孤独症谱系障碍儿童共患睡眠障碍治疗进展

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陶梦娇, 张建昭, 杨健. 孤独症谱系障碍儿童共患睡眠障碍治疗进展[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(4): 312-317 DOI:10.12372/jcp.2025.23e1245

TAO Mengjiao, ZHANG Jianzhao, YANG Jian. Progress in the treatment of sleep disorders in children with autism spectrum disorder[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(4): 312-317 DOI:10.12372/jcp.2025.23e1245

本文作者：陶梦娇  张建昭  杨 健

作者单位：首都儿科研究所附属儿童医院神经内科（北京 100020）

摘要：睡眠障碍是孤独症谱系障碍（ASD）患儿最常见的共患疾病之一，不仅会对患儿的日间功能产生损害，并且也会加重患儿ASD的相关症状，显著降低ASD儿童及其家庭的生活质量。因此，临床上对共患睡眠障碍的ASD患儿进行及时有效的干预和管理对提高患儿的健康水平、社会功能及生活质量具有重要意义。本文就孤独症谱系障碍儿童共患睡眠障碍的治疗进展作一综述，旨在提高临床工作者对其的认识。

关键词：睡眠障碍；孤独症谱系障碍；儿童

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一种起病于儿童期的神经发育障碍，临床表现为早期出现的社交沟通缺陷以及行为、兴趣和活动的限制与重复^[1]。ASD的发病机制尚不明确，目前普遍认为影响大脑发育（尤其是神经连接）的遗传因素和环境因素的单独或共同作用是ASD的发病原因^[2]。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的最新研究统计，ASD的总体患病率约为2.76%，即每36名儿童中就有1名被确诊患有ASD^[3]。国内也有研究显示，在我国6~12岁儿童中ASD的患病率约为0.7%，其中约68.8%的患儿伴有至少1种神经精神共病^[4]；其中包括注意力缺陷多动障碍（ADHD）、睡眠障碍、焦虑症和社交恐惧症等，共病不仅可能会加重ASD的相关症状，也可能影响患儿治疗效果及预后发展。睡眠障碍是ASD患儿最常见的共患疾病之一，也是该疾病一个重要组成部分，国内外报道大约60%~70%的ASD患儿存在睡眠问题^[5-6]。睡眠问题在ASD儿童中发生率几乎是正常发育儿童的2倍（88.3%对46.7%）^[7]。其问题往往严重且普遍，具体表现主要是入睡困难、睡眠焦虑、夜间觉醒、睡眠时间不足、白天嗜睡或睡眠节律紊乱^[8]。而睡眠对大脑的发育成熟至关重要，目前关于ASD儿童共患睡眠障碍的发病机制尚不明确，国内外学者普遍认为可能与ASD患儿体内神经生物学递质和激素水平的改变、昼夜节律相关调节基因异常和神经系统共患病等问题有关^[9]。睡眠障碍会影响患儿日间活动及社会交往，导致注意力不集中、记忆力下降、多动、身体攻击、敌意、自残行为、抑郁情绪等，显著降低ASD儿童及其家庭的生活质量^[10]。睡眠障碍也会加重患儿ASD相关症状，例如有睡眠障碍的ASD患儿在社交测试中获得更低的分数，提示他们在社交技能方面存在更严重的问题^[11]。Saletin等^[12]的研究表明，ASD患者睡眠问题的严重程度与其ASD症状严重程度呈正相关，因此有必要将睡眠问题作为ASD全面治疗计划中的一部分。本文重点对ASD患儿睡眠障碍的治疗现状进行综述，以期为我国ASD儿童睡眠障碍的临床治疗提供参考。

1  儿童孤独症谱系障碍共患睡眠障碍诊断

ASD与睡眠障碍的诊断之间相互独立且互不影响，当ASD患儿同时满足睡眠障碍的诊断时即可被诊断为ASD共患睡眠障碍。此外，美国孤独症治疗联盟（ATN）在专家共识《ASD儿童青少年失眠的识别、评估和管理临床实践路径》中指出，临床医师对于ASD患儿均应进行失眠筛查，以帮助确定潜在的医学状况^[13]。儿童ASD的诊断往往基于其临床表现，即存在ASD相关病史和行为观察结果。目前国内外主要遵循精神障碍诊断与统计第五版（DSM-Ⅴ）标准^[14]和国际疾病分类（ICD）标准^[15]，两者均重点关注患儿异常的社交沟通与互动，以及行为、活动、兴趣模式的受限或重复。儿童睡眠障碍的诊断基于儿科国际睡眠障碍分类诊断中常见的临床症状，通过儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）进行诊断^[16]。CSHQ涵盖睡眠障碍可能存在的8个维度：①睡前抵抗，②睡眠开始延迟，③睡眠持续时间异常，④睡眠焦虑，⑤夜间醒来，⑥异态睡眠，⑦睡眠呼吸障碍，⑧白天嗜睡。要求父母对孩子最近1周的睡眠情况进行评分，总分≥41分即可诊断为睡眠障碍，总分越高意味着睡眠问题越严重^[17]。此外，一些客观方法，例如多导睡眠监测、睡眠活动记录仪和多次睡眠潜伏期测试等检查手段也可用于儿童睡眠障碍的辅助诊断和排除诊断^[16]。

2  儿童孤独症谱系障碍共患睡眠障碍治疗

临床用于治疗儿童睡眠障碍的药物包括褪黑素受体激动剂、苯二氮卓类受体激动剂、非典型抗精神病药物等，但由于ASD儿童往往伴随感、知觉敏感及其他神经系统发育障碍等问题，上述药物不一定适用于ASD患儿^[18]。并且随着对ASD发病机制的深入研究以及部分非药物治疗手段的快速发展，现多采用综合性干预治疗，其中包括行为干预治疗、以补充外源性褪黑素为主的药物治疗、重复经颅磁刺激（TMS）治疗、经颅直流电刺激（tDCS）治疗以及其他神经系统共病的治疗。

2.1 行为干预治疗

通过行为干预治疗调节机体昼夜节律是目前针对儿童睡眠障碍的常见治疗方式之一。有研究表明，一些特征性基因变异导致突触结构和/或突触功能的破坏，进而影响蛋白质的表达，可能是ASD的潜在发病机制，机体表现为缺乏眼神交流、社交能力下降、动作刻板和严重的语言迟缓等^[19]。在下丘脑视交叉上核，内源性生物钟通过时钟基因的正负反馈回路系统调节机体的睡眠 - 觉醒节律，即内源性昼夜节律钟^[20]。昼夜节律是由转录因子CLOCK和BMAL1驱动的自调节反馈回路系统，它们在组织间不同细胞背景下驱动大量时钟控制基因（CCGs）的日常转录模式。在这些基因中，一些CCGs编码与ASD易感性相关的突触分子，表明ASD患者睡眠障碍的发生可能是由于CCGs异常而导致时钟蛋白表达受限，进而影响机体昼夜节律的调节引起^[21]。行为干预治疗作为一种非药物治疗手段，能够通过调节患儿昼夜节律从而改善睡眠情况。

行为干预治疗正常儿童失眠问题的可行性和有效性已被广泛证实，其中包括坚持良好的睡眠卫生，计划合适的、有规律的就寝时间和起床时间，对白天活动的指导干预以及减少与控制夜间的情绪和行为刺激^[22]。2020年，美国神经病学学会（AAN）发布了《ASD儿童青少年失眠和睡眠行为紊乱治疗实践指南》，并在指南中建议将行为疗法作为ASD患儿睡眠障碍的一线治疗方式，可以单独使用，也可与药物（如药物级褪黑素）或营养补充剂（维生素D、鱼油等）联合使用（B级证据）^[23]。行为疗法可分为对不适当的睡前行为进行校正以及对适应性睡眠行为的积极强化^[23]。其中，行为校正方案通常伴随睡眠指导，例如治疗师会根据孩子的具体情况，从行为学角度针对性指导家长帮助患儿建立规律睡眠时间与良好的睡眠习惯以改善患儿的失眠情况^[24]。对于部分症状较轻的患儿来说，正确使用行为干预治疗就能在很大程度上改善其睡眠情况。需要注意的是，近几年提出的认知行为疗法（CBT）也被认为是行为干预治疗的一种常用的针对性治疗措施，用于改善ASD患者的适应性思维和行为模式^[25]。针对ASD患儿的CBT治疗侧重于ASD的核心症状，例如社会沟通困难、睡眠障碍以及相关情绪和行为问题，旨在帮助患儿增加社会互动、改善睡眠情况和减少功能障碍^[26]。此外，充分的证据表明体育运动对ASD儿童的睡眠质量有积极的影响，例如慢跑、力量锻炼和有规律的体育活动可有效改善ASD患儿的睡眠质量^[27]。国外有研究认为，规律且适当的体育锻炼能增加儿童体内褪黑素的释放，显著改善ASD患儿睡眠质量、增加其睡眠时间^[28]。除了褪黑素水平的改变，情绪改善、焦虑缓解及脑源性神经营养因子水平升高等因素也可能是影响运动-睡眠关系的潜在原因^[29]。

尽管行为治疗在对于家长的指导和规范实施方面尚存在挑战，但由于其无需用药、在家庭日常生活中即可实施等优点，仍被认为是目前治疗ASD 患儿睡眠障碍最主要的方法和最安全的措施之一，尤其推荐用于睡眠障碍的初始治疗^[28]。

2.2 外源性褪黑素治疗

褪黑素是一种主要由松果体合成和分泌的吲哚类内源性神经激素，它的分泌被光线抑制，处于黑暗环境中褪黑素分泌增加，能促进机体进入睡眠状态并参与机体睡眠节律的调节^[30]。褪黑素作为人体内调节睡眠节律的重要激素，具有生物时相性、抗氧化、抗炎和清除自由基的特性。在机体内，褪黑素与大脑的主时钟视交叉上核中的受体MTNR1A和MTNR1B结合，可通过调节环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）和γ-氨基丁酸（GABA）能系统影响突触的传递，参与睡眠诱导、昼夜节律和季节节律调节、免疫功能等多种功能^[31]。多个研究发现，与正常发育儿童相比，ASD患儿尿液、血清或血浆中，褪黑素或褪黑素的主要代谢物6 -羟基硫酸褪黑素浓度水平较低^[32]。因此，目前普遍认为ASD患儿体内褪黑素水平降低、节律改变、峰值和受体位点异常，可能是导致ASD患儿失眠的原因之一^[31]。

褪黑素是治疗儿科患者睡眠障碍最常用的药物，常作为一种外源性补充剂用于儿童失眠的治疗，有研究认为褪黑素对ASD患儿的睡眠障碍有一定的缓解作用，可缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，延长总睡眠时间^[33]。目前研究认为，外源性褪黑素应在睡前30~60min开始使用，并从低剂量（1~3mg/d）开始，逐步加量以达治疗效果，最大剂量不应超过10mg/d，作用可持续数月^[13,23]。根据既往临床经验，褪黑素治疗时间达到1周时，即可明显改善患儿的睡眠情况。其临床使用安全且耐受性好，极少数研究报道了安全剂量下的褪黑素在治疗儿童睡眠障碍时出现的副作用，包括嗜睡、头痛、严重困倦、头晕、腹泻等^[34]。国外有研究表明儿童缓释褪黑素片（PedPRM）能有效改善儿童睡眠模式，提高睡眠和生活质量^[18]。PedPRM是一种口服固体制剂，旨在模拟体内褪黑素的生理分泌，为机体提供持续8至10小时的血浆浓度^[35]。PedPRM无特殊气味，并有不同大小规格的选择，在一定程度上可克服部分ASD患儿对气味敏感、吞咽困难等情况，提高患儿对药物的接受度及药物治疗的依从性。临床使用方面，PedPRM推荐的起始剂量为2mg/d，用药3周后可选择增加剂量至5mg/d，最大使用剂量为10mg/d，在安全剂量下PedPRM较少发生不良反应。不良反应通常表现轻微，且长期使用不会对儿童生长发育产生显著影响^[36]。因其具有良好的药物安全性，并且能够显著改善睡眠潜伏期，提高总睡眠时间和睡眠效率，近年来PedPRM已成为国际治疗ASD患儿睡眠障碍的热点用药之一，被认为是ASD失眠儿童安全的长期治疗选择^[18]。目前我国对于ASD患儿睡眠障碍的药物治疗仍以褪黑素为主，对于单纯行为治疗无法改善或未取得满意效果的患儿，临床推荐口服外源性褪黑素联合行为治疗以改善患儿的睡眠情况^[30]。但部分患儿家长对于儿童用药仍存在顾虑，导致临床药物依从性较差，这些都会影响临床诊疗的开展及对药物治疗效果的评估。

2.3 重复经颅磁刺激治疗

TMS是基于电磁感应原理，利用刺激线圈中电流产生的磁场穿透颅骨，在颅内产生感应电流以调节皮质兴奋性。低频重复经颅磁刺激（rTMS）可通过刺激右背外侧前额叶皮质区或后顶叶皮质区，有效降低睡眠障碍患者的皮质过度兴奋性，改善睡眠质量^[37]。rTMS具有无创性、无辐射等优点，在一定程度上能被患儿家长所接受。临床方面，rTMS已被成熟用于重度和难治性抑郁症的治疗，同时许多研究表明rTMS在儿童中风引起的偏瘫、轻度创伤性脑损伤和抽动/抽动秽语综合征的治疗中也获得了积极的效果^[37]。近年来有研究发现在睡眠障碍的治疗中，rTMS不仅改善了睡眠质量，优化了睡眠结构，而且相较于药物治疗和认知行为干预，rTMS能保持更久的治疗效果^[38]。但目前rTMS技术仍面临着不能精准定位、不同年龄段患儿个体差异大、治疗效果受操作人员影响较大等问题，这些都限制了rTMS在儿童中的临床应用。未来将rTMS技术结合临床、睡眠相关以及神经影像学数据，可通过短暂调节皮质兴奋性和诱导短期突触可塑性来帮助患儿改善睡眠情况。

2.4 经颅直流电刺激治疗

tDCS是通过在患儿头皮上安装电极以产生微弱的电流，电流透过患儿颅骨作用于神经元，改变神经元细胞跨膜电位，以此来调节该区域的皮质兴奋性，从而改善患儿的睡眠情况。tDCS具有操作简单、便携、成本低等优点。国外有研究发现，经过3周的tDCS治疗可显著降低患儿CSHQ的得分，即表明tDCS可有效改善ASD患儿的睡眠情况。另外有研究表明tDCS对儿童脑瘫、癫痫、ASD、儿童发育障碍和ADHD等儿科疾病都具有一定治疗效果。但由于儿童异质性较大、tDCS疗效与刺激参数密切相关等因素，目前tDCS在ASD儿童睡眠障碍的治疗应用上仍充满挑战，需要高质量研究以确定tDCS在儿科领域使用的安全性及实际应用价值^[39]。

2.5 神经系统共患病治疗

约70%患有ASD的儿童至少存在一种神经精神系统共病障碍，其中约30%的患儿符合共病性ADHD的诊断^[40]，而ADHD相关症状也可能加重睡眠障碍的表现^[41]。例如，多动引起的睡眠易觉醒可能会导致昼夜节律紊乱、睡眠质量差等，这些会进一步损害ASD患儿的睡眠情况^[42]。此外，盐酸哌甲酯作为儿童ADHD的一线用药，通过影响去甲肾上腺素和多巴胺的浓度而改变神经系统兴奋性，在改善ADHD患儿临床症状的同时，可能会对患儿的睡眠情况产生影响，导致失眠等不良反应的发生。除此之外，焦虑、抑郁以及双相情感障碍等精神类疾病在ASD患儿中有着较高的发生率，这也会导致患儿睡眠需求减少、入睡困难和睡眠易觉醒等，进一步加重患儿的睡眠问题^[41]。有研究报道，部分精神类疾病与心理上的过度觉醒有关，而心理上的过度觉醒又会导致入睡困难和失眠，相互形成恶性循环，加重后者的临床表现^[43]。已有对ASD共患焦虑的研究表明，针对焦虑本身核心症状的治疗也会在一定程度上改善ASD患儿的睡眠问题^[44]。因此，对于部分ASD共患其他神经精神系统疾病的患儿，除了对ASD本身核心症状的治疗外，也应重视对其共患病的治疗。总体来说，临床上建议对有神经系统共患病的ASD患儿进行包括心理、生理和药物管理调查在内的综合诊断评估，以制定总体治疗方案，从而在改善其原本核心症状的同时，减少患儿睡眠问题^[42]。

3  总结与展望

目前对于ASD患儿睡眠障碍的治疗，一线治疗以行为干预治疗为主，通过调节患儿睡眠节律以提高睡眠质量，尤其适用于严重程度较轻患儿以及作为新发病的初始治疗。外源性褪黑素补充治疗具有治疗作用明显、不良反应小等特点，常作为首选的药物治疗或对行为干预治疗的补充方案。其他非药物治疗还包括rTMS以及tDCS治疗，二者均可针对性改善患儿的睡眠行为和社会功能，还可通过降低药物使用剂量来减少不良反应的发生，具有很好的研究前景。此外，对于共患其他神经精神系统疾病的患儿，也应注重对共患病本身的治疗，需要临床医师综合评估患儿具体情况并制定个体化的治疗方案。由于睡眠类疾病的特殊性以及患儿的个体化差异，无论是药物还是非药物治疗，在临床实际操作中仍面临着剂量难以确定、治疗难以规范等问题。因此，临床亟需进一步高质量、大样本的研究，以确定不同患儿的最佳综合治疗方案、治疗短期和长期预后等。

参考文献：略。