每日毅讯｜ACC 2023&LANCET：ANGPTL3 siRNA药物solbinsiran的降脂效果

临床上有大量的所谓混合性高胆固醇血症的患者，表现为胆固醇水平和甘油三酯水平均升高。目前我们降脂治疗的靶点是低密度脂蛋白水平LDL-C，但我们从来没有放弃过对甘油三酯的关注。虽然大多数降低甘油三酯的研究都没有带来临床事件的获益，但REDUCE-IT研究的结果提示，降低甘油三酯可能带来心血管获益，并且该作用是独立于降胆固醇作用的。然而，该研究也受到了诸多诟病，比如对照组的矿物油使用，比如降脂幅度与事件获益不匹配等。近年来，小干扰RNA（siRNA）技术的临床应用，让我们找到了更多的降脂手段，比如针对血管生成素样蛋白3（ANGPTL3 ） 的siRNA有望实现一次注射长期带来甘油三酯和ApoB的降低，近期，在美国芝加哥举行的美国心脏病年会ACC 2025和LANCET杂志同期发表了PROLONG-ANG3研究，探讨了这种药物的降脂疗效。

本研究是一项双盲、平行分组、随机、安慰剂对照的2期药物临床试验，在7个国家的41个临床研究中心纳入了年龄≥18岁的混合性血脂异常成人患者。接受中等强度或高强度他汀类药物治疗，且空腹甘油三酯浓度在1.69 mmol/L至5.64 mmol/L之间、LDL-C至少为1.81 mmol/L以及非高密度脂蛋白胆固醇至少为3.36 mmol/L的患者被纳入研究。通过交互式网络随机系统，患者以1:2:2:2的比例随机分配接受solbinsiran 100 mg、solbinsiran 400 mg、solbinsiran 800 mg或安慰剂，分别在第0天和第90天进行皮下注射。患者至少随访270天。主要终点是从基线到第180天的载脂蛋白B（apoB）浓度的百分比变化，与安慰剂相比，分析基于疗效估计（在至少接受了一剂研究药物的患者中）。该试验已完成，并在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT05256654。

研究结果显示：在筛选的585名患者中，205名患者在2022年7月20日至2024年3月4日期间被纳入研究。患者（111名[54%]女性和94名[46%]男性；中位年龄57岁[四分位数范围49–65岁]）被随机分配接受solbinsiran 100 mg（n=30）、solbinsiran 400 mg（n=58）、solbinsiran 800 mg（n=59）或安慰剂（n=58）。在基线时，中位浓度分别为：apoB为111 mg/dL（四分位数范围96–130）、甘油三酯为2.64 mmol/L（2.06–3.29）以及LDL-C为3.16 mmol/L（2.57–3.82）。在第180天，与安慰剂相比，solbinsiran 100 mg组的apoB浓度基线变化百分比为–2.8%（95%置信区间–15.5至11.9；p=0.69）；solbinsiran 400 mg组为–14.3%（–23.6至–3.9；p=0.0085）；solbinsiran 800 mg组为–8.3%（–18.3至2.9；p=0.14）。Solbinsiran的给药耐受性良好，不良事件发生率低。在solbinsiran 100 mg组的30名患者中，有18名（60%）出现治疗相关不良事件；在solbinsiran 400 mg组的58名患者中，有30名（52%）出现；在solbinsiran 800 mg组的59名患者中，有26名（44%）出现；而在安慰剂组的57名患者中，有37名（65%）出现。

「毅讯点评」

本研究通过多臂剂量爬坡的II期药物临床研究发现，在混合性高脂血症患者中，在他汀治疗背景下，半年一针的solbinsiran 400mg显著降低ANGPTL3水平70%，LDL-C降低17%，甘油三酯水平降低50%，ApoB水平降低14%。这个成绩单对于混合性高胆固醇血症的患者实在是很惊艳了。然而，该药物需要回答的是一样的灵魂拷问，他汀治疗背景下降低TG和ApoB能否带来心血管事件的获益，还需要重磅的III期临床研究的证据。

原文参考