9例肺移植儿童术后住院诊疗情况与随访分析

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李勇, 周利娟, 范立, 吴峤微, 曹梅, 程真梅, 朱曦, 诸澎伟, 吴波. 9例肺移植儿童术后住院诊疗情况与随访分析[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(4): 286-292 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0624

LI Yong, ZHOU Lijuan, FAN Li, WU Qiaowei, CAO Mei, CHENG Zhenmei, ZHU Xi, ZHU Pengwei, WU Bo. Analysis of diagnosis and treatment in hospital and follow-up in 9 children after lung transplantation[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(4): 286-292 DOI:10.12372/jcp.2025. 24e0624

本文作者：李 勇¹   周利娟¹   范 立²   吴峤微¹   曹 梅¹   程真梅¹  朱 曦¹  诸澎伟¹  吴 波²

作者单位：1.江南大学附属无锡市儿童医院儿童重症监护室（江苏无锡 214023）；2.江南大学附属无锡市人民医院肺移植中心（江苏无锡 214023）

摘要：目的 总结9例肺移植儿童的临床特点，探讨肺移植儿童的预后及免疫状况，为临床诊治提供参考。方法 回顾性分析2019年1月至2023年6月在我院住院诊治的9例肺移植患儿的临床资料及预后情况。结果 9例患儿，男3例、女6例。基础病包括肺纤维化、特发性肺动脉高压、闭塞性细支气管炎、肺间质病变及肺囊性纤维化。所有患儿均为双肺移植，肺移植年龄7.83（4.79~9.34）岁。4例患儿发生支气管狭窄，其中3例为＜7岁患儿，且2例诊断为慢性移植肺功能障碍相关闭塞性细支气管炎综合征（BOS）。与正常参考值比较，6例患儿CD3⁺T、CD8⁺T细胞比例增高，4例CD4⁺T细胞比例、8例CD4⁺T/CD8⁺T降低， ＜7岁患儿免疫异常更为显著。2例BOS患儿均出现移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD），均经活检诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤。随访2.67（1.67~3.17）年，2例BOS患儿分别于移植后1.33年、1年死亡，均死于Ⅱ型呼吸衰竭。＞7岁患儿均居家口服免疫抑制药物，可进行简单体力活动及日常生活。结论 BOS、PTLD是＜7岁双肺移植儿童危及生命的并发症，与T淋巴细胞亚群异常密切相关。低年龄儿童肺移植后生存期短，其肺部结构和免疫状况是影响预后的关键因素。随着肺移植儿童数量的增加，需进一步扩大病例数量及深化年龄分组研究，以优化临床诊治策略，延长患儿生存期并提高生活质量。

关键词： 肺移植； 儿童； 免疫状况； 预后

肺组织病变进展到无法完成氧合和通气功能时，肺疾病进入终末期，肺移植是仅有的治疗方法。目前肺移植技术日趋成熟，全世界每年有100多例儿童进行肺移植^[1]。关于移植后患儿的远期并发症及免疫状况报道较少。本研究对9例肺移植儿童的临床资料进行回顾性分析，旨在为肺移植患儿的诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

对2019年1月至2023年6月在无锡市儿童医院住院诊治的9例肺移植患儿进行回顾性分析，患儿年龄1月龄~18岁，均肺移植成功。

1.2 临床资料

收集患儿相关临床资料，包括性别、基础病情况、肺移植日期、肺移植年龄、肺移植方式、住院体重；肺部、腹部64排螺旋CT检查结果；纤维支气管镜（Olympus BF-P290）检查结果；肺功能检查结果；淋巴细胞计数、淋巴细胞亚群比例；免疫抑制剂使用情况；慢性移植肺功能障碍相关闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）、呼吸衰竭、移植后淋巴组织增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorder，PTLD）发病情况；病原学检测结果；最高儿童死亡危险度评分（pediatric risk of mortality Ⅲ，PRISM Ⅲ）^[2]、入住PICU天数、预后等资料。纤维支气管镜诊断标准^[3]：气管支气管管腔内径缩小，直径缩小≥50%为气管支气管狭窄。PRISM Ⅲ分数越高，病情越危重，死亡风险越高，≥10分为危重。

1.3 淋巴细胞亚群检测

采集2mL患儿静脉血，按说明书标准流程操作（试剂及抗体均购自美国BD公司），Beckman-Coulter流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群。参考值取不同年龄正常人群外周血淋巴细胞亚群参考值^[5]。

1.4 治疗及随访

护理、吸氧、无创呼吸支持、有创呼吸支持、排痰、俯卧位、抗感染、免疫支持、营养支持、降肺动脉压力、脏器功能支持、抑制免疫、化疗、放疗、稳定内环境等。出院后电话随访患儿家长，记录患儿预后状况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析，非正态资料以中位数M(P₂₅~P₇₅)表示。

2 结果

2.1 一般资料

9例患儿中基础病包括肺纤维化4例，特发性肺动脉高压1例，BOS 2例，肺间质病变1例，肺囊性纤维化2例，1例患儿同时患有肺纤维化和BOS。基础病诊断年龄5.00（1.25~6.09）岁，肺移植年龄7.83（4.79~9.34）岁，住院体重25（14~29） kg。9例患儿均为双肺移植，4例患儿发生支气管狭窄，＜7岁患儿3例，均发生支气管狭窄，其中2例肺功能显示周边呼吸道阻力增加，诊断BOS4。与T淋巴细胞参考值比较，6例CD3⁺T、6例CD8⁺T细胞比例增高，4例CD4⁺T细胞比例、8例CD4⁺T/CD8⁺T降低，3例＜7岁患儿CD8⁺T细胞比例均增高，CD4⁺T细胞比例、CD4⁺T/CD8⁺T均降低，其中1例呼吸、神经、血液系统分区检测出Epstein-Barr病毒(EBV)，1例血液系统检测出EBV。3例＜7岁患儿入住儿童重症监护室（PICU），2例BOS患儿使用呼吸机并在PICU分别于移植后1.33年、1年死亡，均死于Ⅱ型呼吸衰竭。1例好转出院；6例＞7岁患儿均入住儿童呼吸科病房，好转出院。患儿PRISMⅢ为9.00（7.50~17.50）分。随访2.67（1.67~3.17）年，电话随访＞7岁患儿均居家口服免疫抑制药物，可进行简单体力活动及日常生活。见表1。

2.2 死亡患儿临床资料

2例死亡患儿均诊断BOS，均出现PTLD，1例因CT显示肝脏右侧类圆形低密度影，有EBV感染，行肝脏穿刺活检病理诊断单一型PTLD（弥漫大B细胞淋巴瘤）；1例因腹部彩超示肝脾大，CT示纵隔、腹部淋巴结肿大，有EBV感染，行骨髓穿刺、胸腔镜淋巴结活检病理诊断PTLD（弥漫大B细胞淋巴瘤）。见图1。

2.3 术后住院诊疗资料

在本研究中，＜7岁的肺移植患儿术后住院期间的诊疗情况。

1例患儿在肺移植术后共入住PICU 5次，儿童呼吸科3次。在术后随访期间，患儿出现多系统并发症，共6个系统，总计16种并发症。具体包括：呼吸系统有BOS、Ⅱ型呼吸衰竭；循环系统有肺动脉高压、左心衰竭；神经系统有昏迷、中毒性脑病、轻度脑萎缩、脑干损伤；消化系统有口腔炎、胃肠炎、消化道出血；血液系统有粒细胞缺乏；内分泌系统有甲状腺功能低下、皮质醇不足；代谢紊乱有低钠血症、低钾血症。针对上述并发症，患儿接受了包括抗细菌、抗肺炎支原体、抗病毒、抗真菌、免疫调节、降肺动脉压力、化疗、抗惊厥等在内的综合治疗。然而，尽管进行了积极的治疗，患儿仍有呼吸困难的症状，且长期卧床，无法出院。

1例患儿在肺移植术后入住PICU 4次，儿童肾内科2次。并发症涉及5个系统，总计12种，包括：呼吸系统有BOS、Ⅱ型呼吸衰竭；循环系统有肺动脉高压、右心衰竭；消化系统有肝功能损伤；泌尿系统有肾功能不全；血液系统有嗜血细胞综合征；代谢紊乱有低蛋白血症、高血糖、低钾血症、低镁血症、高脂血症。该患儿接受了抗细菌、抗肺炎支原体、抗病毒、抗真菌、减轻心脏负荷、降肺动脉压力、化疗、免疫调节等治疗措施。但仍有呼吸困难、气喘的症状，且无法出院。

1例患儿在肺移植术后入住PICU 1次。患儿出现3个系统，总计6种的并发症：呼吸系统有肺炎、慢性呼吸衰竭；循环系统有肺动脉高压、慢性肺源性心脏病；神经系统有非创伤性颅内出血。代谢紊乱有重度营养不良。在治疗过程中，患儿接受了抗细菌、抗病毒、抗真菌、保护胃黏膜、人血白蛋白等治疗措施。经过治疗，患儿的咳嗽、气喘症状有所好转，并最终出院。

对于＞7岁的肺移植患儿，术后均入住儿童呼吸科1次。1例出现大叶性肺炎、中度贫血、双侧胸腔积液；1例出现支气管肺炎、严重营养不良、轻度贫血 ；1例出现支气管肺炎 ；1例出现急性支气管炎、胃肠功能紊乱；1例出现霉菌性上颌窦炎；1例出现急性上呼吸道感染，经抗感染及对症治疗后均康复出院。

3 讨论

肺是机体进行气体交换、维持呼吸功能的关键器官，同时也是容易发生病变的部位。当肺纤维化、BOS、特发性肺动脉高压、肺囊性纤维化、特发性肺间质疾病、α-l-抗蛋白酶缺乏症等疾病进展恶化，各种代偿与干预无法维持呼吸功能时，肺功能进入终末期，此时肺移植成为挽救终末期肺病患者生命的唯一手段^[5]。近年来，中国肺移植儿童数量呈现逐渐增加的趋势，但由于经济、社会、移植条件等诸多因素的限制，其数量仍少于成人^[6]。尽管儿童肺移植已有较多报道，但关于移植后患儿远期并发症及免疫状况的研究相对较少。本研究通过回顾性分析在我院住院诊治的9例肺移植患儿的临床资料，旨在探讨其远期并发症及免疫状况，为肺移植患儿的诊治提供参考依据。

双肺移植是目前主要的肺移植方式，然而其与明显的心肺水肿、肺缺血、原发性移植物功能障碍等并发症相关，且可能增加死亡率^[7]。Mazzetla等^[8]研究发现，在存活＞3个月的161例双侧肺移植患者中，22例（13.6%）发生了支气管狭窄，支气管狭窄与多种因素相关，包括支气管缺血、供/受体大小不匹配、灌注不足、供体器官保存不良、机械通气、原发性移植物功能障碍、免疫抑制和手术等^[10]，且与肺部感染相互恶化。支气管狭窄通常在肺移植后最初的2到9个月内发生，肺功能检查显示，无支气管狭窄的患儿中18%发生了BOS，而有支气管狭窄的患儿中这一比例高达27%^[8]，BOS是同种异体移植肺功能障碍最常见的形式，BOS使肺移植患儿中位生存期仅为5.7年^[10-11]，且与移植后患儿的病情严重程度、PICU入住天数相关。然而，关于双肺移植后支气管狭窄及BOS发生率在年龄上的分布，目前尚缺乏进一步研究。

有研究回顾性分析了117例首次接受肺移植的＜18岁患儿，分为＜12岁儿童组和青少年组，结果显示两组72小时原发性移植物功能障碍3级，院内死亡率、移植肺存活率和无慢性同种异体移植肺功能障碍的8年随访结果没有差异^[12]。Otani等^[13]研究发现＜7岁儿童比＞7岁儿童具有更高的死亡率和移植物功能障碍风险。研究中9例患儿均为双肺整体移植，其中4例发生支气管狭窄，3例＜7岁肺移植患儿均存在支气管狭窄，且其中2例患儿出现BOS、PTLD，最终均死亡。这些患儿病情危重、并发症多、治疗困难，PICU 住院时间长，与本研究结果一致。这种现象的原因是多方面的，主要原因＜7岁儿童各系统器官尚未成熟，其器官结构、功能易受各种因素影响而发生变化，例如幼儿肺移植支气管吻合术后发生支气管狭窄的风险更高^[14]。此外，是7岁儿童的医学诊断和治疗具有挑战性，评估手术指征和术后并发症风险较为困难，且由于表达障碍，不能充分评估其他功能状态和生活质量，这也是儿童年龄与成熟度成为肺移植考虑因素的原因^[13，15]。

细胞免疫在肺移植排异反应中起重要作用，既往观点一致认为CD4⁺T 与CD8⁺T细胞协同促进受体对移植物的排斥反应^[16]。外周血CD3⁺T、CD8⁺T细胞升高与肺移植后气道结构破坏有关^[17]，在BOS的发病机制中至关重要。有研究发现严重肺实质破坏性疾病患者也出现外周血CD3⁺T、CD8⁺T细胞升高，CD4⁺T细胞、CD4⁺T/CD8⁺T降低的现象^[18-19]。既往认为，外周血、肺泡灌洗液、肺组织T淋巴细胞状况并不一致，并且外周血的数据不能反映同种异体移植肺组织的状况。鉴于肺组织活检的执行难度，肺泡灌洗液成了研究首选，一些研究证实，与稳定肺移植受者相比，肺移植后BOS患者的肺泡灌洗液中CD3⁺T细胞比例没有显著差异^[20-21]，研究显示CD8⁺T细胞比例增加，CD4⁺T细胞比例减少^[22]，一项研究得出了BOS患者CD4⁺T细胞比例增加和CD8⁺T细胞比例减少的相反结果^[20]，另一项研究则无法证明两者之间的差异^[21]。此外，一部分研究使用支气管内膜活检，发现肺移植后BOS患者肺组织CD3⁺T和CD8⁺T细胞增加，与稳定肺移植受者相比，BOS患者CD8⁺T细胞浸润更多^[23]。有研究证实肺移植患者外周血CD4⁺T和CD8⁺T主要淋巴细胞亚群状况与肺泡灌洗液呈正相关，这表明监测血液中的T细胞亚群可以间接了解移植肺T细胞的组成，并为肺泡灌洗检查甚至肺活检提供指示^[24]。外周血CD4⁺T细胞、CD4⁺T/CD8⁺T降低提示免疫功能低下，与肺移植后恶性肿瘤的发生有关，因为抗肿瘤需要细胞免疫，而PTLD是肺移植患儿死亡相关的肿瘤性疾病，与T细胞免疫监视功能低下密切相关^[25-26]。目前，关于肺移植后T细胞亚群的变化的研究以成人纵向研究为主^[27-28]，不同年龄人群的差异尤其不同年龄儿童之间的T细胞亚群差异研究较少，在发生严重移植肺功能障碍及肿瘤并发症的患儿中研究更少。本研究采用外周血淋巴细胞亚群研究T细胞状况，与参考值比较，9例患儿中发现6例CD3⁺T、6例CD8⁺T细胞比例增高，4例CD4⁺T细胞比例、8例CD4⁺T/CD8⁺T降低，3例＜7岁患儿的CD8⁺T细胞比例均增高，CD4⁺T细胞比例、CD4⁺T/CD8⁺T均降低，说明T细胞参与了肺移植后患儿BOS、PTLD的发生，且发现＜7岁患儿T细胞异常更容易发生，这可能与小儿免疫系统未接触各种抗原，更易受异体抗原、免疫抑制剂、感染等外界因素影响而发生明显改变有关，这种改变可引起免疫缺陷、过敏、炎症、肿瘤。

综上所述，BOS、PTLD仍是儿童肺移植后严重危及生命的并发症，T淋巴细胞亚群的变化是上述并发症的促进因素，而且这种现象在＜ 7 岁患儿中更明显。肺移植虽然是唯一挽救终末期肺病患儿生命的措施，但其只能延长患儿生命有限，更长期的生存及更高的生活质量才是医学研究的方向。低年龄儿童肺移植后生存期短，移植后肺部结构、免疫状况是无法避免的问题，也是延长生存期的突破点。随着肺移植儿童数量的增多，部分患儿移植后会在儿科病房甚至PICU进行治疗，本研究可以为肺移植后患儿的诊治提供参考。然而本研究是单中心数据分析，研究病例数量尚少，结论尚存在局限性，因此尚需增加病例数量及深化年龄分组，以得出更可靠的结论。此外，对7例存在肺移植患儿尚需针对气道、淋巴细胞亚群、并发症等监测指标进行长期随访。

参考文献：略。