从实验室到药盒| QbD理论对于药物疗效来说真的有这么重要吗？

2004年，美国食品药品监督管理局(FDA)在药品管理中引入“质量源于设计”  (quality by design，QbD)理念，此后， QbD逐渐出现在药品监控系统中各种重要的场合。

在QbD理念提出的20年后，从“设计”出发的制剂对于终端的患者来说到底有什么样的好处？我们能够在药物制剂的起始，做到什么样的优化？请在本文和我们一起一探究竟吧！

一、什么是质量源于设计？

质量源于设计（Quality by Design, QbD）是一种系统的研发方法，强调在产品设计阶段就考虑质量因素，以确保最终产品的质量和可靠性[1]。其核心理念包括：

*目标设定：明确产品的关键质量属性（CQA）并制定相应的设计和工艺流程。

*风险管理：通过科学的质量风险管理，识别和控制影响产品质量的变量。

*持续监控：在生产过程中持续监控和更新工艺，以确保质量的稳定性。

质量源于设计（QbD）理念贯穿药物研发全周期。相比于“检验控制质量”、“生产控制质量”，“设计控制质量”的模式通过科学化的设计优化制剂性能，可以最终转化为患者的临床获益[2.3]。药品质量是通过良好的设计而生产出来的，好的设计，不仅有助于提高产品的安全性和有效性，还能为患者提供最适宜的方案，最大程度提高患者的依从性。

二、设计阶段中，我们有哪些“武器”？

假设我们都是《健康保卫战》的导演，从药片进入患者体内的那一刻定格，再回溯，我们需要考虑哪些元素会左右整个药物设计质量？在精炼治疗过程以后，核心机制、制剂工艺与设计、辅料质量是最受关注的点。

核心机制与方案

在将药物制备成适宜的“武装形式”之前，良好的治疗机制和用药方案联合是决定治疗效果的核心内容。以2型糖尿病为例，临床治疗的方案选择中，不但需要考虑现有指标的控制，更要规划患者在长线的治疗进程中，是否能最大程度的保护心肾等靶器官，最大程度地延缓糖尿病的进程。

SGLT2i是一种新型的降糖药物，其作用机制可谓独树一帜。主要通过抑制肾脏近曲小管上皮细胞上的钠-葡萄糖共转运蛋白2功能，减少葡萄糖和钠离子的重吸收。以“排糖”的角度，发挥降糖、降压、减轻体重的优势，与此同时还能够降低心衰和慢性肾脏病风险等多重作用[4.5]。

2025 ADA指南推荐：对于2型糖尿病合并ASCVD或心力衰竭及其危险因素的患者，无论是否需要额外降糖，无论是否使用二甲双胍，均应该使用/联合SGLT2i和/或GLP-1RA，以降低心血管风险。对于无心肾疾病患者，以降糖为核心治疗需求时，二甲双胍是常用药物，二甲双胍历来都是T2DM治疗的一线药物[6]。SGLT2i和二甲双胍机制互补，可以为患者带来多重获益。

表 SGLT2i和二甲双胍机制互补[7-9]

制剂工艺设计

二甲双胍与SGLT2i的联用，有自由联合和复方制剂两种方案可以选择。自由联合方案中，由于老年基础疾病多发，以及不同机制药物有不同的规格，一些患者可能会面临一天吃十几粒药，“记不住、不想吃”，或“某种药物暂时吃完了，来不及再开”的情况。从患者依从性的角度，各种剂量调配好的复方制剂，无疑可以解决这个问题。

在以上讨论过的二甲双胍联合SGLT2i的治疗方案中，我们可以通过合理的药物设计，来满足“一片药物两种机制”的需求。

恒格列净二甲双胍缓释片就是满足以上需求的药物之一，作为我国首个自主研发的SGLT-2抑制剂与二甲双胍的复方缓释制剂，恒格列净二甲双胍缓释片共分为速释层和缓释层。恒格列净层为速释层，可迅速释放恒格列净，全天稳定发挥降糖疗效。

盐酸二甲双胍层为缓释层，进入体内后，在胃部吸水膨胀，形成亲水凝胶，尺寸刚好大于幽门（＞1.5cm），优质辅料使得缓释骨架稳固，使二甲双胍稳定释放到胃肠道，于十二指肠高效吸收，随着胃的蠕动和研磨，骨架逐步减小，最终分散通过幽门，排出体外。

图 恒格列净二甲双胍缓释片结构

辅料控制

如果说药物原料是疾病战场上冲锋的战士，药物辅料就是保护战士减少伤亡，获得胜利的铠甲。尤其是在调控药物释放速度的缓释制剂中，药物辅料的重要程度不言而喻。

在二甲双胍与SGLT2i的复方制剂设计中，考虑到二甲双胍为高水溶性化合物，半衰期为0.9-2.6小时， 需每日多次服用，主要在十二指肠和空肠上段吸收。设计二甲双胍缓释片，增加药片在胃部停留时间，从而延长药物作用时间，减少服药次数。复方制剂二甲双胍缓释层，水化后发生膨胀，形成凝胶骨架（＞1.5cm），在胃部停留10-12小时，保证二甲双胍充分吸收[10.11]。

凝胶骨架在胃部停留时间由凝胶强度决定，影响凝胶强度大小的关键在于辅料的质量和配比，因此好的辅料质量，是药物制剂能够发挥作用的重要保证。如缓释制剂中的重要辅料——羟丙甲纤维素，优质的羟丙甲纤维素可以帮助制剂更加精确地控制在胃中停留的时间，实现制剂的整体设计目标，为患者提供更好的治疗效果。

结语

QbD的核心理念是通过“设计保障质量”，而患者是这一理念的最终受益者——从实验室到药盒，每一粒药片都承载着对患者健康需求的精准回应。恒格列净二甲双胍缓释片满足了强效降糖且提高依从性的治疗需要，彰显了自主原研的中国智慧，为2型糖尿病患者开启了充满健康与活力的新篇章。

参考文献：

[1] 王明娟等. 中国新药杂志,2014,23(8):948-954.

[2]吕东等. 中国药事,2008,22(12):1131-1133.

[3]万根培等. 中国化工贸易,2017,9(27):232

[4]Wright EM. Kidney360. 2021 Sep 17;2(12):2027-2037.

[5]Khan F, et al. Nat Commun. 2023 Nov 18;14(1):7511.

[6]ADA. Diabetes Care. 2025;48(Suppl 1):S1-S352

[7]陈莉明， 等国际内分泌与代谢. 2023;9

[8]Schwartz SS,et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016 Mar 15;9:71-82.

[9]Davies MJ， et al. Diabetologia. 2022 Dec;65(12):1925-1966

[10]恒格列净二甲双胍缓释片（HR20033）研究者手册 V2_0 研究

[11]黄紫玉,等. 药物评价研究,2016,39(2):237-241.