复发急性淋巴细胞白血病患儿的预后及影响因素单中心分析

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王真, 朱嘉莳, 付盼, 王丹, 张娜, 邵静波, 李红. 复发急性淋巴细胞白血病患儿的预后及影响因素单中心分析[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(4): 271-277 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0563

WANG Zhen, ZHU Jiashi, FU Pan, WANG Dan, ZHANG Na, SHAO Jingbo, LI Hong. Single center analysis of prognosis and influencing factors in relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(4): 271-277 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0563

本文作者：王 真 朱嘉莳 付 盼 王 丹 张 娜 邵静波 李 红

作者单位：上海交通大学医学院附属儿童医院血液肿瘤科（上海 200040）

摘要：目的 探讨急性淋巴细胞白血病（ALL）复发患儿的临床特征及分析影响预后的因素。方法 选取2006年2月至2019年12月接受国内儿童急性淋巴细胞白血病协作组方案治疗的458例初诊ALL儿童，回顾性分析76例复发ALL儿童的临床特征及影响预后因素。结果 本中心儿童ALL总体复发率为16.6%（76/458）；复发ALL患儿死亡率57.9%（44/76），复发ALL患儿5年总体生存率为（38.6±5.9）%。按复发时间分组，极早期复发26例、早期复发30例、晚期复发20例，三组5年总体总生存率（OS）差异有统计学意义（P＜0.001）。按复发部位分组，单纯骨髓复发57例，髓外复发12例及髓内外联合复发7例，三组5年OS率差异有统计学意义（P＜0.05）。76例复发儿童11例放弃治疗，65例接受再次治疗，未获得2次完全缓解（CR2）14例，获CR2 51例，两组5年OS率差异有统计学意义（P<0.001）。按照复发后治疗方式分组分为异基因造血干细胞移植组（Allo-HSCT）22例（33.8%），嵌合抗原受体T细胞疗法（CART）治疗组8例（12.3%），CART联合Allo-HSCT组14例（21.5%），单纯化疗和（或）靶向药物组21例（32.2%），组间比较5年OS率差异有统计学意义（P＜0.001）。单因素预后分析显示初诊白细胞>100×10⁹/L、初诊危险度、复发时间、复发部位、复发后危险度、复发后治疗方案、是否获得CR2是影响复发ALL儿童预后的独立危险因素（P<0.05）。Cox回归模型进行多因素预后分析，极早期复发和复发后未获得CR2是影响复发ALL患儿预后的独立危险因素（P＜0.05），复发后接受CART细胞衔接移植治疗是复发ALL患儿预后保护因素。结论 本中心儿童ALL复发时间以早期复发为主，复发部位以骨髓复发为主。多因素预后分析极早期复发和复发后未获得CR2是复发ALL患儿预后的独立危险因素（P<0.05）。CART联合Allo-HSCT可改善复发急淋患儿预后。

关键词：儿童；复发急性淋巴细胞白血病；预后；嵌合抗原受体T细胞疗法；异基因造血干细胞移植

儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，占儿童ALL的80%以上，占儿童癌症的25%^[1]。随着多智能体化疗策略的使用，儿童ALL患者的长期临床结果得到了显著改善，5年总生存率（OS）超过90%，但研究报道儿童ALL复发率为10%~40%，这仍然是治疗失败的最常见原因^[2-3]，复发ALL患者的预后较差，在高收入国家的长期生存率为58%~72%，在欠发达国家，长期生存率仅为27%~42%^[2-4]。复发ALL的治疗仍然是一个挑战。在过去，治疗复发ALL的选择是更高强度的化疗或异基因造血干细胞移植，高强度化疗易导致严重感染、难以维持二次缓解至移植等增加复发ALL死亡率，现在CART细胞治疗复发ALL患儿的疗效显著优于传统化疗。研究分析本中心复发ALL患儿的预后危险因素及复发后不同的治疗方式的长期生存情况。

1  对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2006年2月至2019年12月在上海儿童医院接受国内儿童急性淋巴细胞白血病协作组方案SCMC-ALL-2005方案^[5]、CCCG-ALL-2015方案^[6]治疗的458例初诊ALL儿童，随访至2022年12月31日，共计纳入复发患儿76例。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 CCCG-ALL-2015方案与SCMC-ALL-2005方案差异为：①窗口期。ALL-2015方案用地塞米松（Dex）6mg/（m²·d）×4d 代替 ALL-2005方案的醋酸泼尼松（Pred）40 mg/（m²·d）×7d；在诱导治疗期的第8~29天泼尼松由40mg/（m²·d）加量至45mg/（m²·d）。②ALL-2015方案用培门冬酶代替普通门冬酰胺酶；ALL-2005方案中/高危组普通门冬酰胺酶用量6000μ/m² 2个循环共16次；2015方案中/高危组培门冬酶2000μ/m²共7次。③巩固治疗 HDMTX。ALL-2005方案低危组3g/m²×4次、中高危组5g/m²×5次；ALL-2015方案低危组3g/m²、中高危组5g/m²均×3次。④ALL-2015方案BCR/ABL融合基因阳性患者随机分组应用靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）达沙替尼或伊马替尼。

1.2.2 复发定义及分层 骨髓复发定义为骨髓形态学检查幼稚细胞≥20%；中枢复发定义为脑脊液甩片形态学检查幼稚细胞≥5×10⁶/L；睾丸复发定义为病理检查证实的单纯睾丸复发，或体检或B超确认的睾丸合并骨髓复发。按复发时间^[7]分非常早期复发，早期复发及晚期复发，非常早期复发定义为诊断后18个月内复发；早期定义为在18个月或以后但<36个月的诊断内的复发；晚期定义为诊断后36个月或以后的复发。复发部位分单纯骨髓复发、单纯髓外复发（中枢复发和/或睾丸复发）、髓内外联合复发（骨髓+髓外复发）。

中国儿童肿瘤协作组急性淋巴细胞白血病复发方案（Chinese Children’s Cancer Group，CCCG Relapsed ALL）将复发-ALL基于复发的时间和复发的部位进行危险分层^[8]（表1）。

1.2.3 治疗方式 患者复发后接受化疗、靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、嵌合抗原受体 T 细胞疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CART）、异基因造血干细胞移植组（allogenetic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）等治疗。本组22例复发B-ALL患儿接受自体CD19或CD22 CART细胞治疗24例次，流式细胞术检测白血病细胞为CD19 dim或CD19不表达以及既往CD19-CART治疗无效的患者选择CD22-CART，其余患者选择CD19-CART。T-ALL均未行CART细胞治疗。6例BCR/ABL融合基因阳性骨髓复发患儿均接受靶向药物络氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；36例患儿行Allo-HSCT 38例次，其中脐血移植1例次（2.6%），亲缘单倍体基因移植17例次（44.7%），非亲缘单倍体移植20例次（54.0%），Allo-HSCT前均为分子学缓解状态[骨髓微小残留病（minimal residual disease，MRD）<0.01%]。本研究中均未行放疗治疗。

1.2.4 缓解标准 骨髓复发二次缓解定义为复发ALL患儿经过再次诱导缓解治疗后骨髓形态学检查幼稚细胞5%；中枢神经系统复发缓解标准定义为脑脊液幼稚细胞清除，睾丸复发缓解标准定义为肿大睾丸较前回缩，影像学检查未提示异常血流及回声。

1.2.5 随访 复发后OS为首次复发时间开始至至死亡或随访结束，新事件包括二次复发和任何原因的死亡；根据治疗方案（如化疗、CART细胞治疗或Allo-HSCT）不同，定期评估骨髓细胞学、MRD、血常规、肝肾功能、腹部超声等；以住院、门诊及电话回访。

1.3 统计学分析

应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计数资料样本数及百分比表示，采用Kaplan-Meier法进行生存率的分析并绘制生存曲线，组间生存率的比较采用Log-rank检验，单因素分析P<0.05的因素纳入Cox回归模型进行多因素分析确定独立预后因素。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2  结果

2.1 复发患儿临床特征

共纳入76例复发ALL患儿，按复发时间分组，极早期复发组、早期复发组、晚期复发组5年总体总生存率（OS）差异有统计学意义（P＜ 0.001），复发中位时间28（1~95）个月，中位随访时间9（1~155）个月 ；按复发部位分组，单纯骨髓复发组，髓外复发组及髓内外联合复发组5年OS率有统计学差异（P＜0.05）；初诊有MRD标记者56例，其中D19MRD和D46MRD的 <0.01、0.01~0.09、0.1~0.9、≥1.0组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 不同治疗方式生存情况比较

76例首次复发ALL儿童，其中首次复发后放弃治疗患儿11例，5年总体EFS率（19.5±15.3）%，5年总体OS率（38.6±5.9）%（图1）。本研究中6例BCR/ABL融合基因阳性骨髓复发患儿TKI（达沙替尼5例、博纳替尼1例）治疗，3例未行HSCT者纳入化疗和/或靶向药物治疗组，3例接受HSCT治疗者纳入Allo-HSCT组。治疗方式分组分为化疗和/或靶向药物治疗组21例（32.2%）、单纯CART治疗组8例（12.3%），Allo-HSCT组22例（33.8%）、CART细胞联合Allo-HSCT组14例（21.5%），5年OS率分别为14.3%±7.6%、42.9%±22.4%、48.2%±11.0%、91.7%±8.0%，差异有统计学意义（P＜0.001），见图2。复发后单纯CART组治疗共8例，其中睾丸复发2例、中枢复发2例均持续缓解状态；骨髓复发4例，其中2例2次骨髓复发后疾病进展死亡，1例因细胞因子风暴（CRS）死亡，1例存活。Allo-HSCT组22例，移植相关死亡4例（18.1%）、移植后2次复发6例（27.2%），其中5例放弃死亡、1例接受2次移植后感染死亡，余12例（54.5%）均长期生存。CART联合Allo-HSCT治疗共14例，其中CART后CR2桥接Allo-HSCT 10例，其中1例2次复发后行第2次CART获得持续CR；其他4例为首次Allo-HSCT 2次复发患儿，其中1例CART+2次Allo-HSCT达持续缓解状态；其中3例再次接受单纯CART治疗，再复发死亡1例，2例持续CR。

2.3 复发后总生存情况分析

影响复发后OS的可疑因素的单因素分析结果见表2。年龄、性别、初发治疗方案、初发免疫分型、常见融合基因异常、染色体数目异常，初诊D19MRD、初诊D46MRD因素组间比较均无统计学差异（P均>0.05）；初诊白细胞（WBC）100×10⁹/L、初诊高危组、极早期复发、骨髓复发及复发后高危组，复发后未获得CR2，复发后单纯化疗治疗方式均为影响OS的危险因素（P均<0.05）。将单因素分析中的危险因素纳入Cox多因素回归分析中，可以看出，极早期复发、未获得CR2、化疗为影响复发ALL儿童OS的独立危险因素，CART细胞联合Allo-HSCT为预后保护因素。见表3。

2.4 死亡原因

76例复发ALL患儿中，死亡44例（59.2%），其中首次复发后放弃11例 ；65例复发患儿再治疗，其中未获CR2患儿14/65 例（21.5%）无一例存活，其中2例为CART治疗后再次骨髓复发后放弃、1例CART治疗后炎症因子风暴后死亡、11例为化疗后疾病进展死亡 ；CR2患儿51例中移植相关死亡4例（7.8%）、化疗相关死亡3例（5.8%）、2次复发后放弃12例（23.5%）。2次复发患儿15例，其中首次复发移植后2次复发10例，首次复发化疗后2次复发4例、首次复发 CART桥接Allo-HSCT复发1例；除放弃12例外，余3例均存活，其中CART桥接2次Allo-HSCT后存活2例、2次CART后存活1例。

3 讨论

B-ALL占所有儿童ALL的80%以上^[1]，随着对于发病机制的深入研究、危险基因识别精准分层、化疗及靶向药物的应用显著改善ALL患儿的预后，但约15%~20%的患者有B-ALL复发，复发患儿预后仍差。本研究ALL患儿总体复发率为16.6%，5年OS率为（38.6±5.9）%，同高收入发达国家的长期生存率58%~72%相比偏低，与其他欠发达国家的长期生存率27%~42%持平^[2-4]。

多项研究报道，早期和极早期复发、T-ALL、年龄≥10岁、骨髓复发、低二倍体均是复发ALL患儿的独立预后危险因素^[3-4,9-11]。北美儿童血液肿瘤学学会（North American Society of Pediatric Hematology/Oncology，NOPHO）研究报道1992年1月至2018年12月间608例复发 ALL中，对于极早期复发的患者，4年OS仅为 23.2%（95%CI：16.5%~30.5%），与ALL诊断后36个月以上的晚期复发相比，风险比为6.26（95%CI：4.57~8.56）；本研究中极早期复发患儿5年OS仅为（11.5±6.3）%，与早期复发、晚期复发患儿相比，风险比分别为0.43（95% CI：0.20~0.93，P=0.032）、0.21（95%CI：0.07~0.63，P=0.005）。尽管文献中已经报道了免疫表型与复发ALL预后相关，但研究结果并不一致，其他研究报道复发的B-ALL与更好的生存率有关^[12]，最近的研究报告称，复发性B细胞和T细胞ALL患者的生存率没有显著差异^[4，10]，正如在本研究中发现的那样，免疫表型与复发后生存率无关。研究报道复发重新诱导后未达到CR2的患者生存率非常低^[13]，本研究中未达到CR2的患儿无一例存活，Cox多因素分析中，与达到CR2相比，风险系数为0.38（95%CI：0.14~0.99，P= 0.049）。年龄≥10岁是ALL患儿复发后生存率低下的重要预测因素^[14]，年龄是否大于10岁对于预后的影响无统计学差异，同Abdelmabood等^[9]的研究结果一致。本研究中单因素分析提示骨髓复发5年OS率（30.3±6.4）%，较单纯髓外复发或髓内外联合复发预后差（P=0.025），复发后的危险分层中，高危组5年OS率（22.7±6.4）%，同低危组、高危组比较预后差（P＜0.001）。然而在多因素回归分析中，并非独立危险因素。其他危险因素如亚二倍体、MLL重排预后危险单因素分析中较其他遗传学异常无统计学差异，分析可能与病例数少相关。

在过去，治疗复发ALL的唯一选择是更高强度的化疗或造血干细胞移植。强化化疗的缺点是复发ALL感染率高，死亡率高。此外，强化化疗方案可达到60%的CR2率，但只有48%的患儿维持持续缓解状态并接受移植，仍有患儿不能缓解持续足够长的时间，无法过渡到HSCT^[15-16]。提高复发难治（relapsing/refractory，R/R）ALL预后的关键在于达到二次CR及MRD阴性后桥接Allo-HSCT。随着CD19定向CART细胞治疗的出现，70%~90%的R/R-B-ALL患者现在可以获得CR2，但这些缓解的持久性仍是亟待解决的关键问题^[17]，高达50%的患者在CART细胞治疗后的第一年内复发^[18]。CR2后桥接 Allo-HSCT 可提高高危患者的总体生存率和无白血病生存率^[19]；在美国国家癌症研究所（NCI）的儿科CD19-CART细胞试验中，28例患儿通过流式细胞术获得最小残留疾病（MRD）阴性反应，21例合并HSCT的患者中有2例复发，而7例未接受CART后HSCT的患儿中有6例复发^[20]，本研究中，按照复发后治疗方式分组分为化疗和/或靶向药物治疗组21例（32.2%）、CD19-CART治疗组8例（12.3%），Allo-HSCT组22例（33.8%）、CART细胞联合Allo-HSCT组14例（21.5%），5年OS率分别为14.3%±7.6%、42.9%±22.4%、48.2%±11.0%、91.7%±8.0%，存在统计学差异（P＜0.001），在多因素分析中，与CART细胞联合Allo-HSCT相比，化疗和/或靶向药物的风险系数为12.54（95%CI：1.52~103.63，P=0.019），与Allo-HSCT相比，风险系数为10.65（95%CI：1.37~82.96，P=0.024），提示CART联合Allo-HSCT可显著改善复发ALL患儿预后，OS率达90%以上。

本研究ALL复发患儿死亡率为59.2%（44/76），分析原因可能是、前期患儿首次复发后放弃占比高，达25.0%（11/44），10/11例为2017年9月前复发患儿、1/11例为2022年复发患儿；与复发后单纯化疗2次缓解率低有关，未获CR2的病人无存活，达31.8%（14/44），与同期研究报道相符^[20]。综上，极早期复发、未获得CR2是ALL复发患儿的独立危险因素，随着CART及贝林妥欧等免疫治疗，复发ALL获得CR率明显提升，但CART细胞治疗后复发率高，故对于中高危组复发B-ALL患儿仍建议CART桥接Allo-HSCT治疗，可显著改善此部分复发B-ALL患儿预后；CART序贯二次Allo-HSCT可使部分造血干细胞移植后复发B-ALL患者获得长生存。

参考文献：略