脓毒症体外血液净化，结束“一刀切”治疗时代！

一、前言

脓毒症被定义为"由宿主对感染的失调反应引起的危及生命的器官功能障碍"¹。脓毒症发病机制涉及一种"失调的"促炎和抗炎过程。这种促炎和抗炎细胞因子的"失调"释放解释了与暴发性脓毒性休克和过早死亡相关的"过度反应"²。既往研究人员针对免疫反应的各个组成部分或通路探索了多种途径，但进展有限^3-5。Cavaillon及其合作者提出，"过度反应"可能与循环白细胞的重编程相关，这种重编程会诱导对内毒素的免疫麻痹，并导致代谢重塑，进而转化为免疫功能障碍，增加继发性感染、器官功能衰竭和死亡的高风险⁶。在一项早期的初步研究中，Ronco及其合作者注意到，通过吸附消除细胞因子可以逆转白细胞对内毒素刺激"失聪"的现象⁷，这提示血液净化在脓毒性休克治疗中可能具有潜在作用。在这种背景下，体外血液净化疗法(EBPTs)在重症监护环境中的应用日益增加。

二、脓毒症体外疗法证据汇总

01 肾脏替代治疗

前述提到的Ronco及其同事的早期初步研究⁷之后，不同研究者开展了不同形式RRT治疗脓毒症的临床试验。Ratanarat等人⁸评估了脓毒症危重患者中长时间歇大容量血液滤过(PHVHF)的效果，报告显示治疗改善了血流动力学，降低了去甲肾上腺素需求。Tapia等人⁹评估了大容量血液滤过(HVHF)在31例难治性脓毒性休克患者中的疗效，报告显示血流动力学、代谢和呼吸参数有所改善；在降低医院死亡率方面有一定趋势。然而，在成人中进行的三项主要RCTs^10-12表明，在死亡率或血管加压药需求方面，HVHF相比标准容量血液滤过(SVHF)没有优势。因此，静脉-静脉血液滤过的最低有效剂量仍为35-40 ml/kg/h，在更高剂量下维生素、微量量元素、抗生素等药物丢失的风险增加¹³。

02 血浆置换和连续血浆滤过吸附

治疗性血浆置换(TPE)涉及去除患者的血浆，然后用5%白蛋白或新鲜冷冻血浆(FFP)等液体替代。在重症监护环境中，TPE可以帮助恢复免疫稳态、减少系统性炎症并改善微循环。尽管TPE在调节脓毒性休克中的免疫和凝血系统方面显示了前景，但其在多器官衰竭患者中的作用仍不确定。美国血液净化学会(ASFA)已将脓毒性休克TPE归类为III类，2B级。这一分类表明，TPE有效性的证据存在矛盾或不确定性，其使用尚未完全被认定为标准治疗¹⁴。

CPFA(连续血浆滤过吸附)分为血浆分离和吸附两个阶段。在一项前瞻性多中心试验中，Livigni等人¹⁵纳入330名脓毒性休克患者，发现尽管有早期血流动力学益处，CPFA并未降低死亡率或改善其他主要临床结果。

03 血液吸附

近年来，专门用于去除细胞因子和其他炎症介质的血液吸附技术已成为脓毒症研究最广泛的体外干预措施¹⁶。Gruda等人¹⁷显示，通过多孔聚合物珠设备的血液吸附降低了MIP1-α、IL-6和IFN-γ、TNF-α、 DAMPS、PAMPS水平。Malard等人¹⁸使用不同设备研究了内毒素和细胞因子的血液吸附，显示根据所选设备和目标介质的不同，去除效果也不同。然而确认这些去除细胞因子和内毒素的RCTs研究却存在相互矛盾的结果^19-20。两项大型多中心RCTs比较了在腹膜炎引起的脓毒性休克中多黏菌素-B血液吸附与常规治疗^21-22，结果显示死亡率无显著增加，器官衰竭也没有改善。然而，关于这些研究中研究人群的异质性、治疗应用方式和患者选择引起了研究者的关注^23-24。

考虑到这些注意事项，基于这些RCTs的荟萃分析提供了关于体外血液净化疗法更令人信服的结果。在对16项RCTs的荟萃分析中，Zhou等人²⁵报告血液净化与无血液净化相比降低死亡率，而在对37项RCTs的荟萃分析中，Putzu及其合作者²⁶得出结论，尽管分析的证据质量很低，血液净化与常规治疗相比与较低的死亡率相关。最近的一项60项RCTs的网络荟萃分析报告了类似结果²⁷。体外血液净化疗法中吸附型滤器的研究也备受关注，一项荟萃分析纳入695例患者，发现在体外血液净化疗法中，相比于其他滤器，oXiris或可降低死亡率（7 天、14 天和28天死亡率）和缩短ICU住院时间²⁸。Siew LY等人²⁹对10项研究的荟萃分析同样显示，oXiris与降低总死亡率、去甲肾上腺素剂量、CRP、IL-6、乳酸水平以及改善器官功能有关。不过部分研究的证据级别较低，有待深入探索。

三、脓毒症体外血液净化的异质性

研究人群的异质性

使用基因组分析进行患者内型选择仍处于起步阶段，主要限于脓毒症研究³⁰。有研究者认为，在不久的将来，基于"组学"技术(关注特定类别的化合物：DNA、RNA、蛋白质、代谢物、脂质、表观遗传修饰、微生物群落)的更加个性化的方法将成为可能³¹。同时，治疗的个性化可以通过在临床使用特定的生物标志物谱来选择更加同质的人群来改进，这可以作为更有意义的RCTs的研究基础³⁰。实时生物标志物水平，结合脓毒症其他重要介质(DAMPs、PAMPs、细胞因子)和临床表现，可以为患者表型分类提供快速指示。

疗法剂量的异质性

脓毒症体外疗法的剂量-反应特性尚未充分探索，与其他"药物"一样，剂量不足或过量可能会降低其疗效。在一组严重患者中，Schultz等人显示，如果净化血液量（ABP）超过6 L/kg BW(体重)，死亡率会降低。因此，ABP与生存相关³²。特别值得注意的是，在儿科患者研究中^33-34，治疗剂量通常比成人更高，这些研究显示比成人研究更积极的结果。剂量考虑不仅包括治疗持续时间，还包括血流量和吸附剂过滤器更换的频率。需要进一步研究以更好地定义最佳剂量策略³⁵。

时机的异质性

体外血液净化目前是一种辅助疗法，因此没有明确定义的"正确"启动时机。患者轨迹中要考虑的重要参数可能包括器官功能障碍评分的升高、灌注指数、血管加压药负荷和生物标志物水平的增加。重要的是，鉴于脓毒症人群的异质性，例如脓毒症诊断的延迟、免疫反应程度等，在大型临床试验中，体外血液净化不应在所有患者中在相同的设定时间段内开始，而应以更加个性化的方式进行。

四、未来研究的终点如何选择

将死亡率作为脓毒症血液净化试验的终点很可能会导致不一致结局，原因如下：首先，血液净化是一种辅助干预措施，旨在为抗生素、血管加压药等主要疗法赢得时间。如果主要疗法对特定患者不适当或无效，那么任何辅助疗法也不会改善结果。此外，鉴于脓毒症患者的异质性，一种干预措施不太可能对所有患者都有效。第三，多种因素影响死亡率，这将因个体患者而异。第四，随机研究提供了对所测试人群的平均效果的估计，并未显示哪些特定患者将从治疗中受益或受益程度。

因此未来研究需要将注意力转向发病率终点(如血管加压药的使用、机械通气的需求、重症监护室住院时间、预防慢性肾病、生活质量)。从生理学角度来看，脓毒性休克复苏的首要目标之一应该是恢复微血管血流，以确保足够的器官灌注。目前，平均动脉压、静脉氧饱和度或乳酸水平被用作组织灌注的替代指标，因为直接和可靠的测量尚未广泛可用。这些变量应该常规纳入脓毒症体外血液治疗的新研究中。

五、结论

脓毒症体外血液净化合理的方案是精准选择患者，把握启动时机，适当调整剂量，为个体患者定义最适当的治疗并考虑血流动力学和代谢结果，如血管活性药物剂量、血管活性药物评分(VIS)、平均动脉压(MAP)、乳酸水平、pH值等。鉴于脓毒症的复杂病理机制，仅依赖单一治疗手段来大幅降低其死亡率并不现实，在治疗方案中整合体外血液净化等辅助治疗手段可优化临床管理并改善预后，但需严格把握治疗时机与剂量。脓毒症治疗"一刀切"的时代已经结束，临床实践与科学研究亟需转向更具针对性的精准策略。

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参考文献：

1.Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8):801-810.

2.Daniel M, et al. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9274.

3.Ranieri VM, et al.N Engl J Med. 2012;366(22):2055–64.

4.Abraham E,et al. JAMA. 1995;273(12):934-941.

5.Opal SM,et al.Crit Care Med. 1997;25(7):1115-1124.