Ibrain | 基于脑电图的麻醉深度监测的研究进展
点击此处获取完整论文原文
摘要：全身麻醉通常包括三个关键要素：遗忘、镇痛和肌肉松弛。术中监测麻醉深度(DOA)对于制定个性化麻醉方案、确保精准给药至关重要。由于全身麻醉药物主要作用于大脑，因此该器官成为监测DOA的目标。脑电图(EEG)可以记录各种脑组织产生的电活动，使麻醉医师能够在手术过程中从患者大脑活动的实时变化来监测DOA。这种监测有助于优化麻醉用药，防止术中知晓，降低心血管等不良事件的发生率，从而保障麻醉安全。不同麻醉药物对EEG特征的影响不同，一些常用麻醉药物已被广泛研究。然而，由于对意识的生物学基础和麻醉药物作用于大脑的机制认识有限，再加上各种因素对现有EEG监测的影响，导致EEG无法准确表达DOA。全身麻醉时患者反应性的缺乏并不一定意味着意识丧失，这凸显了在监测围手术期麻醉深度时区分意识机制和意识连接的重要性。虽然EEG是监测DOA的重要手段，但仍需不断优化相关技术才能从EEG中提取特征信息来监测 DOA，而基于人工智能(AI)分析的EEG监测技术是一个新兴的研究方向。
1 前言
在临床实践中，麻醉医师通过监测关键体征、支持心血管系统、监测器官灌注和液体流量来调节和维持一定的麻醉深度(DOA)，确保麻醉安全。然而，这些过程受到多种混杂因素、个体差异以及麻醉医师主观判断的影响。鉴于术中DOA管理对确保患者安全和获得最佳效果至关重要，研究者正在积极开发客观、直观评估DOA的方法。由于脑是麻醉药物的主要靶点，因此成为DOA监测的关键区域。脑电图(EEG)有望作为脑活动的实时监视器，可能反映DOA的变化。然而，由于大脑的复杂性、麻醉机制的不确定性以及EEG的特异性和敏感性，EEG监测的应用仍处于起步阶段。人工智能(AI)的出现通过增强处理大规模复杂数据集的能力，使简单的EEG指数转变为先进的AI分析技术，从而彻底改变了EEG监测。本文探讨了DOA及其与EEG监测的关系，以及将AI分析与EEG结合以改进DOA评估的研究进展。
2 DOA和DOA监测
2.1 DOA的定义和意义
“麻醉深度”一词源于乙醚麻醉，是指乙醚化的深度。根据著名的麻醉教科书《米勒麻醉学》所述，全身麻醉是一种可逆性的药物诱导状态，其特征是四个关键组成部分：抗伤害性刺激、意识丧失、遗忘和肌肉松弛。由于全身麻醉期间常使用肌肉松弛药，因此无法仅依靠患者对手术刺激做出的身体运动来评估DOA是否充分。所以对这些要素进行独立监控至关重要。虽然在浅麻醉期间皮质下区域的自发行为反应消失，但皮质丘脑网络继续通过信息整合产生意识，并保持连接，且不干扰去甲肾上腺素信号传递。同时，患者可能存在术中知晓的可能性。因此，麻醉期间持续监测DOA可以指导麻醉药物的应用，以最低剂量的麻醉药物维持适当的意识水平，防止麻醉药物不足或过量带来的潜在危险(术中知晓、循环系统过度抑制、术后恢复延迟等)。此外，术中麻醉药物和手术刺激的实时变化会引起DOA的动态变化，因此，有必要在围手术期持续监测和调整这一动态变化。
2.2 DOA监测
全身麻醉的目的是满足患者的手术体验，防止手术引起的有害刺激唤醒中枢神经系统，引起心血管和神经体液系统反应。遗忘、镇痛和肌肉松弛是全身麻醉的要素，合理的DOA监测也应围绕这些要素。神经肌肉功能的监测技术和指南已经相对成熟并广泛应用于临床，然而，遗忘和镇痛的监测仍在研究和改进中。
在手术过程中，全身麻醉诱导了一种无意识的状态，有效地将患者的意识与环境分离，从而阻止他们回忆这一经历。了解全身麻醉期间意识的确切变化对于麻醉管理至关重要(图1)。意识在大脑中发挥的全部作用仍有争议，人们提出了多种理论来解释意识，每种理论都侧重于不同的特征。其中一些著名的理论，如全局神经元工作空间假说和整合信息理论，并非没有受到质疑。麻醉药物引起的意识可逆性改变为研究大脑意识的本质提供了一个有价值的工具。通过分析这些药物引起的大脑功能状态的特征性改变，研究人员有可能开发出监测麻醉期间意识状态的方法。研究表明，丘脑、扣带回和角回对人类的意识至关重要，中央外侧丘脑和皮层深层的活动调节意识。正如之前对猕猴的研究表明，在全身麻醉期间通过伽马频率刺激激活中央外侧丘脑-深部皮质环路可以恢复觉醒样皮质动力学，并改善意识水平；另一项动物研究也指出，在麻醉开始和恢复期间，深部皮质的变化与意识的丧失和恢复一致。麻醉药物可能通过影响皮质第5层锥体神经元来改变丘脑皮层与皮层之间的反馈回路，导致意识丧失。这一机制可能是不同类型全身麻醉药物的共同靶点，而在其他皮质层和抑制性神经元中观察到的变化可能是药物特异性的。值得注意的是，全身麻醉期间无反应的患者可能仍然保持意识，可能经历外部环境刺激(术中意识)或内部刺激体验(梦境)。然而，在大多数情况下，麻醉期间做梦是无害的、令人愉快的，并且与DOA无关。因此，可以通过意识丧失或意识连接断开来实现令人满意的全身麻醉。区分意识和意识连接机制有助于监测全身麻醉和制定麻醉方案。
图1. 意识连接状态、意识断开状态以及无意识状态。
无反应并不一定意味着意识丧失，全身麻醉无反应的患者可能会经历术中知晓。全身麻醉期间，患者可能会做梦，但与麻醉深度无关。
国际疼痛研究协会将“疼痛”定义为与实际或潜在的组织损伤相关的一种不愉快的感觉和情绪体验。这一定义表明，疼痛不仅包括患者在意识状态下的主观感受，而且还包括身体对伤害性刺激的客观反应。通过监测伤害性刺激，减少术中应激反应的发生，减少阿片类药物的使用，识别术后疼痛的高危人群，有助于优化围术期疼痛管理。身体对伤害性刺激的反应可以表现为多种方式，包括物理反应(引起肢体运动的脊髓反射)、自主神经反射(脑干和下丘脑的作用引起心率、通气频率、血管收缩和瞳孔的变化)、认知唤醒和记忆形成(皮质下和中脑结构引起整体唤醒，通过前脑和皮质介导注意力和记忆形成)、各种内分泌、凝血、和免疫炎症反应。因此，伤害性刺激监测可分为以下三类：运动反射、中枢神经系统和自主神经系统。目前，很少有研究探讨改善全身麻醉疼痛监测的方法，且目前预测伤害性刺激反应的技术和指标受到几个因素的限制。例如，镇痛伤害性刺激指数(qNOX)依赖于反映副交感神经活动的心率变异性(HRV)。然而，当使用影响HRV的阿托品和麻黄碱等药物时，其可靠性会降低。皮肤电导受自主神经系统的中枢和外周调节剂(包括神经肌肉逆转剂和α-2受体激动剂)影响，而瞳孔直径的测量受阿片类药物的影响，基于肌电图的qNOX等指标可能会受到肌松药的影响，这进一步使准确监测复杂化，此外，伤害性屈曲反射，一种由伤害性A-delta传入神经激活引起的多突触脊髓撤退反射，也受到其设置的复杂性和复杂程序的限制。因此，对伤害性刺激的监测仍然需要持续和额外的研究。
虽然围手术期意识丧失与镇痛药可能有协同作用，但由于镇痛不充分而产生的伤害性刺激会掩盖镇静催眠药物的作用，从而将患者“唤醒”。区分全身麻醉期间是否需要镇静或镇痛对于DOA管理至关重要。值得注意的是，意识和疼痛的变化可改变EEG活动，因此基于EEG的监测是一种有价值的工具。这种双重用途的监测可以同时跟踪这两个方面，提供可比的数据。美国加速康复和围手术期质量协会认为，在围手术期麻醉管理中，EEG监测应被视为重要的器官监测。EEG监测是无创和连续的，可同时监测镇痛和镇静，降低额外的消耗成本和相关风险。研究表明，伤害性刺激引起的EEG变化(β唤醒、δ唤醒、α消失)揭示了DOA，表明需要加强疼痛缓解，包括阿片类药物给药或局部麻醉阻滞，而不是增加镇静剂的使用。目前这些研究仍缺乏足够的证据，麻醉期间的EEG监测值得进一步研究。
3 EGG和麻醉相关EGG衍生指数
3.1 EEG
EEG通过放置在头皮上的电极记录由大脑神经元内和周围电流产生的电压电位变化，1924年由德国神经学家和精神病学家汉斯·伯杰首次发现，并于1929年发表。目前，EEG是许多领域测量大脑活动的标准方法之一，通过整合大脑皮层和皮层下结构的电位活动，具有一定的连续性和无创性，类似于心电图对心脏电活动的反应。
人脑包含大约1000亿个神经元，每个神经元与其他神经元之间有大约10000个连接，形成了一个巨大的、电活跃的神经网络。神经元间电活动的叠加和同步产生局部场电位(LFP)。然而，当这些LFPs到达头皮时，它们会因距离平方的电场减弱和头部组织(脑、脑脊液、颅骨、头皮)的空间过滤效应而衰减。因此，EEG是一种人工改良的LFP记录。值得注意的是，EEG测量的不是动作电位，而是轴突神经末梢释放神经递质产生的相对缓慢的突触后电位。由于神经递质的存在，突触电位可分为兴奋性或抑制性，EEG是通过头皮电极记录的许多神经元同步过程中，兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位净效应的总和。
3.2 EEG波形和EEG伪影
EEG以时间为横轴，电位变化为纵轴，描述脑内神经电活动，包含频率、振幅、相位等基本要素。根据频率和功率，EEG可分为不同的频带，即δ、β、α、θ和γ(图2)。EEG可受到年龄、意识状态、精神活动、药物作用和脑部疾病的影响，因此通过适当的解读，EEG可作为疾病诊断的工具。尽管EEG具有较高的诊断价值和特异性，但它非常容易受到外部因素的影响，这些因素可能会将伪影引入所记录的信号。这些伪影不是由大脑活动产生的，可以分为生理性和生理外性。生理性伪影起源于脑外的身体部位，包括肌电伪影(EMG)、眼电伪影、运动伪影、心电图(ECG)伪影和汗液伪影，而生理外伪影则来源于外部来源，可分为环境因素(电极、装置和手机)和体内装置因素(起搏器和神经刺激器)。例如，手机可以在脑电信号中引入电磁干扰。另一方面，像电视发射机这样强大的信号源会把放大器完全压垮，使数据无法使用。随着对脑电的全面研究和技术的进步，目前已能够识别和区分一些正常节律、伪影和少量正常模式，从而提高脑电分析的准确性。
图2. 常见脑电图(EEG)波形及其临床意义。
根据频率和功率将EEG分为不同的频带，即δ、β、α、θ和γ。不同的波形代表不同的临床意义。
3.4 麻醉相关的EEG指标
由于解读原始EEG信号对临床医师而言可能复杂且耗时，因此研究人员开发了一系列简化的分数。这些分数被称为无量纲指数，通过应用数学公式对原始脑电图数据中的特定特征进行计算。到目前为止，已有超过10种与麻醉相关的EEG监测设备得到了很好的描述和研究，由于它们在分析原始EEG数据和推导各自指数的算法方面的差异，每一种设备都具有不同的特征(表1)。最受欢迎的EEG监测设备是市售的脑电双频指数(BIS)，于1996年被美国食品和药物管理局批准用于监测DOA。BIS结合了EEG的时域、频域和脑电双频分析，显示为0(深度麻醉)和100(清醒)之间的无量纲数字，其中40 ~ 60适用于手术麻醉。BIS监测已被证明可降低全身麻醉患者术中知晓的发生率，同时，一些研究表明，围手术期BIS监测也可降低术后谵妄和认知功能障碍的发生率。尽管BIS监测有一些优势，但它也有局限性，并且可能受到各种因素的影响，因此人们担心它在改善谵妄和认知功能障碍等结果方面的有效性。首先，BIS在实时监测DOA变化方面有约30~60s的延迟。其次，BIS可能受到麻醉药物类型、患者年龄、体温、神经系统疾病和其他医疗器械的影响，例如，当单独使用丙泊酚、依托咪酯、咪达唑仑和挥发性吸入麻醉药时，BIS是DOA的有效指标，但对于氯胺酮、右美托咪定和一氧化二氮(N2O)等药物无效。健康成人的BIS值已得到证实，但正在成熟并开始形成突触的大脑以及老化的大脑的指数尚不确定。一项研究还指出，在体外循环期间，体温每降低1摄氏度，BIS值就降低1.12个单位。
表1. 常见的EEG衍生指标及其临床意义
缩写：AAI，A线自回归指数；BIS，双谱；EEG，脑电图；EMG, 肌电图；IOC，意识指数；NTI，麻醉深度指数；PSI，患者状态指数；RE，响应熵；SE，状态熵。
意识指数(IOC)是另一种基于EEG分析的DOA监测方法，主要参数通过符号动力学方法计算。IOC分为IoC1(量子意识指数，qCON)和IoC2(损伤敏感性指数，qNOX)。用于评估患者镇静状态的IoC1与BIS具有良好的相关性；IoC2可用于评估镇痛深度，对指导围手术期镇痛药物的使用有一定价值。患者状态指数(PSI)是通过4个不同的电极以及另外一个参考电极和接地电极计算得到，这些电极结合了来自不同脑区的信息，以指示整体和局部脑状态。PSI算法基于现有的患者数据库和临床病例的定量脑电图信息开发。PSI指导下的全身麻醉诱导、维持和拔管减少了麻醉药物的使用，并且在操作过程中对电极的干扰较小。与BIS不同，PSI算法对全身麻醉诱导和唤醒期间的意识改变具有较高的灵敏度和特异度。熵是一个用于解释非线性动态数据的数学概念，它结合了EEG信号和EMG分析两种技术，分为两部分状态熵(SE)和响应熵(RE)两部分。RE包括EEG和额叶肌电图，其电活动范围为0.8~47Hz，而SE包括0.8~32Hz的不规则脑电图活动。RE可以帮助研究人员在麻醉不足和疼痛刺激期间患者觉醒之间保持平衡。然而，熵不能用于氯胺酮和N2O麻醉管理。麻醉深度指数(NTI)源自一种用于与自然睡眠状态相关的EEG模式视觉分型的系统，可区分A(清醒)到F(爆发抑制到皮质下沉默)。在最新版本的NTI中，其显示范围为0(对应EEG沉默状态)至100(对应清醒状态)。听觉诱发电位(AEPs)类似于大脑内产生的微小电回声。当大脑对声音作出反应时，便会产生这些电回声，它们能够揭示电活动沿听觉神经通路的传播方式。通常情况下，AEPs会对麻醉浓度增加产生响应，具体表现为信号潜伏期延长以及信号幅度降低。其中，潜伏期处于10至15毫秒的中潜伏期AEP(MLAEPs)，会随着麻醉深度的增加而呈现分级变化，与麻醉深度存在一定相关性。通过对MLAEPs信号进行分析计算，能够推导出数值范围在0至100的A线自回归指数(AAI)。相关研究显示，MLAPEs的反应速度相较于BIS更快 。
尽管有证据表明，EEG衍生指数对监测DOA有益，但它们尚未成为临床实践的标准。首先，这些指标的一个显著局限性是不能完全防止术中对全身麻醉的认识。其次，这些指标是在成人基础上制定的，因此在儿科人群中使用时的可靠性较低。第三，这些指标与特定麻醉药作用于大脑的神经生理学机制没有直接关联，导致对这些药物的大脑反应的不精确描述。最后，这些指标是基于大剂量静脉或吸入麻醉药引起的EEG振荡变化，其中较慢的振荡表示较深的麻醉状态，然而，目前有三类麻醉药物引起了人们对这些指标的怀疑，氯胺酮和N2O在较深麻醉下产生更快的振荡；右美托咪定在较深麻醉下产生较慢的振荡。需要注意的是，目前用于监测DOA的临床工具有时在分析相同的脑电波模式时也会产生相互矛盾的建议。这种不一致性强调了在不同监测设备之间实现患者麻醉状态统一和准确反映的挑战。因此，应考虑这些EEG衍生指标在不同临床情况下的优缺点，从而合理使用它们。
4 DOA监测的未来发展方向
我们之前讨论了监测DOA以实现最佳全身麻醉的重要性，而最佳全身麻醉需要达到遗忘、镇痛和肌肉松弛。由于单个要素可能无法有效地捕获DOA的所有方面，因此探索反映这些基本要素的单独索引至关重要。尽管麻醉医师可以从原始EEG中获益，但由于全麻下患者情况的变化以及麻醉药物的组合，以及DOA与原始EEG之间的非线性关系，这一系列的复杂性使得从EEG中获取信息变得困难。许多研究也证实了目前的EEG监测设备存在局限性，而AI因其强大的数据处理和自学习能力成为EEG分析或DOA监测的重要研究工具。机器学习(ML)是AI的一个重要分支，它允许计算机从数据中学习，而不需要明确的指令。这些数据可以有多种形式，包括数字、图像、文本甚至声音。受大脑结构启发的神经网络是一种流行的ML技术。每个网络由一个输入层(用来描述数据)、至少一个隐藏层(用来对输入特征进行不同的数学转换)和一个输出层(用来产生结果)组成。当神经网络包含一个以上的隐藏层时，称为深度神经网络，深度神经网络能够在更高层的隐藏层中重复利用在某一隐藏层中计算出的特征。深度学习(DL)是指根据经验(数据)自动确定网络内部深度参数的过程。这使得网络能够基于数据本身开发自学习特性。DL包括卷积神经网络(CNN)、人工神经网络(ANNs)和循环神经网络(RNNs)。目前，许多DL模型已被应用于EEG分析(图4)。
图4. 深度学习(DL)、神经网络、机器学习(ML)和人工智能(AI)之间的关系。
AI的一个重要分支是ML。与传统系统不同，它不需要明确的命令来得出结论。相反，它会自动从数据中学习并从经验中改进。DL是ML的一个子集，它使用多层神经网络从数据集产生预测。DL包括卷积神经网络(CNN)、人工神经网络(ANNs)和循环神经网络(RNNs)。由于其不同的特点，被应用于临床各个领域。
关于DOA监测的几项研究表明，通过DL神经网络进行DOA评估的准确性和速度优于常规方法。Shi M等人提出的DL模型直接从EEG信号中提取14个特征作为输入，使用PSI作为参考输出来估计DOA。通过与三种传统模型的比较，证实了其优越性和前景。Sara等人提出的DL结构模型涉及CNN组合，其数据集包含具有各种特征的患者和不同类型的麻醉方式。该模型利用EEG信号连续预测患者的BIS，在区分四种麻醉状态(清醒、轻度麻醉、全身麻醉和深度麻醉)方面，该方法达到了88.7%准确度，超过了常规方法的性能。基于EEG的最低肺泡浓度是Yongjae等人设计的一种用于吸入麻醉药和静脉麻醉药患者DOA评估的新指标，该模型包括四层CNN 和两层密集层，作为同时施用两种麻醉药物的DL模型，与BIS的延迟相比，该指标更快。Ahmad Shalbaf等人提出了一种新的自动化评估DOA的方法。该方法从EEG信号的11个特征中筛选出最优子集，该子集被用作带有语言模糊限制的自适应神经模糊推理系统(ANFIS-LH)的输入。与RE指数比较，其区分4种麻醉状态的准确率为92%。一些研究已经证实，AI与传统方法相比具有显著优势，尤其是在处理复杂的非线性数据集时。AI可以迅速发现数据中隐藏的、可能无法被人类解读的相关性。然而，AI的发展面临挑战。首先，深度神经网络需要大量的数据进行训练和测试。这一数据收集和应用过程可能会引起人们对数据泄漏和潜在暴露患者隐私的担忧。其次，在测试这些数据集时，应采用准确的定义或标准，因为这将决定AI输出的准确性。当标准本身受到质疑时，AI得到的结果可能是不正确的。例如，如前所述，存在关于EEG指数本身的担忧，这就提出了一个问题：使用该指标作为DOA评估标准设计的AI模型是否也有问题？最后，虽然“透明的”学习方法允许用户评估AI结果的准确性，但一些模型仍然是“黑匣子”。这些模型不能为其结果背后的推理提供清晰的解释。透明度的缺乏在麻醉领域尤其令人担忧，在这一领域，即使很小的错误也可能造成严重后果。综上所述，DOA监测与AI的结合是未来的必然趋势。尽管目前仍处于探索阶段，但其优越性已逐渐得到认可。为了在DOA监测中有效地应用AI，两个因素至关重要：首先，模型设计和数据分析必须准确；其次，我们需要一个DOA的标准化定义和一个明确的方法来分类意识水平。
5 结论与展望
虽然现有的研究尚未完全揭开麻醉机制的奥秘，但了解这些机制对于有效监测DOA至关重要。研究麻醉机制可以指导开发更准确的监测技术，特别是通过EEG的研究。EEG监测脑电活动，就像ECG监测心脏电活动一样，是这项研究的关键工具。然而，大脑的复杂性远远超过心脏，需要进一步探索EEG模式与脑功能之间的关系，以及从EEG数据中提取临床有用信息的方法。随着当前计算机和AI在医疗领域的发展，未来我们可以依靠其强大的数据处理和自我学习能力，根据患者状态、药物组合、麻醉方式和手术方式，从原始EEG信号中自动提取合适的脑电信号。AI可以通过分析手术环境和选择更合适的监测方案来改善围手术期管理。然而，我们注意到AI可作为辅助诊断工具，但它不能取代临床医生在整个医疗领域的专业知识，包括DOA监测。临床决策往往基于医师的知识和经验，尤其是在临床实践中处理复杂或罕见的病例时。因此，在设计AI模型时，开发者需要建立明确的指导标准。同样，用户必须理解模型的核心操作原理，才能严格评估其结果的准确性。AI技术正在迅速发展，展示了其巨大的潜力。未来的进步在于创建更大的数据库，以增强这些模型的自我学习能力。此外，相关模型的标准化参考数据对于保证模型的准确性至关重要。
引用链接（Cite）
关于期刊：
Ibrain是科研和教育领域的全球领导者——Wiley公司出版发行的、由遵义医科大学附属医院主办的神经科学领域英文开放获取期刊。该期刊出版关于脑和脊髓等整合神经科学的前沿研究，为神经科学领域专家提供基础和转化医学以及临床实践的交流平台。
期刊主编与副主编：
主编由四川大学华西医院神经疾病研究室主任王廷华教授和南澳大利亚大学Xin-Fu Zhou教授担任。荣誉主编为胡霁（上海科技大学）。副主编为李天晴（昆明理工大学，灵长类转化医学研究院）、Giuseppe Battaglia（Molecular Bionics University College London，London，UK）、Belegu Visar（Center for Epigenetics and Induced Pluripotent Stem Cells，Kennedy Krieger Institute，Johns Hopkins University，Baltimore，USA）、田肖和（四川大学，华西医院）、Loris Rizzello（The National Institute of Molecular Genetics，Milan，Italy）、王文元（中国科学院上海有机化学研究所）、徐祖才（遵义医科大学附属医院）。
期刊发表的范围：Ibrain对脑、脊髓和神经疾病相关的主题感兴趣，包括但不限于临床医学、分子诊断、表观遗传学/遗传学、细胞生物学、药物发现、进化医学、纳米技术和人工智能。该期刊聚焦临床和实验研究进展，为脑、脊髓和神经疾病提供表征、致病机制、诊断、治疗、医疗创新和技术。
期刊发表的主题包括但不限于：
期刊发表文章类型：
- Original article
- Reviews
- Comments
- Case reports
- Letter
- Methods
数据库收录：Ibrain目前已成功被DOAJ（Directory Of Open Access Journals）、Scopus以及PubMed Central（PMC）数据库收录，近三年文章也已经进入Web of Science。Ibrain ISSN号为：Online ISSN: 2769-2795；Print ISSN: 2313-1934。
最后编辑于 04-18 · 浏览 473
