IMed第三卷第二期｜靶向谷氨酰胺代谢与肿瘤免疫微环境交互作用——肺癌免疫治疗新策略
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文章解读
由于人口老龄化、环境污染和吸烟人数增多等多种因素的影响，肺癌已成为2022年最常见诊断出的癌症类型，约占全球250万例新发癌症病例，或占全球所有癌症的八分之一（占全球癌症负担的12.4%）。此外，肺癌继续是癌症相关死亡的主要原因，导致约180万人死亡（占18.7%）。尽管手术、新型化疗药物和靶向疗法取得了进展，但肺癌患者的未来仍然不容乐观。肺癌相关的低生存率可归因于其转移和复发的倾向，以及强大的耐药性的发展。因此，有必要阐明肺癌的机制，并随后开发创新的治疗方法。
近年来，人们对肺癌免疫治疗研究的兴趣激增，推动了检查点免疫治疗（尤其是PD-1/PD-L1方面）的改进。肺癌免疫治疗的进一步目标是靶向免疫检查点抑制并增强针对肿瘤的免疫反应。然而，在临床试验中，许多患者对免疫治疗未表现出阳性反应或出现脱靶效应。这些缺陷可能与肿瘤免疫微环境（TIME）中肺癌细胞和免疫细胞的代谢变化有关。因此，将免疫治疗与TIME代谢重编程相结合可能是提高肺癌免疫治疗疗效的有前景的策略。
代谢重编程被视为肺癌细胞的重要特征。与正常细胞相比，肺癌细胞的代谢特征表现出显著差异，并影响TIME。最近的研究强调了谷氨酰胺成瘾在驱动肺癌细胞代谢改变中的重要性。谷氨酰胺代谢不仅为肺癌细胞中生物大分子的合成提供底物，还调节细胞内信号通路，对肺癌肿瘤的生长至关重要。因此，重点在于利用谷氨酰胺代谢作为肺癌的潜在治疗方法。然而，设计策略以特异性靶向肺癌中的谷氨酰胺代谢，同时最小化对肿瘤免疫效应细胞功能的任何影响，是代谢治疗中的一个具有挑战性的难题。因此，有必要探索肺癌中谷氨酰胺代谢与TIME之间的联系，并开发针对谷氨酰胺代谢和免疫治疗的治疗方法，以提高对肺癌的疗效。
本综述重点介绍了肺癌中谷氨酰胺代谢与TIME之间的关系，并讨论了这些发现在当前和未来潜在肺癌免疫治疗中的应用范围。我们还分析了中药（TCM）在调节肺癌免疫治疗中谷氨酰胺代谢的治疗潜力，并讨论了新的进展和未来展望。本综述可能为肺癌的免疫治疗和进一步研究提供有价值的见解和可能的方向。
图1 谷氨酰胺是肺肿瘤免疫微环境中的关键调节因子。ASCT2转运体促进谷氨酰胺进入细胞，主要为三羧酸循环提供中间产物，并在癌细胞增殖过程中作为谷胱甘肽生成的底物。谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，进而产生α-酮戊二酸，后者随后参与三羧酸循环。这一过程通过大量合成核苷酸、蛋白质和脂质等大分子物质，促进了癌细胞的失控性生长。此外，谷氨酰胺和亮氨酸均在激活mTOR通路以调节细胞增殖中发挥作用。这些通路的方向由黑色箭头指示。
图2 在肺癌细胞的免疫微环境中，肺癌细胞与免疫细胞竞争摄取谷氨酰胺和葡萄糖。每种细胞类型对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取具有偏好性。与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和肿瘤T细胞相比，肺癌细胞更可能摄取谷氨酰胺，而TAM则摄取更多的葡萄糖。肺癌细胞表现出参与谷氨酰胺代谢的酶的高度表达，这促进了谷氨酰胺的摄取量增加，有利于核苷酸和氨基酸的产生。同时，抑制TAM对谷氨酰胺的摄取可以抑制其向M2样巨噬细胞的转化。箭头（黑色）和横杠（红色）分别表示通路的激活和抑制。箭头粗细表示摄取强度。
图3 网络药理学预测中药在调节肺癌免疫治疗中的谷氨酰胺代谢潜力。（A）临床常用抗肺癌中药的图片（彩色图片可在wileyonlinelibrary.com查看）。（B）中药治疗肺癌的谷氨酰胺代谢靶点网络图。紫色方块为临床常用抗肺癌中药，蓝色圆点代表中药分子。红色圆点表示肺癌中的蛋白质，两个黄色圆点表示谷氨酰胺代谢的靶点。实红线连接谷氨酰胺代谢靶点与中药分子，虚红线连接中药与其靶分子。（C）为分析中药分子（MOL002579）与谷氨酰胺转运体（GLUL）和谷氨酰胺酶（GLS1）之间的相互作用，采用了分子对接技术。（D）中药调节谷氨酰胺代谢并增强肺癌免疫治疗的潜力。
谷氨酰胺代谢的针对性重编程对于控制肺癌的肿瘤免疫微环境（TIME）至关重要。谷氨酰胺为细胞提供氮和碳，对众多影响肺癌进展的生物合成和信号通路起着重要作用。谷氨酰胺代谢在肺癌细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞之间存在相互作用。肺癌细胞和免疫细胞都需要谷氨酰胺来应对肺部TIME中的缺氧应激，因此评估这些细胞之间对谷氨酰胺摄取的竞争至关重要。浸润肿瘤的肺癌细胞和免疫细胞对谷氨酰胺的代谢利用各不相同——肺癌细胞更偏爱谷氨酰胺作为首选营养物，并表现出高度的谷氨酰胺依赖性，而浸润肿瘤的免疫细胞则更偏爱葡萄糖。此外，谷氨酰胺代谢还影响肺癌中TIME免疫检查点表达和免疫细胞的抗肿瘤活性。因此，针对谷氨酰胺代谢与TIME之间的相互作用在肺癌免疫治疗方面具有巨大潜力。
将免疫检查点阻断与谷氨酰胺代谢的针对性调节相结合，为肺癌的免疫治疗提供了一种有前景的方法。抑制谷氨酰胺代谢可直接调节肺癌细胞中的PD-L1表达，这可以缓解这些细胞对TIME内T细胞谷氨酰胺使用的限制。这随后改善了T细胞性能并增强了针对肿瘤的免疫反应。此外，将针对谷氨酰胺代谢的抑制剂与药理学抗肺癌药物联合使用，可以提高药物对肺癌细胞的特异性敏感性，从而进一步增强肺癌免疫治疗的疗效。
然而，直接针对谷氨酰胺代谢的免疫治疗仍处于起步阶段，仍有一些因素需要进一步明确，例如肺癌突变类型对谷氨酰胺代谢针对性治疗的影响。此外，还需要进一步增强代表肿瘤免疫微环境的体外模型。利用特定于肺微环境的微流控器官芯片和多室细胞微球，可以提供对肺肿瘤微环境的增强模拟，从而为分析谷氨酰胺代谢与微环境之间的相互作用提供有效方法。此外，目前尚无足够的临床报告来评估谷氨酰胺代谢如何影响肺癌免疫治疗，因为大多数研究都是使用体外和体内动物模型进行的。因此，在这方面仍有许多工作要做。
本研究中，免疫细胞与肺癌细胞之间的冲突与中医理论中正气与病邪动态演变过程的冲突有共通之处。我们推测中医可能通过调节谷氨酰胺代谢来改善肺癌的TIME并重新建立免疫细胞平衡。因此，我们首次通过网络药理学探讨了常用抗肺癌中药是否可以通过调节谷氨酰胺代谢发挥抗癌作用，并发现中药在调节肺癌治疗中谷氨酰胺代谢重编程方面具有巨大潜力。
综上所述，我们研究了谷氨酰胺代谢如何与肺肿瘤微环境相互作用，表明了针对这种相互作用进行肺癌免疫治疗的可能性。本综述对于理解肺癌免疫治疗的关键主题和最新进展可能具有价值，并可能为未来的研究提供有前景的方向。然而，还需要更多研究来充分理解如何通过在肺癌中重编程谷氨酰胺代谢来有效治疗该疾病。
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