最新：阿尔茨海默病诊断领域迎来重大革新

不久前，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）诊断领域迎来重大革新。美国国家衰老研究所与阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association, NIA-AA）发布的《修订版AD诊断与分期标准》¹，首次将生物学标志物作为诊断核心，推动AD诊疗从“临床-病理”模式迈向“精准生物学”时代。我们该如何抓住这一变革中的机遇？

NIA-AA标准要点速览

诊断标准更新：

1，明确AD为一类始于AD神经病理改变（AD neuropathologic change，ADNPC）即β淀粉样斑块形成和Tau蛋白沉积的疾病，这些神经病理性改变的进展导致临床症状出现；

2，AD的核心生物标志物被分为2类：

核心1类：在疾病的早期出现异常，包括β淀粉样斑块（A）以及磷酸化和分泌型AD Tau蛋白（T₁），核心1类生物标志物检测结果异常即可诊断AD；

核心2类：是一类与AD Tau蛋白病相关的标志物（T₂），在疾病的后期出现异常，可以提示疾病预后（如症状进展速度）；

分期方案更新：

1，生物学分期：根据生物学进展程度，分为A-D期；

2，临床分期：根据临床表现分为0-6期。

NIA-AA诊断标准核心变革：从“症状依赖”到“生物标志物驱动”

1，生物学定义取代传统临床诊断

新标准明确，AD的本质是β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau蛋白异常沉积的生物病理连续过程，确诊需依赖生物标志物（如淀粉样蛋白PET显像、经证实脑脊液生物标志物或准确的血液生物标志物检测），症状只是疾病过程的结果，并不是诊断AD所必需的。新诊断标准可以避免误诊（如30%传统临床诊断为AD的患者实际无Aβ病理），为AD治疗提供精准依据。

2，生物标志物分类与分层应用

表1：AD相关生物标志物分类

新标准基于2018年的AD的AT（N）诊断框架²，提出ATNIVS框架（表1），将生物标志物细分为：

核心1类：确诊AD的金标准，包括Aβ蛋白病途径的生物标志物（A）和磷酸化Tau蛋白的中间片段（T₁）。这两类生物标志物通常在疾病的早期同时出现异常。检查方式包括Aβ-PET显像、脑脊液Aβ42、血浆p-tau 217/181/231（目前血液检查AD相关生物标志物尚处在研究阶段，诊断效能不及脑脊液及Aβ PET显像，目前尚未有AD相关血液的生物标志物获得监管部门批准。）

核心2类：用于疾病分期与预后预测，包括Tau蛋白病相关生物标志物（T₂）。T₂类生物标志物，例如AD Tau蛋白沉积、微管结合区和非磷酸化中间区Tau片段出现较晚，与症状相关性高。检查方式包括Tau PET和体液MTBR-tau 243等。

其他辅助标志物：辅助鉴别共病，如神经损伤（N）、炎症（I），血管损伤（V）和α-突触核蛋白（S）等。

分期系统革新：动态监测疾病进展

与2018版分期框架相同，新标准也将AD的生物学进展和临床症状进行独立分期。

1，生物学分期（A-D期）

表2：AD的生物学分期

A期：仅核心1类标志物阳性（无症状）

B-D期：Tau蛋白沉积从内侧颞叶区域向新皮层扩散，标志疾病进展。

与其他疾病一样，AD的生物学分期越晚，其临床预后越差。PET显像在AD的生物学分期中起到关键性作用，体液生物学标志物仅能确定患者是否达到生物学A期（核心1生物标志物阳性），但是无法区分患者处于A-D中的具体分期；Aβ PET显像可以确定患者是否达到生物学A期，Tau PET显像不仅能提供AD患者是否有Tau蛋白沉积，还能定位具体的沉积部位信息，从而精准诊断AD的生物学分期。

2，临床症状分期（0-6期）

对比2018年的分期标准，新标准增加0期（核心1生物标志物阴性且无症状但携带致病基因），0期代表AD连续疾病谱的一部分。当核心1生物标志物出现异常，即达到临床分期1期。临床1期患者认知功能未受损，2期患者开始出现主观认知功能下降，3期为轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI），4-6期分别对应轻度、中度、重度的痴呆。对于生物学确定AD的患者，0-6期临床分期为AD连续疾病谱提供了明确的框架。

表3：AD的临床分期

3，生物学-临床综合分期

表4：生物学-临床综合分期

虽然生物学分期和临床分期必须独立进行，但临床医生可以根据生物学分期和临床分期综合分析。典型AD的进展是表4中沿着对角线的阴影单元格，从1A进展到4-6D。因共病病理（copathologies）、个体耐受、个体教育水平和其他社会因素的影响，AD患者认知功能损害的程度与AD的生物学进展并不完全同步。综合分期位于对角线上方的患者（即临床症状比预期更重）通常存在有大于群体平均值的共病病理，而综合分期位于对角线下方的患者（即临床症状比预期更轻的患者）可能具有更好的认知储备或恢复力。

IWG：AD是一个“临床-生物学”概念，不应该仅靠生物标志物阳性诊断

在NIA-AA发布《修订版AD诊断与分期标准》后，国际工作组（International Working Group, IWG）于2024年11月1日在JAMA Neurology发表了Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct——An International Working Group Recommendation³, 在文中提出了不同意见，认为AD诊断应遵循“临床-生物学”，IWG与NIA-AA关于AD诊断方面的主要区别如下表所示：

表五：NIA-AA与IWG关于AD临床诊断的主要区别

AD诊断及分期标准更新：我们的基于与挑战

尽管目前AD的诊断仍存在争议，但无论是NIA-AA提出的单纯用生物学标志物诊断AD还是IWG提出的AD的诊断需综合临床症状及生物学标志物，都将生物标志物放在AD诊断和分期的重要位置。核医学凭借其功能/结构双重显像的优势，在AD诊疗中被推向舞台中央。生物学标志物的全面引入不仅重塑了临床诊疗路径，也为核医学技术带来了前所未有的机遇与挑战。

机遇：核医学为AD的早期诊断与精准分期提供技术支撑

1.Aβ-PET与Tau-PET的黄金价值：NIA-AA新标准明确将Aβ-PET作为确诊AD的核心1类标志物，其高灵敏度和特异性助力临床提前10-15年发现无症状期病理改变⁴。而Tau-PET可以提供AD患者大脑中Tau蛋白沉积部位，这是体液生物学标志物无法提供的，在AD的生物学分期中起到关键作用。

2.随访监测与疗效评估：对AD患者，Aβ PET和Tau PET可提供Aβ斑块清除或tau蛋白扩散情况，为靶向药物（如Aβ单抗等）的疗效提供可视化证据⁵。

3.多种探针+多模态影像整合：PET/MR可提供功能学信息和高软组织分辨率解剖信息，不仅可以评估患者脑代谢（FDG PET）、Aβ沉积情况（Aβ PET）、Tau蛋白累积区域（Tau PET），MR还能对AD中后期的解剖学改变（如大脑皮层变薄、海马萎缩）进行评估， 也可以对共病（如脑血管病）进行评估，助力AD患者的精准诊疗。

现存挑战：

1.检查效率：核医学患者通量增加，需优化检查工作流，高质高效完成检查；

2.鉴别诊断：共病病理干扰结果解读，AD常合并脑血管病、路易体痴呆等疾病，可能混淆PET影像特征，干扰诊断医生对影像的诊断及鉴别诊断，需要多探针+多模态影像综合分析，对患者进行精准诊断；

3.影像判读主观：神经影像阅片需要大量经验积累，影像判读存在一定主观性，亟需客观的定量分析平台。

GE医疗阿尔茨海默病深脑诊疗中心助力AD精准诊疗

GE医疗阿尔茨海默病深脑诊疗中心通过回旋加速器、化学合成仪、PET/CT、SPECT/CT、PET/MR及与神经定量分析软件结合，形成从核素生产、药物合成、图像数据采集到药物应用、人工智能与数字化解决方案的核医学生态系统完整闭环。从而更早期、精准地呈现疾病的分子层面状态，让临床能够发现更早期的病变并制定个性化的诊疗方案，助力AD的精准诊疗，协同业界加速重疾前瞻科研，推动重疾防治端口前移。

参考文献：

1.Jack CR Jr, Andrews JS, et.al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024 Aug;20(8):5143-5169

2.Jack CR Jr, Bennett DA, et.al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562. 

3.Dubois B, Villain N, et.al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct-An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. 2024 Dec 1;81(12):1304-1311. 

4. Chong JR, Ashton NJ, et.al. Blood-based high sensitivity measurements of beta-amyloid and phosphorylated tau as biomarkers of Alzheimer's disease: a focused review on recent advances. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Nov;92(11):1231-1241.

5.Yun J, Shin D, et.al. Temporal Dynamics and Biological Variability of Alzheimer Biomarkers. JAMA Neurol. 2025 Feb 17:e245263. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.5263. Epub ahead of print. PMID: 39960728; PMCID: PMC11833660.