深度解析 | 从代谢和吸收的底层逻辑重新认识艾考糊精腹透液
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作为一种新型腹透液，艾考糊精腹膜透析液是以葡萄糖聚合物(艾考糊精)作为主要渗透剂的等渗腹膜透析溶液，弥补了传统单一葡萄糖腹透液的局限性。自1997年在欧洲上市以来，艾考糊精腹膜透析液已在全球80多个国家广泛应用。2021年艾考糊精腹透液在我国获批上市，2023年纳入国家医保，越来越多的中国腹透患者从艾考糊精治疗中获益。本文总结分析艾考糊精的药代动力学信息及其代谢相关临床效应，以帮助解答临床医护人员对于艾考糊精的常见疑问，例如: 艾考糊精是什么？艾考糊精为什么可以产生持续超滤？艾考糊精在体内如何吸收和代谢？艾考糊精长留腹对血糖和胰岛素水平的影响？艾考糊精是否容易导致“低钠血症”？艾考糊精长期使用是否存在安全性顾虑？
文章概览
1、艾考糊精是什么
2、艾考糊精的吸收、代谢和清除
2.1 艾考糊精的吸收
2.2 艾考糊精的代谢
2.3 艾考糊精的排泄
3、艾考糊精代谢效应：对血清胰岛素和血糖的影响
4、艾考糊精代谢效应：对血清钠和氯的影响
5、艾考糊精长期使用中的代谢相关问题
6、总结
1. 艾考糊精是什么？
艾考糊精是一种高分子量、水溶性葡萄糖聚合物的混合物，通过水解玉米淀粉的分级分离来生成。艾考糊精的分子结构类似于糖原，由通过α-(1→4)和α-(1→6)糖苷键连接的D-葡萄吡喃糖的多糖聚合物组成。艾考糊精的结构与糖原不同之处是其α-(1→6)键的比例较低(<10%)，因此分支化程度较低。大多数(>85%)艾考糊精聚合物的分子量在1638和45,000道尔顿之间，只有6%的聚合物分子量低于1638(1638的分子量相当于具有10个葡萄糖的聚合物，或聚合度为10 [DP10]) [1]。艾考糊精的质量平均分子量为13000至19000道尔顿，数量平均分子量为5000至6500道尔顿[2]。艾考糊精的代表性结构式如图1所示[2]。
图1：艾考糊精的代表性结构式[2]
2. 艾考糊精的吸收、代谢和清除
腹膜对大分子的艾考糊精相对不可渗透。腹膜腔内艾考糊精的吸收遵循零级动力过程，这与经由腹膜淋巴途径的对流转运一致。 [2]
在血浆中，艾考糊精被α-淀粉酶水解成较小的葡萄糖聚合物(其聚合度低于原始聚合物)，主要是麦芽糖(两个葡萄糖单位; DP2)、麦芽三糖(三个葡萄糖单位; DP3)和麦芽四糖(四个葡萄糖单位; DP4) [1]。这些小的低聚糖可被组织麦芽糖酶在细胞内进一步代谢为葡萄糖(没有循环麦芽糖酶)。高达80%的被吸收的艾考糊精及其代谢物最终被水解成葡萄糖；剩余的未被最终代谢的艾考糊精及其代谢物通过尿液排泄(如果患者有残余肾功能)或通过腹膜透析清除[3]。
本文介绍的艾考糊精药物代谢动力学数据主要基于一项纳入13例腹透患者(7例CAPD，6例APD)的研究结果，该研究旨在确定艾考糊精及其代谢物在单次长留腹后的吸收、血浆动力学和清除[1]。在该研究中年龄在22-77岁(平均年龄54岁)的五名男性和八名女性接受了2.0 L含7.5%艾考糊精(即150g聚合物)透析液12小时长留腹治疗，随后恢复他们的标准(葡萄糖)腹膜透析处方。表1总结了该研究中艾考糊精的药代动力学参数[1,3]。
表1：艾考糊精腹透液单次12小时长留腹的药代动力学参数（基于13例PD患者的研究结果）[1,3]
2.1 艾考糊精的吸收
由于艾考糊精为大分子聚合物，分子体积大，无法直接经由扩散作用通过腹膜毛细血管被身体吸收。因此，腹膜对艾考糊精相对不可渗透，艾考糊精发挥胶体渗透剂的作用。与葡萄糖经腹膜吸收导致的葡萄糖腹透液渗透压梯度消失相比，艾考糊精腹透液渗透压梯度耗散较慢，在腹膜腔内产生持续的高胶体渗透压，从而在8-16小时腹透液留置期间维持持续超滤。
艾考糊精从腹膜腔的吸收可近似使用零级(线性)动力学，这与经由腹膜淋巴途径对流转运的恒定液体吸收速率一致，如图2所示[1]。在12小时的留腹期间，艾考糊精中位吸收量60.24 g ，即灌入剂量的40.1%被吸收(吸收量36.29至102.37g；吸收占比24.2%到68.3%)。腹膜腔艾考糊精中位消失速率常数(K0)为5.02 g/h(范围为3.02至8.53 g/h)。
因此，艾考糊精的吸收量取决于留腹时间，相当于在8小时和12小时留腹期间大约分别有20%和40%的灌入的艾考糊精被吸收。[1,3,4,5]
图2：艾考糊精的吸收[1]
2.2 艾考糊精的代谢
艾考糊精及其代谢物的血浆动力学（Plasma kinetics of icodextrin and metabolites）
艾考糊精单次长留腹
在13例腹透患者的药代动力学研究中[1]，艾考糊精及其三种主要代谢物在单次12小时留腹期间(及之后)的血浆分布相似，并由简单的一室模型很好地描述(假设零级吸收和一级消除)。艾考糊精及其代谢物的血浆峰浓度出现在12小时长留腹结束时。艾考糊精中位血浆峰浓度为2.23 g/L；DP2，DP3和DP4分别为0.53、0.49和0.17g/L。艾考糊精血浆浓度中位达峰时间(Tmax)为12.7 小时(范围为12.0-14.3小时), 并在单次长留腹后的7天内艾考糊精血浆浓度恢复到基线水平。艾考糊精代谢物DP2，DP3及DP4的血浆浓度在单次长留腹后3-7天内恢复到基线水平。相比之下，在艾考糊精留腹期间，较大的葡萄糖聚合物[艾考糊精代谢物(DP5-DP7)]的血浆浓度没有较基线显著增加。（图3，图4）[1]
图3：艾考糊精血浆分布。平均血浆艾考糊精浓度在12小时留腹结束时达到峰值(Tmax = 12.7小时)，并在7天内恢复到基线水平。Cmax =最大血浆浓度，2.23g/L；T1/2 =血浆半衰期，14.73小时；CL =血浆清除率，1.09 L/h。根据检测方法，该研究中报告的艾考糊精浓度是指血浆所有葡萄糖聚合物(聚合程度大于等于麦芽糖DP2)的总浓度，即艾考糊精及其代谢物总血浆浓度。[1]
图4: 艾考糊精代谢物的血浆分布(研究病例数n=13 )。麦芽糖( DP2; ■)、麦芽三糖(DP3; ▲)和麦芽四糖(dp4; ●) 的平均血浆浓度在大约12至16小时达到峰值，之后下降。血浆麦芽五糖(DP5；□)、麦芽六糖(DP6；○)和麦芽七糖(DP7；△)在艾考糊精留腹期间没有较基线显著增加。[1]
每日一次艾考糊精长留腹
在稳态下，艾考糊精及其代谢物的平均血浆浓度约为5g/L[2]。在多剂量研究中，艾考糊精在用药一周内达到了稳态水平。艾考糊精及其代谢物的血浆水平在停止艾考糊精给药后大约两周内回到基线值[2]。艾考糊精腹透液的使用限于每天一次交换，以避免麦芽糖(DP2)血浆蓄积[3]。
接受CAPD或APD治疗的成年患者，在开始艾考糊精腹透液治疗7-10天内达到血浆稳态总葡萄糖聚合物浓度(≈5-6g/L )，此后在每日一次7.5%艾考糊精(1.5-2.5L透析液袋*，含112.5-187.5g聚合物)长留腹治疗期间其血浆浓度保持相对稳定。在一项为期1个月、多中心、随机、双盲的超滤疗效研究中(n = 175) [6]， DP2–DP4代谢物约占血浆中葡萄糖聚合物总浓度的40%(即约5 g/L中的1.9 g/L)。因此，艾考糊精(原始聚合物)在血浆中的稳态浓度约为3 g/L。该数据与一项对11名儿童(7名男孩和4名女孩)进行的研究中艾考糊精用药2周后的血浆浓度2.9 g/L和6周后的2.5 g/L相似，这些儿童的中位年龄为10.3岁(范围2.8-15.5)，腹透持续时间中位值为7.2个月(范围1.0-122.3)。[7] （备注：* 艾考糊精腹透液在国外有多种容量规格，目前在国内上市的艾考糊精腹透液为2.0L/袋）
艾考糊精腹膜腔内的代谢
艾考糊精12小时留腹期间腹膜腔内代谢物浓度的变化显示出双相模式：较大聚合物(DP5至DP7)的透析液浓度在留腹期间逐渐降低，而观察到较小聚合物(DP2至DP4)的透析液浓度增加(图5)。较大代谢物的透析液浓度的下降可能是由于它们从腹膜腔吸收或被腹膜腔内淀粉酶代谢。相应地，较小代谢物的透析液浓度升高可能是来自体循环的扩散或较大聚合物在腹膜腔内代谢的结果，或者是两者都有。[1]
图5：艾考糊精代谢物的腹透液浓度。在12小时留腹期间艾考糊精代谢物的平均透析液浓度(N = 13)显示出双相模式，较小聚合物的透析液浓度(DP2至DP4)逐渐升高，较大聚合物的透析液浓度(DP5至DP7)逐渐下降。符号表示: 麦芽糖(DP2; ■)、麦芽三糖(DP3; ▲)、麦芽四糖(dp4; ●)、麦芽五糖(DP5; □)、麦芽六糖(DP6; ○)和麦芽七糖(DP7; △)。[1]
然而，在12小时的留腹期间，艾考糊精代谢物（DP2到DP7）的透析液总浓度对透析液渗透压的升高没有显著贡献(表2)。虽然艾考糊精腹透液的平均渗透压从留腹开始时的282 mOsm/kg增加到留腹12小时时的307 mOsm/kg，但在此期间，由于艾考糊精代谢物(DP2至DP7)导致的渗透压(每种代谢物的摩尔浓度总和)上升可以忽略不计(0至12小时之间增加0.2 mOsm/L）。相比之下，其他渗透剂(尿素和钠)的透析液浓度在艾考糊精12小时的留腹期间显著增加，从而显著促进腹透液渗透压的上升。[1]
表2 12小时留腹期间平均透析液渗透压：艾考糊精代谢物(DP2至DP7)和其他渗透剂的渗透贡献[1]
该研究表明，在艾考糊精长留腹期间，少量艾考糊精代谢发生在腹膜腔内。由于DP3和DP4的腹透液浓度在所有时间点都超过了其在血液中的浓度，因此长留腹期间这些代谢物的腹透液浓度增加最有可能是艾考糊精被淀粉酶在腹膜腔内代谢来解释。尽管据报道腹透患者腹透引流液中的淀粉酶活性检测不到或非常低，但足够的淀粉酶可以从血液扩散到腹透液中，以产生这种低程度的腹膜腔内代谢。在该研究中，艾考糊精代谢物对腹透液渗透压升高的贡献可以忽略不计，与既往研究发现一致。腹透液渗透压的上升可归因于尿素、钠和其他溶质的透析液浓度的增加。在人体，艾考糊精的腹膜腔内代谢量很小，在长留腹期间不会显著增加腹透液渗透压。[1]
2.3 艾考糊精的排泄：通过尿液排泄和通过腹膜透析清除
艾考糊精及其代谢物的尿液排泄与残余肾功能水平呈正比。在艾考糊精腹透液单次长留腹的药代动力学研究中，纳入研究的13例腹透患者中有4例无尿，其余9例患者的艾考糊精尿排泄量与平均肌酐和尿素清除率密切相关(均p < 0.01)。[1]
在单次艾考糊精长留腹后的随后三次葡萄糖腹透液交换过程中，有大约7%的灌入的艾考糊精被腹膜透析清除。[1]
没有通过肾脏排泄或腹膜透析清除的艾考糊精及其代谢物最终通过细胞内酶代谢为葡萄糖，包括α-葡萄糖苷酶(麦芽糖酶)、磷酸化酶和脱支酶，如淀粉-1，6-葡萄糖苷酶。将麦芽糖水解为葡萄糖的麦芽糖酶存在于多种肾外组织以及肾脏中，麦芽糖很容易通过扩散进入组织。据报道，肾外麦芽糖酶有助于肾衰竭患者的麦芽糖代谢。[1]
根据艾考糊精单次长留腹药代动力学数据估计，2.0L艾考糊精腹透液单次长留腹后，至少20%的艾考糊精及其代谢物通过尿液排泄(如果患者有残余肾功能)和腹膜透析清除，其余的最终被在组织内被代谢为葡萄糖[1]。
3. 艾考糊精代谢效应：对血清胰岛素和血糖的影响
在艾考糊精12小时长留腹过程中，没有证据表明胰岛素或葡萄糖的血清水平增加(图6)。血清胰岛素的平均基线水平为75.6±19.4μU/mL，并在12小时留腹期间保持在54.9至85.4μU/mL之间。基线时平均血清葡萄糖浓度为7.4±0.7 mmol/L (133 ± 13 mg/dL)，在留腹期间血糖浓度也没有显著变化。因此，在长留腹期间，艾考糊精的吸收不会导致高胰岛素血症或高血糖症。[1]
图6：艾考糊精12小时长留腹期间的血清葡萄糖和胰岛素水平变化。在12小时留腹期间，血清葡萄糖或胰岛素水平没有显著变化。(A)血清葡萄糖；(B)血清胰岛素。N = 13。[1]
尽管大部分被吸收的艾考糊精最终被代谢为葡萄糖，但艾考糊精不会导致高血糖症或高胰岛素血症，这可能与艾考糊精的吸收速度较慢以及代谢为葡萄糖发生在细胞内而不是在体循环中有关。因此，艾考糊精有助于改善腹膜透析过程中经腹膜吸收的葡萄糖负荷过多所导致的体重增加和血脂异常。在一项随机、对照、前瞻性研究中，接受艾考糊精治疗的患者在52周后体重没有增加，相比之下，葡萄糖腹透液对照组的体重增加了近2kg(P < 0.05)。其他证据表明，与使用葡萄糖腹透液治疗相比，艾考糊精可通过降低总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸来改善血脂状况。[1]
艾考糊精腹透液说明书提示[2]，针对6名胰岛素依赖型糖尿病患者进行的一项临床研究表明，当胰岛素在腹腔内联合艾考糊精腹透液给药时，艾考糊精腹透液对腹膜腔内胰岛素吸收或胰岛素控制血糖的能力没有任何影响。但是，在糖尿病患者开始艾考糊精腹透液治疗时，应进行恰当的血糖监测，并且如果需要，应调整胰岛素的剂量。
4. 艾考糊精代谢效应：对血清钠和氯的影响
在艾考糊精的多项研究中观察到血清钠和氯的减少，包括对照临床试验。在比较艾考糊精和2.5%葡萄糖腹透液的试验中，两组患者在每个评估时间点的血清钠平均值都在正常范围内(正常范围135至148 mmol/L；135至148 mEq/L )，但艾考糊精组始终接近正常值下限。所有以2.5%葡萄糖腹透液为对照的研究中，艾考糊精治疗相关的血清钠浓度的变化如图7所示。艾考糊精治疗开始后，血清钠水平早期下降，随时间推移保持稳定，停药后迅速恢复到基线水平。艾考糊精组血清钠浓度相对于基线的最大平均变化为-3.6 mmol/L。血清氯的变化通常遵循类似的模式。[8]
图7：在长期使用艾考糊精腹透液治疗期间，观察到血钠的小幅下降。数据代表几个对照试验的汇总结果，其对照为2.5%葡萄糖腹透液。符号表示：(■)艾考糊精腹透液；(○) 2.5%葡萄糖腹透液；*P < 0.001 vs. 2.5%葡萄糖腹透液 [8]
与艾考糊精治疗相关的血清钠和氯的下降主要是由艾考糊精代谢物(特别是麦芽糖和麦芽三糖)的血液浓度产生的稀释效应引起的 [8]。血管腔中渗透活性微粒的存在足以引起水从间质和细胞室向血管腔的轻微转移，导致稀释性低钠血症(有时称为高渗性低钠血症) [8]。该机制得到艾考糊精血浆水平和血清钠下降之间的密切时间关系的支持[1]。血清钠和氯的下降与血浆艾考糊精的上升平行(图8)。在艾考糊精腹透液留腹期间，腹透液钠浓度增加，没有发现如葡萄糖腹透液交换中所观察到的钠筛的迹象 (在0、2和4小时时，D/P钠分别为0.929、0.952和0.958)。[1]
图8血清钠浓度和血浆艾考糊精浓度(艾考糊精及其代谢物总浓度)的时间关系。(A)血浆艾考糊精浓度；(B)血清钠浓度。N = 13。[1]
使用艾考糊精腹透液期间，血清钠和氯的下降是很小的(通常在2至3 mEq/L的范围内)，并且没有发现与艾考糊精的任何临床不良反应相关[1]。罕见有低钠血症的不良事件报告[8]。
5. 艾考糊精长期使用中的代谢相关问题
既往研究表明，艾考糊精及其代谢物的稳态水平在至少两年的给药期间是恒定的，没有长期积累的证据，并且在停药后，血液艾考糊精水平恢复到基线值，即使在给药数月后也具有相似的药代动力学特征。在12例接受艾考糊精治疗两年的腹透患者中，艾考糊精和麦芽糖的血浆水平在停用艾考糊精后约7天内恢复到基线水平，与艾考糊精单次给药研究中观察到的消除情况相似。在停药21天后再次使用艾考糊精腹透液，血浆浓度可恢复到之前的稳态水平，没有任何反弹或过度反应。[1]
总 结
1. 艾考糊精是一种高分子量、水溶性葡萄糖聚合物的混合物，通过水解玉米淀粉的分级分离来生成。艾考糊精的质量平均分子量为13000至19000道尔顿。
2. 腹膜对艾考糊精相对不可渗透。腹膜腔内艾考糊精的吸收遵循零级动力过程，这与经由腹膜淋巴途径的对流转运一致。艾考糊精的吸收量取决于留腹时间，相当于在8小时和12小时留腹期间大约分别有20%和40%的灌入的艾考糊精被吸收。
3. 在血浆中，艾考糊精被α-淀粉酶水解成较小的葡萄糖聚合物，主要是麦芽糖(两个葡萄糖单位; DP2)、麦芽三糖(三个葡萄糖单位; DP3)和麦芽四糖(四个葡萄糖单位; DP4) 。这些小的低聚糖被组织麦芽糖酶在细胞内进一步代谢为葡萄糖。高达80%的被吸收的艾考糊精及其代谢物最终被水解成葡萄糖；剩余的未被最终代谢的艾考糊精及其代谢物通过尿液排泄(如果患者有残余肾功能)或通过腹膜透析清除[3]。
4. 在艾考糊精12小时长留腹过程中，没有证据表明胰岛素或葡萄糖的血清水平增加。尽管大部分被吸收的艾考糊精最终被代谢为葡萄糖，但艾考糊精不会导致高血糖症或高胰岛素血症，这可能与艾考糊精的吸收速度较慢以及代谢为葡萄糖发生在细胞内而不是在体循环中有关。因此，艾考糊精有助于改善由于腹膜透析中葡萄糖负荷过多导致的体重增加和血脂异常。艾考糊精腹透液说明书提示，糖尿病患者开始艾考糊精腹透液治疗时，应进行恰当的血糖监测，并且如果需要，应调整胰岛素的剂量。
5. 在艾考糊精的多项研究中观察到血清钠和氯的减少，主要由于艾考糊精代谢物(特别是麦芽糖和麦芽三糖)的血液浓度产生的稀释效应引起的。使用艾考糊精腹透液期间，血清钠和氯的下降是很小的(通常在2至3 mEq/L的范围内)，并且没有发现与艾考糊精的任何临床不良反应相关。罕见有低钠血症的不良事件报告。
6. 既往研究表明，艾考糊精及其代谢物的稳态水平在至少两年的给药期间是恒定的，没有长期积累的证据。
参考文献：
1. Pharmacokinetics of icodextrin in peritoneal dialysis patients. Kidney Int 2002 Oct; 62 Suppl. 81: S23–33.
2. 艾考糊精腹膜透析液说明书。
3. Icodextrin: a review of its use in peritoneal dialysis. Drugs. 2003;63(19):2079-105.
4. A randomized multicenter clinical trial comparing isosmolar icodextrin with hyperosmolar glucose solutions in CAPD. MIDAS Study Group. Kidney Int 1994 Aug; 46(2): 496–503.
5. Kinetics of icodextrin. Perit Dial Int 1994; 14 Suppl. 2: S45–50.
6. A randomized controlled trial to evaluate the efficacy and safety of icodextrin in peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 2002 Nov; 40(5): 1055–65.
7. Clinical experience with icodextrin in children: ultrafiltration profiles and metabolism. Pediatr Nephrol 2000 Nov; 15(1–2): 21–4.
8. Metabolic and laboratory effects of icodextrin. Kidney Int Suppl. 2002 Oct:(81):S62-71.
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