Cancer Communications | 中国创新CDK4/6i吡洛西利单药用于HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治

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研究亮点

1. 中国首个有单药治疗晚期乳腺癌后线OS数据的CDK4/6i临床研究
2. 目前报道CDK4/6i单药治疗中的全球最长mPFS，mOS

研究简介

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队近期报到了一项中国原研CDK4/6i吡洛西利单药用于HR+/HER2- ABC后线治疗（BRIGHT-1）的II期临床研究结果。HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，约占总体患者的70%，代表了乳腺癌领域患者群体最为庞大的治疗需求。内分泌治疗、化疗是HR+ ABC长期以来的系统治疗方式。大约十年前，CDK4/6i开始逐渐进入临床实践，并影响了国内外的治疗格局。目前，CDK4/6i已经成为HR+/HER2- ABC系统治疗的重要治疗药物，从内分泌治疗敏感到原发或继发耐药患者，从一线治疗到二线及后线治疗，都有CDK4/6i的应用场景。值得注意的是，2017年FDA批准了阿贝西利单药用于既往内分泌治疗和化疗发生进展的患者，并得到NCCN指南的推荐；而国内尚无任何CDK4/6i单药用于后线治疗，仍以卡培他滨等口服化疗药物为主。

CDK4/6i通过靶向细胞周期调控的关键激酶CDK4和CDK6，干扰Rb磷酸化，从而将肿瘤细胞周期阻滞在G1期，抑制其增殖。而CDK2激活被认为与CDK4/6i获得性耐药相关，抑制CDK2可更广泛的抑制细胞周期G1、S和G2期。CDK9作为RNA Pol II转录的关键激活因子，也可促进癌基因的转录驱动肿瘤生长。吡洛西利在体外可抑制CDK2、4、6和9，能够从更加广泛的靶点层面抑制肿瘤生长。BRIGHT-1试验旨在验证其单药在后线治疗中的价值，为临床提供更优解决方案。

图文导读

1.  研究设计及患者招募

BRIGHT-1研究是一项由徐兵河院士牵头，在全国29家中心开展的开放标签、单臂、多中心II期研究(BRIGHT-1; Clinicaltrials.gov ID,NCT04539496)。从2020年10月24日至2023年7月31日期间共筛选201例患者，最终共入组131例晚期复发难治性HR+/HER2- ABC患者（见图1）。

图1：试验流程图

其中85.5%的患者在晚期阶段接受过≥3线全身系统治疗，26%的患者接受过≥2线化疗，29%的患者接受过≥3线内分泌治疗，84.7%的患者有内脏转移，50.4%的患者有肝转移，中位Ki-67检测结果为30.0%（见表1）。所有患者接受吡洛西利单药480mg，每日两次，连续口服治疗,中位随访时间为25.3个月。主要疗效终点为IRC评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）,研究者评估的ORR, 临床获益率（CBR），疾病控制率（DCR）,反应持续时间（DoR），总生存期（OS），安全性及PK特征。

表1：人口学特征和基线特征

2. 研究结果

在如此后线及难治的情况下，吡洛西利单药治疗仍展现了令人瞩目的疗效，经独立中心影像（IRC）评估的ORR为29.8%，临床获益率（CBR）为42.0%，疾病控制率（DCR）为73.3%；中位PFS为11.0个月，中位OS达29.0个月（见表2，图2）。

表2：主要疗效结果（FAS）

图2：BRIGHT-1研究吡洛西利的疗效反应和PFS、OS

在安全性方面，吡洛西利最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为腹泻、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、呕吐等。但大多数患者的TEAE为1-2级，且大多数患者在支持治疗、暂停给药或降低剂量后可恢复，整体安全性和耐受性良好，与同类药物相比未发现新的安全性信号。

在药代动力学方面，480 mg 单次给药后约6小时，吡洛西利血浆药物浓度达到C_max，几何均值为330.9 ng/mL，AUC₀-_∞为6698.9 h·ng/mL，AUC₀-_12h为2685.5 h·ng/mL，t_1/2为12.3小时。480 mg BID多次给药后，稳态下的C_max，ss几何均值为343.0 ng/mL，AUC_₀-tau为3374.7 h·ng/mL。多次口服480 mg BID剂量后，AUC和Cmax的几何平均蓄积比（Rₐc）分别为1.3和1.1，表明无显著药物蓄积。

[主要亮点]

在已报道研究中，CDK4/6i单药后线治疗的ORR仅为5%～17.4%，PFS仅为3.8～6.0个月。这些结果表明，吡洛西利单药用于HR+/HER2- ABC患者后线治疗，可能带来更长的疾病控制时间和更好的疗效。在目前的临床实践中，对于多种内分泌治疗进展的患者，临床多选择口服化疗药物或其他化疗药物单药治疗，但毒副作用仍较大，患者耐受性差且疗效有限。吡洛西利单药作为一种后线治疗选择或作为维持治疗药物，口服给药便捷，副反应小，可长期给药。

作者简介

通讯作者

徐兵河 院士

中国工程院院士

中国医学科学院学部委员

北京协和医学院长聘教授

国家抗肿瘤新药临床研究中心主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员

北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长

第一作者

王佳玉 教授

中国医学科学院肿瘤医院内科医学博士，主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

中国中医药研究促进会 乳腺病分会常委

中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委

北京医学会奖励基金会脑转移瘤分会副主任委员

北京乳腺病防治学会 健康管理专业委员会常委

北京乳腺病防治学会 肿瘤免疫治疗专业委员会常委

《中华乳腺病杂志》编委

《中国医学论坛报.肿瘤周刊》编委

 《中华肿瘤杂志》审稿人

《Breast Cancer Research & Treatment》 审稿人

 教育部学位论文评审专家

张清媛 教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院医学博士，主任医师，博士生导师

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

国家百千万人才工程入选者

国家突出贡献中青年专家

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

关于本刊

Cancer Communications 是由中山大学肿瘤防治中心主办的全英文月刊。目前，Cancer Communications被世界权威生物医学检索系统PubMed/Medline、PubMed Central、SCI、Scopus和国际最大的开放获取期刊目录DOAJ等重要数据库收录；Cancer Communications采用国际同行评议、完全开放获取（open access）的办刊模式。

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