选检测方式。建议所有转移性直肠癌患者应优先使用NGS进行RAS和BRAF突变的基因分型。NCCN指南更新强调了广泛基因检测的重要性，由于NGS的应用范围较广，从数万个基因到个位数基因的范围均可以用其同时检测，因此在检测时首选NGS，可以使许多罕见靶点在临床实践中被及时发现［8］，从而更精确地指导结直肠癌后续治疗方案。
在肿瘤学领域，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种创新的生物标志物，因其在监测肿瘤负荷及预测患者治疗反应和疾病进展方面的潜在价值而受到了越来越多的关注。一项荟萃分析通过纳入1 676例局部晚期直肠癌患者的22项研究，深入探讨了ctDNA检测在这一群体中的预后价值，该分析结果显示，ctDNA的阳性状态与患者复发风险的显著增加存在直接关联［9］。尤其值得关注的是，在接受新辅助治疗后或手术后被检测ctDNA的患者中，复发风险显著增加。具体数据显示，新辅助治疗后ctDNA阳性患者的复发风险为8.87倍（风险比=8.87），而术后检测到ctDNA阳性的患者复发风险更是高达15倍（风险比=15.15）。这一发现不仅进一步证实了ctDNA在评估局部晚期直肠癌患者预后中的重要作用，同时也为将ctDNA作为一种预后生物标志物的应用提供了坚实的科学依据。
尽管ctDNA检测在预测直肠癌患者预后方面展现出巨大的应用潜力，但现有证据还难以支持其在日常临床实践中的广泛应用。当前研究领域仍需更多深入的研究，以验证ctDNA检测在临床应用中的实际价值，特别是在确定治疗方案和调整治疗剂量方面。因此，NCCN指南指出在未来的临床决策中需要慎重考虑采纳ctDNA检测作为指导，避免过早根据ctDNA结果调整治疗策略。
2 直肠癌的治疗方法
2.1 手术治疗
在最新修订的治疗指南中，针对T1、N0阶段的直肠癌患者，增加了非手术和手术治疗路径，这一进展为患者提供了更加精确的治疗选择。并且对于可以手术者，NCCN指南新增了内镜黏膜下剥离术（ESD）作为该阶段患者的治疗选项，同时扩展了对于ESD的介绍。
非转移性直肠癌的首选治疗手段是手术切除。在非手术治疗方面，针对早期直肠癌（如T1或T2，N0），特别是肿瘤较小且位于黏膜下层（T1a期）的患者，局部切除术如内镜下黏膜切除术或ESD成了可行的治疗选项。ESD是一种微创、保留器官的手术，可以通过注射和黏膜下病灶剥离来整体切除早期直肠癌病灶，实现根治性切除。另外，ESD可在整体切除后进行根治性切除，即使不进行根治性切除，也可对疾病进行准确的病理分期。
指南中新增加的关于ESD的内容强调了其在完整全层切除方面的优势，这种通过内镜进行的手术避免了传统手术带来的创伤。相较于经肛门内镜微创手术（TEM）而言，ESD被证明是一种更为安全的手术选择，不仅能缩短住院时间，而且在整块切除率、技术成功率以及肿瘤复发率方面与TEM相比并无显著差异［10］。
2.2 pMMR/MSS新辅助治疗
对于pMMR/MSS同步肝和/或肺转移（可切除）的患者，NCCN指南将其治疗分为两个路径：（1）仅化疗（可选放疗）路径；（2）化疗±放疗路径。具体路径见图1。
根据一项国际多中心Ⅲ期临床研究的5年随访结果显示，采用短程放疗后化疗再进行手术的患者组，其局部区域复发率为10%，显著高于对照组（即直接化疗后手术再进行辅助化疗）的6%［11］。可见短程放疗结合化疗在一定程度上增加了结直肠癌局部复发的可能性以及与疾病相关治疗的失败率，因此在对于pMMR/MSS特别是晚期或转移性直肠癌患者的新辅助治疗中，NCCN指南建议首选化疗后手术切除，而不再将放疗作为必要的选项。
2.3 靶向治疗
2.3.1 抗表皮细胞生长因子受体（EGFR）治疗：对于pMMR/MSS同步肝和/或肺转移（不可切除）或医学上不可手术的患者，NCCN指南新增内容：除V600E外的BRAF突变患者可考虑抗EGFR治疗。临床研究证实BRAF V600E突变是目前已知唯一无法反馈抑制RAS通路活化的BRAF 1类突变，其会导致癌细胞通路异常激活，使得单一的抗EGFR治疗无效，需要选择联合BRAF抑制剂、MEK抑制剂来提高疗效。TAN等［12］在关于BRAF V600E突变的转移性结直肠癌的临床试验中，研究了联合使用BRAF抑制剂（vemurafenib）和EGFR抑制剂（erlotinib）的疗效，结果显示这种联合治疗可以显著提高患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），这表明针对BRAF V600E突变的患者，联合疗法优于单一抗EGFR治疗。
既往研究和临床试验主要集中在BRAF V600E突变，而其他突变的研究数据相对较少，对于BRAF非V600E突变型直肠癌患者应用EGFR单抗的临床获益尚缺乏针对性的研究。未来需要针对这一特定突变类型开展随机对照研究，以明确EGFR单抗在患者中的治疗效果。
2.3.2 抗HER2治疗：2024年V1版NCCN指南中更新了推荐，正式修改了德曲妥珠单抗（T-DXd）的限定条件，取消了该药物使用时对RAS和BRAF状态的限制，仅剩“HER2扩增”，并将5.4 mg/kg（每21天重复1次）作为T-DXd的推荐剂量。而2024年V2版NCCN指南在此基础上又通过增加免疫组化（IHC）的限定，对HER2扩增型患者的诊断增加了更为严格的定义，修改T-DXd的限定条件为：“HER2扩增（IHC3+）”。
该更新主要是基于治疗角度出发的，2023年V6版NCCN指南认为当ctDNA中出现RAS/BRAF突变时，无论HER2表达情况如何，抗HER2治疗均效果不佳，因此检测HER2状态也无意义。然而，近期DESTINY-CRC02研究中发现T-DXd在HER2阳性转移性直肠癌患者中表现出显著的抗肿瘤活性，无论患者是否存在RAS/BRAF突变。与早期只纳入了RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者的HERACLES-B、TRIMUPH和MOUNTAINEER等研究相比，该研究未排除RAS/BRAF突变型患者。该研究结果显示突变型患者的客观缓解率（ORR）为28.6%，低于野生型患者的39.7%。尽管突变型患者的有效率低于野生型，但其疗效依然得到了证实。因此，RAS/BRAF突变状态不再是使用T-DXd对转移性直肠癌患者进行抗HER2治疗的限制条件。T-DXd作为抗体药物偶联物（ADC）类药物，是小分子药物与单克隆抗体相偶联来杀伤肿瘤细胞，但结合信号转录抑制的抗HER2治疗仍仅限RAS/BRAF野生型的HER2扩增患者。具体的分子标志物导向治疗见表1。
另外，该试验中对比了德曲妥珠单抗5.4 mg/kg和6.4 mg/kg两个剂量的疗效和安全性。既往研究发现高剂量T-DXd在临床应用中被发现可能会引起间质性肺疾病，DESTINY-CRC01试验中［13］患者因肺毒性导致死亡率为3.5%，而最新研究结果显示尽管两组的PFS和肿瘤OS无显著差异，但5.4 mg/kg组的ORR为37.8%，显著高于6.4 mg/kg治疗组的27.5%，且5.4 mg/kg治疗组中没有5级间质性肺炎相关的死亡病例，由此可见，低剂量（5.4 mg/kg）的安全性和疗效更优。
不同于乳腺癌和胃癌，直肠癌HER2阳性的诊断尤为复杂，根据HERACLES诊断标准，需要结合IHC和原位杂交检测（ISH）来判定HER2是否为阳性［14］。如果HER2检测的结果为IHC2+或以下，则需要进一步进行荧光原位杂交（FISH）测试，以确定HER2基因的扩增情况。而IHC3+是诊断HER2阳性的标准之一，其是指在HER2蛋白的免疫组化检测中，超过50%的肿瘤细胞显示强烈的膜染色，该检测结果对于后续的治疗选择有着重要意义。且既往实验中发现T-DXd在HER2表达水平较低（IHC2+、IHC1+）患者中未发现疗效的提高［13］。因此2024年V2版NCCN指南将HER2扩增、IHC3+这两个标准结合使用作为T-DXd的限定条件，可以确保药物使用针对最有可能受益的患者群体。
目前，抗HER2靶向治疗已广泛运用于乳腺癌及胃癌的治疗［15］，但由于HER2扩增在转移性结直肠癌患者中的发生率较低［16］，治疗进展可能不会太迅速。期待未来靶向治疗药物能在直肠癌的综合治疗中发挥更大的作用。
2.4 免疫治疗
当前肿瘤的治疗，包括结直肠癌在内，已进入免疫治疗时代，临床证实以免疫检查点抑制剂为基础的单药或联合方案显著改善了患者的预后情况。然而对于直肠癌患者来说，虽然免疫治疗疗效可观，但能对免疫治疗产生应答的患者比例极低。在所有直肠癌患者中，目前公认的免疫治疗最佳获益人群为dMMR/MSI-H型患者，然而此类患者的占比仅为5%［17］，此次NCCN指南更新将POLE/POLD1突变与dMMR/MSI-H在转移性肿瘤的分层中并列，旨在进一步扩大免疫治疗的受益人群。
同时，NCCN指南考虑到由于多种原因（如药物不耐受、合并症等）不能接受检查点抑制剂的dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变患者并为其提供了治疗方案，指出有免疫检查点禁忌证的患者，可以使用FOLFOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）、CAPEOX（卡培他滨+奥沙利铂）或FOLFIRINOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）方案进行术前新辅助化疗。然后同使用了免疫检查点抑制剂的患者一样，再重新评估，采取下一步治疗。在近期一项试验中，ANDRÉ等［18］选取了307例既往未接受过治疗的dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌患者，按照1∶1的比例随机接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）或化疗治疗。最终结果显示，虽然帕博利珠单抗组PFS显著延长，但帕博利珠单抗组的死亡率（56例）和化疗组（69例）差异不大。且免疫检查点抑制剂较化疗有更高的早期进展风险，而新辅助化疗方案已被证实在多种癌症类型中具有低风险和显著疗效，因此能够在免疫治疗不适用的情况下为患者提供有效的替代方案。
3 直肠癌治疗后的监测及管理
直肠癌的监测与管理也是患者治疗中十分重要的部分，NCCN指南提出了一系列优化的监测和管理策略，以提高患者的预后和生活质量。对于接受手术治疗的患者，NCCN指南增加了低风险息肉切除术后的具体监测方案，建议低风险息肉切除后，应在前2年内每3~6个月进行1次体检和直肠镜检查，并在术后1年进行结肠镜检查。
对于接受非手术治疗的患者，NCCN指南缩短了使用直肠MRI的监测时间，将每6个月进行1次直肠MRI，至少持续3年，修改为持续3年，这部分更新主要是基于对数据和临床试验结果的分析。具体来说，研究发现，癌症复发的大部分发生在最初的3~5年［19］，因此在这段时间内进行定期监测是最有效的。此外，频繁的监测并未显示出显著增加的生存率［20］，且增加了患者的负担。因此，NCCN指南将监测时间明确为3年，并且建议对于非手术治疗且临床完全缓解的Ⅳ期患者，从首次记录完全缓解开始进行结肠镜监测，以及时发现任何可能的复发，并在复发可控制的早期进行干预，从而改善患者的预后。
4 小结
结直肠癌是全科医学中不可或缺的一部分，了解NCCN关于结直肠癌指南的最新研究成果可以帮助医生更好地应对作为我国第二大常见癌症的结直肠癌。NCCN指南为医生提供了早期识别直肠癌症状和体征的重要指导，帮助更准确地识别高风险人群并提供针对性的预防和筛查建议，以便实现早期诊断。NCCN指南还强调了多学科协作的重要性，为患者量身定制治疗计划，同时及时发现并处理复发或转移，增强患者的健康教育。
NCCN指南的这两次更新综合了最新的科研进展，为直肠癌患者提供了更全面的检查项目选择和治疗方案的指导。同时，指南进一步精确了靶向治疗方案，扩大了免疫治疗的受益人群，并规范了治疗后监测的时间。这些更新不仅有助于提高直肠癌早期诊断的准确性，也进一步规范了直肠癌的治疗策略，以期直肠癌患者能够从中获得更好的治疗效果和预后。
参考文献略
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