枸橼酸抗凝，可以不监测滤器后钙离子浓度吗？

引言

局部枸橼酸抗凝治疗（Regional citrate anticoagulation，RCA）已被KDIGO指南推荐作为连续性肾脏替代疗法（Continuous renal replacement therapy，CRRT）的一线抗凝治疗，其与全身肝素抗凝相比，有诸多优势，例如滤器寿命更长、出血并发症发生率更低¹。在行RCA CRRT过程中，为保证抗凝效果和避免低钙血症，临床需要及时调节体外循环中钙离子和枸橼酸的局部浓度。因此，钙管理在RCA中扮演着核心和关键角色，合理有效的钙管理亦有利于RCA治疗²。临床一般对滤器后钙离子（pfCa）浓度行常规监测，这增加了治疗成本及医护劳力，那枸橼酸抗凝是否可以减少pfCa浓度监测频率或不监测吗？

Q RCA抗凝原理与滤器后钙管理

Ca²⁺是人体内含量最多的阳离子，作为凝血因子IV，广泛参与凝血过程的多个环节.在行RCA时，2个枸橼酸根能够和3个Ca²⁺螯合形成枸橼酸钙复合物 (citrate- calcium complexes，CCC)，从而降低血液游离钙离子浓度，抑制凝血级联反应，同时为确保体内血清离子钙维持在正常水平、防止低钙血症，RCA需经滤器后或回血端适当补充Ca²^{+ 3-4}。因此，RCA能够抑制体外管路的凝血级联反应，但不影响体内凝血功能。

在临床治疗中，体内外Ca²⁺浓度是RCA的重要监测指标，例如血液净化使用RCA时，需保持体内iCa²⁺1.0～1.2mmol/L、体外或滤器后iCa²⁺（pfCa）0.2～0.4mmol/L，同时，每日需要监测总钙浓度，当血清总钙/血清离子钙（TCa²⁺/iCa²⁺）明显升高时，应警惕枸橼酸蓄积³。此外，监测pfCa水平能够有效评估RCA抗凝效果和调整枸橼酸输注速率¹。

值得注意的是，当前pfCa的监测仍欠缺精准，例如： 

①不同血气分析仪的pfCa存在差异，影响临床决策：Schwarzer P等人使用六种不同的市售血气分析仪评估了102个全身iCa²⁺和116个pfCa样本值，发现不同仪器之间的全身iCa²⁺浓度显示出良好的一致性（不同仪器测量值的最大差异为0.09 mmol/L ），但pfCa浓度存在显著差异（不同仪器测量值的最大差异为0.33 mmol/L）⁵。

②pfCa监测复杂、增加成本，例如Fülöp T等人研究发现无pfCa监测可降低RCA复杂性、节省成本和减少潜在的医疗错误，Khadzhynov D等人研究发现大多数枸橼酸盐起始剂量为4 mmol/L的CVVHD患者的pfCa在目标范围内，且pfCa与回路凝血发生率无关^6-7。

Q 特定CRRT设备与新型成品置换液相互配合：RCA不监测pfCa探讨

Thanapongsatorn P等人在RCA-CRRT患者中首次研究了无pfCa监测策略的可行性。该研究是2021年1月至2021年10月在泰国朱拉隆功国王纪念医院（KCMH）进行的一项单中心、随机、非劣效性试验，共纳入了50例行CRRT的ICU患者，其中标准pfCa监测组与无pfCa监测组各25例¹。

研究方法：特定设备行CRRT RCA

该研究使用了特定设备即PRISMAFLEX 机器、PRISMA M-100 AN69滤器和Prismocitrate 18/0溶液。

图 1  CRRT处方

研究结果分析

• 无pCa监测并不会引起机体钙水平的显著变化
• 各组之间全身性iCa²⁺、总钙、总钙/全身性iCa²⁺以及总钙/全身 iCa²⁺ >2.5 的患者人数无显著差异。

图 2 CRRT 期间pfCa水平（A）和全身iCa²⁺水平变化B）

• 无pCa监测不会影响RCA抗凝效果
• 标准 pfCa 监测组和无 pfCa 监测组之间的平均滤器寿命无统计学差异（ 54.4 ± 20.4 h vs 47.4 ± 23.1 h ； 95% CI -5.3 ， 19.5 h ）。并且，两组之间滤器寿命差异的 95% CI 上限为 19.5 h ，低于预先设定的非劣效性范围 20 h 。这表明，就滤器使用寿命而言，无 pfCa 监测不劣于标准 pfCa 监测。

图 3 72h滤器存活的Kaplan-Meier 曲线；(A) RCA-CCRT启动后至发生以下任一事件的时间（h）：滤器更换（达到制造商建议的滤器使用寿命上限72h）、滤器治疗终止（滤器凝血或非滤器凝血）或枸橼酸抗凝中止，(B) RCA-CCRT启动后至发生滤器更换（达到制造商建议的滤器使用寿命上限72h）或滤器凝血的时间（h）。

• 无pCa监测的枸橼酸盐浓度存在差异，但并不影响CRRT结局
• 与无pCa监测组相比，标准pfCa监测组的枸橼酸盐浓度显著升高（4.43 ± 0.32 mmol/L vs 4.00 ± 0.00 mmol/L，P <0 .001）、平均pfCa水平显著降低（0.38 ± 0.03 mmol/L vs 0.41 ± 0.05 mmol/L，P =0 .006）。但重要的是，两组CRRT结局即28天、60天和90天的死亡率均没有显著差异（P＞0 .05）。

图 4 两组的枸橼酸结局和CRRT结局情况对比

无pCa监测降低严重低钙血症发生率，不影响RCA安全性

与无pfCa监测组相比，接受标准pfCa监测的患者的严重低钙血症（iCa²⁺<0.8 mmol/L，需要立即推注静脉钙剂）发生率更高（44% vs 20%，P = 0.13）。枸橼酸盐相关的代谢并发症包括枸橼酸蓄积和代谢性碱中毒，以及所有其他不良事件在两组之间均没有差异（P＞0.05）。

图5 两组不良反应情况对比

研究启示

该研究两组滤器寿命无显著差异（标准组54±20小时 vs 非监测组47±23小时），非监测组达到非劣效性标准（95% CI上限19.5小时<预设界值20小时）。次要终点中，非监测组枸橼酸用量更低（4.00±0.00 vs 4.43±0.32 mmol/L），严重低钙血症发生率更低（20% vs 44%），但两组滤器凝血率（32% vs 28%）、死亡率及代谢并发症（枸橼酸蓄积、乳酸酸中毒）无差异。安全性方面，非监测组有3例因严重并发症退出研究。

讨论指出，固定4 mmol/L枸橼酸且不监测pfCa的方案可简化流程并降低成本（每72小时节省120美元），且滤器寿命达60小时，提示pfCa目标范围可放宽至0.35-0.50 mmol/L。但该结论受限于样本量小、仅适用于特定设备（Prismocitrate 18/0溶液及预稀释模式）及未涵盖高危患者（如肝功能异常者）。研究强调需在经验不足的中心首次使用滤器时监测pfCa，并在更大规模试验中验证普适性。结论认为，非监测策略在滤器寿命和安全性上不劣于标准方案，可能减少低钙风险，但需结合临床警惕并发症。

结语

该研究探讨了在RCA中将初始枸橼酸盐浓度设为4 mmol/L且不监测pCa时，其抗凝效率与治疗结局不劣于标准pfCa监测方案。不过，即使固定4 mmol/L枸橼酸抗凝方案可简化流程且不劣于个体化调整策略，仍需注意设备特异性（Prismocitrate 18/0溶液）和患者筛选（排除肝功能衰竭等高危人群）。例如，该方案搭配AN69滤器能够增强清除效能和生物相容性、降低凝血风险；枸橼酸抗凝使用低浓度枸橼酸钠血滤置换液则能够改善抗凝效果、降低不良反应发生率。此外，该研究中枸橼酸抗凝搭配使用的成品置换液不含钙，优化了钙管理，使pfCa水平得以稳定。所以，“机器-滤器-液体”的三者协同配合为枸橼酸抗凝提供了优化临床解决方案，体现了一体化耗材适配的重要临床价值。

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参考文献：

1.Thanapongsatorn P,et al.Clin Kidney J. 2023;16(9):1469-1479.

2.姜变通,等.中国血液净化,2019,18(8):553-556.

3.刘大为,等人.人民卫生出版社,2017.

4童双,等.中国血液净化,2025,24(1):49-53.

5.Schwarzer P,et al. Crit Care. 2015 Sep 8;19(1):321.

6.Fülöp T,et al.J Renal Inj Prev. 2018;7(3):139-143.

7.Khadzhynov D, et al.J Crit Care. 2020 Aug;58:1-5.