1例青少年难治性视神经脊髓炎谱系疾病的诊治

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郑诺, 陈曼, 张冬丽, 刘晓鸣. 1例青少年难治性视神经脊髓炎谱系疾病的诊治[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(4): 301-305 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0688

ZHENG Nuo, CHEN Man, ZHANG Dongli, LIU Xiaoming. Diagnosis and treatment of one case of refractory neuromyelitis optica spectrum disorder in adolescents[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(4): 301-305 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0688

本文作者：郑 诺 陈 曼 张冬丽 刘晓鸣

作者单位：徐州市儿童医院（江苏徐州 221000）

摘要： 探讨奥法妥木单抗（OFA）治疗难治性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者的可行性和有效性。患儿，女，15岁，血清水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）阳性多次复发的NMOSD，曾先后给予静脉注射甲基泼尼松龙琥珀酸钠、免疫球蛋白、利妥昔单抗（RTX），并口服醋酸泼尼松、吗替麦考酚酯治疗5年，9个月前开始间隔接受4剂OFA治疗（20mg，皮下注射），观察患儿在OFA治疗的9个月期间NMOSD是否复发，血清AQP4-IgG抗体滴度，外周血B细胞水平以及头颅和脊髓MRI变化。患儿在OFA治疗的9个月期间症状稳定，无复发，血清AQP4-IgG滴度下降，复查头颅及脊髓MRI病灶减少，无新发病灶，耐受性好，无过敏反应或继发感染，除B细胞完全耗竭，未发现淋巴细胞减少或低丙种球蛋白血症。对于难治性NMOSD或其他免疫治疗不耐受的患儿，皮下注射OFA可能是一种安全有效的替代治疗。

关键词：奥法妥木单抗；水通道蛋白4抗体；视神经脊髓炎谱系疾病；难治性

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，通常以视神经炎和纵向的长节段脊髓炎为特征^[1]。90%NMOSD患者可检测到水通道蛋白4抗体（anti-aquaporin 4-immunoglobulin， AQP4-IgG），与NMOSD的发病与转归密切相关^[2]。NMOSD复发率高、致残率高，如何预防复发是该病治疗的关键。目前，针对NMOSD的治疗主要包括免疫抑制剂、丙种球蛋白、糖皮质激素和血浆置换等方法^[3-4]。然而，对于部分难治性患者，这些常规治疗方法的疗效有限，且部分患者存在不耐受或严重的不良反应^[5]。因此，寻找新的有效治疗方法具有重要意义。B淋巴细胞介导的免疫机制被认为在NMOSD的发病和发展中起着至关重要的作用^[6]。越来越多的人关注靶向B细胞耗竭的药物，奥法妥木单抗（ofatumumab, OFA）是一种完全人源化的抗CD20单克隆抗体，2021年12月国家药品监督管理局批准OFA注射液用于治疗成人复发型多发性硬化（multiple sclerosis，MS），并显示出良好的疗效^[7]。在儿科，OFA已被用于利妥昔单抗（rituximab，RTX）耐药肾病综合征^[8]，国外罕见OFA用于MNOSD的个案报道^[9]，国内尚未见关于儿童或青少年用于NMOSD疾病的报道。本文报道了1例青少年女性NMOSD患者的诊疗过程，初步探讨OFA治疗难治性复发性NMOSD患者的临床应用前景。

1 病例资料

患儿，女，15岁，2018年2月出现右眼视物有缺损，视力下降，伴眼球运动时疼痛，完善头颅及视神经MRI平扫提示大脑半球，小脑半球及下丘脑异常信号，右侧视神经颅内段、眶内段较对侧增粗，MRI增强提示右侧视神经眶内段远端稍强化。脊髓MRI：T6-T12水平胸段脊髓内散在条片状稍长T2信号影，L1水平脊髓内见小片状稍长T2信号，脑脊液及血清抗AQP4抗体IgG均阳性（1∶320），确诊NMOSD（AQP4-Ab阳性），外院予甲基泼尼松龙琥珀酸钠（20mg/kg×3d、10mg/kg×3d）联合丙种球蛋白（2g/kg）静滴治疗，后予醋酸泼尼松序贯口服治疗，激素序贯治疗2周后加用吗替麦考酚酯胶囊口服（0.25g/次，bid），患儿症状缓解，规律醋酸泼尼松减量治疗。2018年12月患儿患“水痘”，停用醋酸泼尼松及吗替麦考酚酯胶囊。2019年2月因颈肩痛入外院住院治疗，复查头颅MRI示左侧丘脑及右侧脑室体后部周围新发病变，血清抗AQP4抗体IgG强阳性（1∶1000），考虑疾病复发（第一次复发），入院后再次予甲基泼尼松龙琥珀酸钠（20mg/kg×3d逐渐减量）联合丙种球蛋白（2g/kg）静滴治疗，后序贯口服醋酸泼尼松（45mg/次，qd，1.2mg·kg^-1·d^-1），吗替麦考酚酯胶囊（0.25g/次，bid），出院后醋酸泼尼松按计划逐渐减量至7.5mg/次，qd，吗替麦考酚酯按计划逐渐加量至0.625g/次，bid。出院后患者症状缓解，无不适临床表现，2019年10月停用醋酸泼尼松，吗替麦考酚酯胶囊逐渐减量（2月减0.25g），减量6月余复查头颅MRI发现原病灶范围较前增大，并出现新发病灶，复查血清抗AQP4抗体IgG阳性（1∶320），再次加回原剂量（0.625g/次，bid）。2021年3月因右拇趾麻木感2月，眼球活动时眼胀1周入院,复查头颅MRI提示颅内较多新发病灶，局部旧病灶较前范围增大，全脊髓MRI示T7 -T10水平胸段脊髓内条片状长T2信号较前范围增多，复查血清抗AQP4抗体IgG阳性（1∶320），考虑再次复发（第二次复发），予以丙种球蛋白（2g/kg）静滴，甲基泼尼松龙琥珀酸钠（20mg/kg×3d，逐渐减量）免疫治疗，后改为醋酸泼尼松（45mg/次，qd，1mg·kg^-1·d^-1）口服，考虑已予吗替麦考酚酯胶囊口服治疗3年余仍存在复发，建议停用，后续调整为RTX（500 mg/次）应用预防复发（计划每周1次，共3~4次）。患者在应用RTX第三疗程中出现过敏反应，后停用，继续口服醋酸泼尼松（45mg/次，qd），出院时患者症状缓解，定期随诊病灶较前缩小。2021年8月患者出现日间睡眠增多，诉咽部不适，有一过性低热，最高体温37.8℃，复查头颅MRI示病灶较前范围明显增多，眼眶MRI示右侧视神经眶内段较左侧稍增粗，考虑病情再次复发（第三次复发），继续口服醋酸泼尼松（15mg/次，qd），再次加用吗替麦考酚酯胶囊（0.5g/次，bid），间断予丙种球蛋白治疗，分别在2021年8月予丙种球蛋白（2g/kg）治疗，2022年1月予丙种球蛋白（1g/kg）治疗。2023年9月复查头颅MRI示小脑等多处新发病灶，但患者无临床症状，2023年10月复查颅MRI示左侧小脑半球、桥臂、右侧颞叶及额顶叶病灶较前有所增多，继续予丙种球蛋白（2g/kg）治疗，同时口服吗替麦考酚酯胶囊（0.75g/次，bid），醋酸泼尼松（10mg/次，qd）。2023年12月患者出现近期记忆力下降及头痛，复查头颅MRI提示左侧小脑半球，右侧颞枕叶及胼胝体压部新发病灶（见图1），血清抗AQP4抗体IgG强阳性（1∶1000），至本院就诊。根据患者有新的症状及影像学改变，且血清抗AQP4抗体强阳性^[10]，考虑患者再次复发（第四次复发）。因患者经激素冲击和序贯治疗、间断丙种球蛋白及吗替麦考酚酯等治疗效果不佳，且对RTX过敏，故给予OFA治疗（20mg，皮下注射），吗替麦考酚酯胶囊（0.75g/次，bid）每周减0.25g，逐渐减停，后醋酸泼尼松逐渐减量。随访9个月，使用CD19⁺B细胞作为监测指标（>1%，接续下一针），间隔接受4剂OFA，临床无不适表现，血清AQP4-IgG滴度下降（1∶100），复查头颅及脊髓MRI病灶范围减小，无新发病灶（见图2），耐受性好，无过敏反应或感染性事件，除B细胞完全耗竭，未发现淋巴细胞减少或低丙种球蛋白血症。患儿诊疗时间轴见表1。

2  讨论

由于NMOSD是一种T-B细胞介导的疾病^[6]，这为临床治疗方案的选择开拓了新思路。利用耗尽抗体（如RTX和OFA）靶向B细胞已成为炎症性脱髓鞘疾病（如MS、NMOSD等）的国际研究热点^[11-12]。CD20在幼稚B细胞到成熟B淋巴细胞各个阶段的B细胞的细胞膜上表达，但也在不到5%的T淋巴细胞中表达。第一代以CD20为靶点的抗体药物RTX，是一种抗CD20的嵌合单克隆抗体，主要作用机制是通过直接细胞毒性、抗体依赖细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖细胞介导的吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）及补体依赖的细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）耗竭CD20⁺B淋巴细胞^[13-14]。尽管RTX在预防NMOSD复发方面有很好的疗效，但超过10%的治疗儿童出现了严重输注相关的不良事件和感染风险^[4,15]，这表明需要另一种更好的耐受性相关的B细胞靶向治疗。

鉴于静脉注射B细胞耗竭剂的使用可能会受到输注相关不良事件的限制，改进的药物正在出现。OFA是第二代抗CD20单抗，其作用机制与RTX相似，但在CD20结合位点上与RTX不同。RTX与CD20的大的细胞外环结合，而OFA与大和小的细胞外环结合，OFA与CD20的结合更紧密，其解离速度较慢。因此，它比RTX发挥了更有效的CDC作用^[16-17]。更有研究表明，OFA可使血清IgG平均水平保持稳定达3.5年，IgM平均水平在正常值下限（lower limit of normal，LLN）以上，有效降低感染的风险^[18]。此外，OFA的独特之处在于它是完全人源化的，防止了抗药物抗体产生的风险，并有一个改进的皮下注射给药途径，注射相关的全身反应更少。总之，它的不良反应风险较低，同时使用方便，OFA可能是NMOSD患者的一种潜在的新选择。

对于使用哪种生物标志物来监测B细胞耗竭剂的疗效，目前还没有达成共识^[19-21]。在本病例报告中，使用CD19⁺B细胞作为监测指标。目前，第一代抗CD20单抗（RTX）在NMOSD中的研究相对成熟，既往研究证实，使用B细胞监测RTX的生物功效有助于减少平均注射RTX的次数^[19]。根据B细胞的监测水平延长给药时间，进行个体化、准确的治疗，也可以保证疗效。因为OFA是第二代抗CD20单抗，其作用机制与第一代相似，也可以以类似的方式进行尝试。动态监测CD19⁺B细胞的水平，并尝试延长标准给药间隔，它将在减少医疗成本和药物造成的不良反应方面有重要意义。

2021年新的指南对于NMOSD患者的预防复发已经提出了更前沿的治疗方法^[22-23]，但目前国内外尚缺乏OFA治疗NMOSD的临床报道和大型研究，本病例应用OFA后疗效良好，耐受性好，无过敏及低丙种球蛋白血症等不良反应，为青少年NMOSD的治疗提供了新的思路，对于难治性NMOSD患者或其他免疫治疗有不耐受的情况，皮下OFA可能是一种安全有效的替代治疗。然而MNOSD复发率高，40%~60%在1年内复发，约90%在3年内复发，约50%患者在病程5~10年遗留视觉功能或运动功能障碍^[24-25]，对于此病例的随访时间仅9个月，关于其确切疗效，能否达到长期缓解及预防复发，患者的治疗和随访仍在进行中。未来治疗的重点仍然是根据血清中密切监测的CD19⁺B细胞的水平，动态调整OFA的给药间隔。我们将进一步评估其安全性和有效性，并逐步将该治疗策略扩展到其他NMOSD患者，形成探索性的病例系列或临床研究。

参考文献：略。