Q1期刊JCA发表解放军总医院刘艳红/米卫东团队首次通过多组学构建的术后谵妄预测模型

术后谵妄（postoperative delirium，POD）是指患者在经历外科手术后1周内出现的谵妄，其发生具有明显的时间特点，主要发生在术后24h～72h以内。由于谵妄患者多表现为嗜睡、沉默不语等的“低活动型”症状，常为临床忽视。POD是老年患者术后常见并发症，与神经炎症、代谢紊乱等多因素相关，但机制未明。近年来，“肠-脑轴”理论提示肠道菌群可能通过神经、内分泌和免疫途径影响脑功能。2025年4月，解放军总医院第一医学中心的刘艳红、米卫东团队首次在骨科老年患者中探索术前菌群与术后代谢物的联合作用，填补了自然菌群状态下POD机制的临床证据的缺口，文章发表在JCR一区的期刊《Journal of Clinical Anesthesia》（2024 IF 5.0）。

文章基本情况

文章题目：Alterations in the gut microbiome and metabolome in elderly patients with postoperative delirium: A prospective nested case-control study

中文题目：老年术后谵妄患者肠道微生物和代谢组的变化:一项前瞻性巢式病例对照研究

发表时间：2025年4月

期刊名称：Journal of Clinical Anesthesia

2024年影响因子/JCR分区：5.0/Q1

单位：解放军总医院第一医学中心

通讯作者：刘艳红、米卫东

实验技术：靶向代谢组（短链脂肪酸和神经递质）、16s测序

摘要

研究目的：探讨肠道菌群和代谢产物（短链脂肪酸SCFAs和靶向代谢物神经递质）在老年骨科患者POD发生中的作用。

方法：单中心前瞻性巢式病例对照研究，纳入234例骨科手术患者，其中41例确诊POD。通过1:1倾向评分匹配（PSM）平衡混杂因素，对39对病例进行术前粪便菌群（16S rRNA测序）及术前/术后血浆代谢组（UPLC-ESI-MS/MS）分析。

结果：术前菌群α/β多样性无差异，但4个菌属（Romboutsia、Bacteroides faecalis↑；Blautia mucilaginosa、Eggerthella lenta↓）显著不同。术后血浆丙酸（PA）、组氨酸（His）、天冬氨酸（Asp）、鸟氨酸（Orn）水平升高与POD相关。联合菌群和代谢物的预测模型AUC达0.8413（95% CI: 0.7393-0.9434）。

结论：术前特定菌属和术后代谢物变化可能作为POD的预测标志物，为干预策略提供依据。

实验设计思路与研究流程

患者筛选与入组：

筛选标准：年龄≥65岁，ASA I-III级，计划接受骨科手术（颈椎/腰椎减压术、髋/膝关节置换术）。

排除标准：严重痴呆、抗生素/益生菌使用史、急性腹泻、术前认知障碍（MMSE评分不达标）。

入组流程：403例患者初筛→排除不符合条件者→最终234例完成随访。

POD评估：

评估工具：术后3天内每日使用中文版3D-CAM评估谵妄。

确诊流程：研究者初评→3名精神科医师复核→争议病例集体讨论确认。

生物样本采集：

术前样本：入院后采集粪便及空腹静脉血）。

术后样本：术后第1天晨间采集空腹静脉血。

储存：样本处理后-80°C保存于生物样本库。

倾向评分匹配（PSM）：

匹配变量：年龄、性别、BMI、ASA分级、手术类型、麻醉方式等10个协变量。

匹配方法：最近邻匹配（1:1）→最终39对病例纳入分析。

微生物与代谢组学分析：

16S rRNA测序：V4-V5区扩增→Illumina MiSeq测序→OTU聚类（97%相似度）→α/β多样性及差异菌属分析。

靶向代谢组学：UPLC-ESI-MS/MS检测血浆SCFAs及23种神经递质代谢物→差异代谢物筛选。

数据分析与模型构建：

统计方法：t检验/Mann-Whitney U检验（连续变量）；χ²检验/Fisher精确检验（分类变量）。

预测模型：Logistic回归整合差异菌属及代谢物→ROC曲线评估模型效能。

图1. 实验设计与流程图

流程图关键节点：403例初筛 → 排除125例（不符合标准） → 278例入组 → 44例退出（手术方案变更） → 234例随访 → 41例POD确诊 → PSM匹配39对 → 菌群/代谢组学分析 → 模型构建与验证

该设计通过严格的PSM减少混杂偏倚，结合多时点生物样本分析，系统揭示了肠道菌群与代谢物在POD中的动态作用，为后续机制研究和临床转化奠定基础。

研究结果

基线特征：PSM后两组年龄、性别、手术类型等基线特征均衡（P>0.05）。

肠道菌群分析

α多样性（Chao1、Shannon指数）和β多样性（PCA/PCoA）无组间差异（图2A-D）。

4个菌属显著差异：POD组术前Romboutsia、Bacteroides faecalis丰度更高，Blautia mucilaginosa、Eggerthella lenta更低（图2E-H）。

图2. POD组和对照组之间术前粪便微生物群的比较

代谢组分析

术前粪便和血浆代谢物无差异。

术后血浆PA、His、Asp、Orn水平显著升高。

亚组分析：性别分层后差异菌属和代谢物仍显著。

图3. POD组和对照组术后血浆代谢物的比较

POD，术后谵妄；Ctrl，对照；PA，丙酸；组氨酸；Orn，鸟氨酸；Asp，天冬氨酸。

预测模型

术前菌属模型（AUC=0.7840）、术后代谢物模型（AUC=0.7200）的预测效能互补，联合模型AUC显著提高至0.8413。

图4. 基于逻辑回归分析预测POD风险的三种模型的ROC曲线和AUC值

A .模型1中的ROC曲线和AUC值，其整合了四种术前肠道微生物群指标；B .模型2中的ROC曲线和AUC值，结合四个术后代谢指标，包括丙酸、组氨酸、鸟氨酸和天冬氨酸；C .模型3中的ROC曲线和AUC值，其包括四个术前肠道微生物群和四个术后代谢指标。

讨论与结论

菌群机制

Romboutsia与长期应激相关，可能通过神经炎症促进POD。

Blautia mucilaginosa具有抗炎特性，其减少可能削弱神经保护作用。

Bacteroides faecalis通过丙酸代谢影响神经递质合成。

代谢物机制

PA可能通过血脑屏障通透性增加或神经炎症加剧认知障碍。His、Asp、Orn与尿素循环及神经递质代谢紊乱相关，或反映术后代谢压力。

术前Romboutsia、Bacteroides faecalis高表达，Blautia mucilaginosa、Eggerthella lenta低表达，以及术后PA、His、Asp、Orn升高是POD的潜在风险标志物。联合菌群和代谢物模型为POD预测提供了新方向。

研究亮点

创新性研究设计

前瞻性巢式病例对照设计：基于大样本队列（234例），通过倾向评分匹配（PSM）严格平衡年龄、手术类型等混杂因素，减少偏倚，增强结果可靠性。

多时点生物样本分析：首次在骨科患者中同时分析术前肠道菌群及术前/术后血浆代谢物，揭示菌群与代谢物的动态关联。

靶向代谢组与菌群联合分析

结合16S rRNA测序（术前菌群）和靶向代谢组学（术后血浆SCFAs+23种神经递质代谢物），明确菌群-代谢物-POD的潜在通路，突破单一组学的局限性。

关键标志物的发现

鉴定4个术前差异菌属（Romboutsia↑、Bacteroides faecalis↑、Blautia mucilaginosa↓、Eggerthella lenta↓）和4种术后血浆代谢物（PA、His、Asp、Orn↑），提供POD预测的生物学标志物组合。

预测模型：联合标志物的AUC达0.8413，优于单一指标模型，为临床风险分层提供工具。

特殊人群的探索价值

聚焦骨科老年患者，排除术前肠道准备干扰，揭示自然菌群状态对POD的影响，填补领域空白。

研究启示

临床实践意义

术前风险评估：术前检测差异菌属（如Romboutsia）或可识别高危患者，指导个性化围术期管理（如益生菌干预）。

术后监测指标：术后血浆PA、His等代谢物升高可作为POD早期预警信号，辅助临床干预时机选择。

机制研究方向

肠-脑轴调控网络：需进一步验证菌群通过SCFAs（如PA）影响神经炎症、血脑屏障通透性的具体通路。

代谢物功能验证：明确His、Orn等是否通过尿素循环或神经递质失衡直接驱动POD发生。

干预策略开发

微生态调节：靶向补充Blautia mucilaginosa或抑制Romboutsia，可能成为预防POD的新策略。

代谢通路调控：探索PA合成酶抑制剂或His/Orn代谢调节剂的治疗潜力。

未来研究优化

动态菌群分析：需纳入不同时间点的样本，明确手术应激对菌群的即时影响及其与POD的关联。

多中心大样本验证：扩大队列并纳入不同手术类型患者，提高结果普适性。

性别特异性机制：性别亚组分析显示标志物差异显著，需深入探究性别对菌群-代谢轴的影响。

方法学参考价值

研究设计（PSM+多组学整合）为其他术后并发症的机制研究提供范式，尤其适用于异质性高的老年群体。

总结

该研究通过创新方法揭示了肠道菌群与代谢物在POD中的协同作用，不仅推进了对POD病理机制的理解，更为临床预测和干预提供了可转化的标志物与策略，同时为老年外科精准医学研究树立了范例。