Ibrain | 系统性红斑狼疮与青少年肌阵挛癫痫之间的因果关系：一项孟德尔随机化研究和

点击此处获取完整论文原文

摘要：本研究旨在调查系统性红斑狼疮（SLE）和青少年肌阵挛癫痫（JME）之间的因果关系。进行了单变量和反向孟德尔随机化（MR）分析，以研究 SLE、系统性自身免疫性疾病（SADs）和 JME 之间潜在的因果关系。进一步进行了两步中介 MR 分析，以探索可能影响 SLE 和 JME 之间关系的间接因素。从整合流行病学单位开放的全基因组关联研究数据库中提取了 SADs 的汇总数据，并从国际抗癫痫联盟获得了 JME 的汇总统计数据。主要分析使用了逆方差加权（IVW）方法，并辅以 MR-Egger 和加权中位数法。在单变量 MR 分析中，IVW 结果显示 SLE 与 JME 风险增加之间存在因果关系（比值比=1.0030，95%置信区间，1.0004–1.0057；p=0.023）。随后的中介 MR 分析表明，炎症细胞因子可能不是 SLE 和 JME 之间的中介因素，而反向 MR 分析未发现显著关系。我们的研究表明，系统性红斑狼疮（SLE）的遗传易感性与其因果关联。然而，后续的中介分析未能识别出可能影响这种关系的潜在中介因素。此外，证据表明，其他自身免疫性神经系统疾病（SADs）与 JME 之间没有因果关联。本研究可能为筛选癫痫发作的风险因素、探索 SLE 和 JME 以及所有 SADs 和 JME 的潜在治疗方法提供指导。

1 前言

系统性自身免疫性疾病（SADs）与癫痫的关系一直是关注的焦点。一项调查 SAD与癫痫之间关系的 Meta 分析发现，SADs 患者患癫痫的风险是未患病者的2.5倍，而癫痫患者患 SADs 的风险也是未患病者的2.5倍。在20岁以下的人群中，SADs 与癫痫的相关性更强，这表明可能存在共同的发病机制。多种 SADs 与癫痫风险增加有关，包括系统性红斑狼疮（SLE）、结节病、强直性脊柱炎、1 型糖尿病（T1DM）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）和乳糜泻。然而，SADs 与癫痫之间的确切关系尚未达成共识。这可能是由于癫痫与某些 SADs 之间异质性的关联，或者是因为缺乏对此关联的研究。

SLE 是常见的SADs 之一， 通过直接神经元损伤、脑血管损伤或致病机制影响中枢神经系统。SLE 中最常见的发作类型是全身性强直-阵挛发作，脑电图结果通常表现为非特异性背景减慢。SLE 的整体预后良好，对抗癫痫药物和免疫抑制治疗反应良好。有越来越多的证据表明 SLE 和癫痫之间存在强烈的关联。癫痫发作是 SLE 最相关的临床表现，通常在疾病发作前发生，并与不良预后相关。既往研究表明，约 8%的 SLE 患者经历癫痫发作，癫痫和 SLE 可能由于遗传易感性同时发生，包括青少年肌阵挛癫痫（JME）。JME 是儿童和青少年最常见的癫痫综合征之一，约占所有癫痫病例的 5%。JME 的特点是存在失神、肌阵挛和全身性强直-阵挛发作，在女性中尤为明显。与 JME 类似，系统性红斑狼疮在年轻女性中更为常见，可能导致癫痫发作，并且对抗癫痫药物反应良好。然而，JME 是否导致 SLE 或是相反情况尚存在争议。

目前，关于 SLE 和 JME 之间相关性的研究很少；因此，有必要验证两者之间是否存在真正的因果关系。相反，这两种疾病可能存在共同的发病机制，其中自身抗体和炎症细胞因子可能发挥作用。进一步研究 SLE 和 JME 之间是否存在关联，可能对所有 SADs 的治疗具有重要意义，并最终能够为同时患有 SADs 和JME 患者的研究提供靶向治疗的可能性。

孟德尔随机化（MR）是一种使用与暴露相关的单核苷酸多态性（SNPs）来探索暴露因素对结果因果效应的方法。该方法不仅限制了反向因果关系的可能性，而且显著降低了残余混杂因素影响结果的可能性。为此，进行了一项双向双样本 MR 研究，以探索系统性红斑狼疮（SLE）、其他自身免疫性疾病和青少年肌阵挛癫痫（JME）之间的因果关系。鉴于炎症细胞因子是 SLE 和 JME 的共同风险因素，我们进行了中介分析，以研究 SLE 是否通过影响炎症细胞因子来促进 JME的发展。

2 材料和方法

2.1 研究设计

我们进行了单变量和逆向 MR 分析，以研究 SLE、SADs 和 JME 之间的潜在因果关系。此外，我们还采用两步中介 MR 分析进一步探索可能影响 SLE 和 JME 之间关系的间接因素。本 MR 分析中使用的数据来自公开可用的欧洲的全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据。MR 必须满足三个基本假设（图 1）：（1）遗传工具与暴露确实相关；（2）遗传工具与混杂因素不相关；（3）遗传工具仅通过暴露影响结果。研究设计的详细流程图见图 1。

图1. MR 研究设计的概述和假设。

MR 分析的三个主要假设如下：假设 1：作为工具变量的遗传变异必须真正与暴露（自身免疫性疾病）相关。假设 2：暴露-结果混杂因素对遗传变异没有影响。假设 3：遗传变异仅通过自身免疫性疾病影响 JME，不通过其他途径。JME，青少年肌阵挛癫痫；MR，孟德尔随机化；SNPs，单核苷酸多态性。

2.2 数据来源

系统性红斑狼疮（SLE）的汇总数据来自整合流行病学单位（IEU）开放GWAS 数据库（ https://gwas.mrcieu.ac.uk/ ），包括 5201 例病例和 9066 例对照。我们分析中考虑的其他自身免疫性疾病的数据，包括肉芽肿病、强直性脊柱炎、1 型糖尿病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和乳糜泻，也来自 IEU 开放 GWAS 数据库。对于炎症细胞因子，数据来自 Suhre 等人进行的研究，该研究包括 11 种细胞因子。JME 的汇总统计数据来自国际抗癫痫联盟（ https://www.ilae.org/ ），包括 1181 例病例和 29,677 例对照，所有参与者均为欧洲人。

2.3 工具变量的选择

首先，我们使用 5 × 10^-8 的 p 值阈值来获得与 SLE 显著相关的 SNPs。然后，我们通过去除连锁不平衡（r < 0.001 和 1 Mb 距离）来获得独立 SNPs。同时，使用 F 统计量（β / se）来评估 MR 的强度，并将 F 统计量高于 10 的 SNPs 包括在内。在排除回文 SNPs 后，最终筛选出的 SNPs 被用于进一步分析。此外，具有潜在混杂因素（吸烟、肥胖、饮酒和糖尿病）的 SNPs 被排除在在线 PhenoScanner 数据库（http://www.phenoscanner.medschl. cam.ac.uk/）之外。

2.4 统计分析

逆方差加权（IVW）是用于 MR 估计的一种广泛使用的方法，这意味着分析中包含的所有 SNPs 都是有效的，但也容易受到多效性偏差的影响。其他 MR 方法，如 MR-Egger、加权中位数、简单模式和加权模式，作为补充方法应用。我们使用优势比（OR）和 95%置信区间（CI）来表示 SADs、炎症细胞因子和 JME 之间的因果效应。所有上述分析均使用 R 版本 4.3.0 中的两样本 MR（0.5.7）和 MR-PRESSO（1.0）包进行。p 值<0.05 被视为具有统计学意义的因果关系的证据。我们进行了一系列敏感性分析，包括异质性和多效性，以评估 MR 假设中的任何偏差。Cochrane Q 测试用于评估每个选定的 SNP 的异质性。MR-Egger 截距测试用于检测水平多效性，该测试用于计算线性回归分析后可用的截距项。MR-PRESSO 检查评估了研究的总多效性，以确保稳健的估计。如果 SNPs 之间存在显著异质性，则使用异常值校正的 MR-PRESSO 进行进一步分析。漏斗图用于评估可能的定向多效性。森林图用于说明暴露和结果的影响。最后，进行了 Leave-one-out 敏感性分析以确定结果的稳定性。

3 结果

单变量 MR 分析的结果总结在图 2 中。最后，在 SLE 和 JME 分析中确定了 28 个 SNP 作为工具变量。值得注意的是，系统性红斑狼疮的遗传易感性与青少年肌阵挛癫痫的发病风险增加存在因果关系（OR = 1.0030，95% CI，1.0004–1.0057；p = 0.023）。然而，未发现其他 SADs 与 JME 之间的因果关系。随后，我们进行了一系列敏感性分析，以评估 MR 假设中的偏差。就 SLE 与 JME 之间的因果关系而言，IVW 分析中没有发现异质性的证据（p = 0.969），MR-Egger 截距表明没有水平多效性（p = 0.192）。此外，全局 MR-PRESSO 测试未发现多效性。散点图和森林图显示了 SLE 对 JME 的影响（图 3A、C）。此外，漏斗图没有显示出不对称的证据，表明方向性多效性的风险较低（图 3B）。Leave-one-out 法分析未检测到任何显著的异常值（图 3D）。为了混杂分析，我们手动调查了 SNPs 的二级性状（吸烟、肥胖、饮酒和糖尿病）以验证结果的稳健性。在去除这两个 SNPs（rs597808 和 rs6679677）后，因果关系仍然显著（OR = 1.0032，95% CI，1.0002–1.0064；p = 0.024）。我们进行了两步中介 MR 分析，以评估通过炎症细胞因子介导因素在 SLE 中诱导 JME 的潜在可能性。以下炎症细胞因子被包括在内：白细胞介素（IL）-1α、IL-6、IL-12、IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子（TGF）-β1、TGF-β2、TGF-β3、肿瘤坏死因子（TNF）-α和 I 型干扰素（IFN）-γ。我们的中介分析没有揭示 SLE 与炎症细胞因子水平之间的显著因果关系。我们没有观察到炎症细胞因子与 JME 之间的因果关系。因此，炎症细胞因子没有介导 SLE 与 JME 之间的关系。在反向分析中，未发现 JME 的遗传易感性与自身免疫性疾病之间存在显著关联。

图2. 七种自身免疫性疾病与 JME 之间因果关系的不同 MR 方法的结果。

CI，置信区间；JME，青少年肌阵挛癫痫；MR，孟德尔随机化；OR，优势比；SLE，系统性红斑狼疮

图3. SLE 与 JME 因果效应的 MR。 

(A) SLE 对 JME 潜在效应的散点图。每条线的斜率与三种不同方法（包括 IVW 方法、MR-Egger 和加权中位数）之间的估计孟德尔随机化效应相关。(B) SLE 对 JME 潜在效应的漏斗图。垂直线显示使用所有 SNP 组合成单个工具的两种不同方法（IVW 随机效应和 MR-Egger）的因果估计。(C) SLE 与 JME 因果关系的森林图。使用 Wald 比率单独使用每个 SNP 估计 SLE 对 JME 的因果效应。两条红色线显示使用两种不同方法（IVW 随机效应和 MR-Egger）将所有 SNP 一起在单个工具中组合的联合因果估计。(D) SLE 对 JME 的 MR Leave-one-out 法敏感性分析。每个黑点代表通过排除分析中该特定变体来估计 SLE 对 JME 因果效应的 IVW MR 方法。红色点表示使用所有 SNP 的 IVW 估计。没有排除特定 SNP 导致整体结果发生剧烈变化的情况。IVW，逆方差加权；JME，青少年肌阵挛癫痫；MR，孟德尔随机化；SLE，系统性红斑狼疮；SNPs，单核苷酸多态性。

4 讨论

本研究提供了关于系统性红斑狼疮（SLE）遗传易感性与青少年肌阵挛癫痫（JME）之间因果关系的新的证据。具体来说，SLE 的遗传易感性与 JME 的发病风险增加存在因果关系。然而，在反向 MR 分析中几乎没有证据表明 JME 与 SLE 之间存在因果遗传关系。此外，其他自身免疫性疾病（如结节病、强直性脊柱炎、1 型糖尿病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和乳糜泻）与 JME 之间也没有因果关系。进一步在分子层面的细分表明，SLE 与炎症细胞因子之间以及炎症细胞因子与 JME 之间没有因果关系，揭示了炎症细胞因子并未介导 SLE 与 JME 之间的关系。然而，炎症细胞因子水平升高、自身免疫性疾病中的自身抗体以及针对神经元抗原的抗体可能有助于我们理解自身免疫性疾病和癫痫的发病机制。其他未知因素、不同癫痫合并症的影响以及共同风险因素（如共同病因或环境触发因素）也可能解释这种关联。SLE 与 JME 之间关联的潜在机制在很大程度上仍不清楚，可能涉及多种机制。

首先，我们推测抗神经元抗体可能在介导系统性红斑狼疮（SLE）患者癫痫发展中发挥关键作用。在一项先前的研究中，高度选择的癫痫和 SLE 患者队列中，有十分之一的患者血清中含有针对已知抗原的抗神经元抗体，而更大比例的患者也含有针对未知神经细胞抗原的抗体。这些抗体的临床意义尚不清楚。抗双链 DNA（dsDNA）抗体是 SLE 的标志物。进一步的研究表明，抗 dsDNA 抗体的高水平存在于 拉斯穆森综合征和其他类型癫痫患者的血清和脑脊液中。此外，14%–35%的 SLE 患者有抗 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）NR2 抗体，这些抗体也存在于几种类型的癫痫患者中。一些抗 NMDA-NR2 抗体与 dsDNA 发生交叉反应，导致动物模型中的炎症级联反应和细胞凋亡，而另一些则不会。然而，大多数癫痫患者只有一种抗体，并且具有抗交叉反应性。系统性抗体（如抗磷脂抗体）可能直接影响细胞因子产生和神经元兴奋性。研究表明，抗磷脂抗体可以损害γ-氨基丁酸（GABA）受体活性并诱导突触神经系统的去极化，通过作用于神经末梢来破坏神经元功能，这可能会影响癫痫的相关发生。一些研究人员认为，20%的特发性青少年癫痫病例可能与抗磷脂抗体有关。抗磷脂抗体（如抗心磷脂、狼疮抗凝剂和抗β2-糖蛋白 I）对凝血级联反应的影响介导了系统性红斑狼疮（SLE）中癫痫的发展。

其次，各种炎症细胞因子和免疫复合物介导神经元损伤和神经炎症，这些都与系统性红斑狼疮（SLE）和癫痫的发展有关。SLE 涉及全身炎症和器官损伤，其发作以强烈的免疫活化和广泛的细胞死亡为特征。两者都导致细胞外高迁移率族蛋白 1（HMGB1）的释放和 IFN 系统失调介导的过量 IFN-α产生，这有助于适应性免疫反应的激活和细胞质 HMGB 蛋白与 IL-1β分泌的相互作用。此外，IL-1β和 HMGB1 增强了 NMDA 受体 NR2B 亚单位的磷酸化，从而增加了 NMDA 活性和癫痫的发生。研究表明，IL-1β与 HMGB1 结合并增强炎症活性，其中神经炎症起着关键作用。此外，IL-10 与 SLE 相关。在 SLE 血管炎后血脑屏障（BBB）损伤的情况下，IL-10 穿过 BBB 并增加神经元中的兴奋性和抑制性突触接触。系统性红斑狼疮上调脑脊液中的抗 NMDA 受体，并上调循环中的 IL-1β、IL-8、IFN-γ和微胶质细胞激活抗体。这些关键细胞因子和细胞因子受体参与各种炎症通路，导致有害的突触变化和神经元过度兴奋，随后发生癫痫发作。炎症因子不仅调节神经连接和兴奋性，还损害血脑屏障，从而允许有害化学物质和介质进一步侵入。神经炎症是癫痫发作的标志，不仅可能由神经元损伤引起，也可能由全身免疫激活引起，这表明神经炎症是系统性红斑狼疮和癫痫病的潜在风险因素。此外，据报道，外周炎症通过环氧化酶-2 依赖性小胶质细胞活化和海马区 IL-1β、IL-6 和 TNF-α的上调增加癫痫发作的易感性，这表明除了神经炎症外，外周炎症与癫痫之间也存在关联。

第三，遗传因素可能是系统性红斑狼疮和癫痫的共同发病机制。最近的基因组连锁分析揭示了系统性红斑狼疮和癫痫之间存在共同的遗传多态性。人类白细胞抗原（HLA）单倍型也可能成为这些疾病的共同特征，共享的 HLA 表型可能解释了癫痫发作与自身免疫性疾病之间的关联。已有报道指出，导致自身免疫性脑炎和癫痫的综合征中存在不同的单倍型。

在其他自身免疫性脑炎中，肠道功能障碍和系统性抗体（如抗谷氨酸脱羧酶抗体）对神经抗原的交叉反应可能是乳糜泻患者发生癫痫发作的重要机制。在 1 型糖尿病中，必须考虑癫痫发作可能是代谢紊乱、相关神经炎症/自身免疫（抗谷氨酸脱羧酶抗体）和遗传因素的结果。总之，系统性红斑狼疮和其他自身免疫性脑炎中的癫痫发作涉及炎症细胞因子和系统性自身抗体。共享的 HLA 表型也可能解释了癫痫发作与自身免疫性脑炎之间的关联。

然而，这项研究有几个局限性。首先，参与者具有欧洲血统；因此，应谨慎地将结果推广到其他人群。其次，影响规模相对较小，应谨慎解读。第三，存在其他可能的未测量和残留混杂因素，如许多其他流行病学研究中的因素，这些因素可能导致总体估计存在偏差。第四，本研究中的数据来自以前的数据库，没有可能影响现有研究结果的直接实验证据。第五，遗传因素不是 SLE 发病的唯一决定因素；环境因素也在这一过程中发挥作用。因此，我们的孟德尔随机化分析没有显示基因预测的 SLE 与 JME 风险之间存在明确的关联；然而，这并不排除 SLE 对 JME 病理生理学潜在影响的可能性。

因此，需要进一步研究 SLE 和 JME 之间的关系，并在 SLE 和其他自身免疫病患者中增加癫痫风险因素的筛查。SLE 和 JME 的发病机制可能涉及多种机制。目前的研究有限，但寻找更好的生物标志物，包括可用于预测癫痫风险并促进 SLE 和 JME 因果关系的分析的具体抗体和细胞因子；这可能会产生重要的治疗意义，可能导致针对抗体或炎症反应的特定疗法的发现。未来的数据库研究需要阐明 SLE 和 JME 之间的关联是否存在于所有 SADs 中，这可能需要大量数据。总之，这项研究可能为筛查癫痫风险因素和探索 SLE 和 JME 以及所有 SADs 和 JME 的潜在治疗方法提供指导。

引用链接（Cite）

Chen S, Zhang N, Zhang R, et al. The causal relationship between systemic lupus erythematosus and juvenile myoclonic epilepsy: a Mendelian randomization study and mediation analysis. ibrain. 2025; 11: 98-105. doi:10.1002/ibra.12191

点击此处进入投稿页面

关于期刊：

Ibrain是科研和教育领域的全球领导者——Wiley公司出版发行的、由遵义医科大学附属医院主办的神经科学领域英文开放获取期刊。该期刊出版关于脑和脊髓等整合神经科学的前沿研究，为神经科学领域专家提供基础和转化医学以及临床实践的交流平台。

期刊主编与副主编：

主编由四川大学华西医院神经疾病研究室主任王廷华教授和南澳大利亚大学Xin-Fu Zhou教授担任。荣誉主编为胡霁（上海科技大学）。副主编为李天晴（昆明理工大学，灵长类转化医学研究院）、Giuseppe Battaglia（Molecular Bionics University College London，London，UK）、Belegu Visar（Center for Epigenetics and Induced Pluripotent Stem Cells，Kennedy Krieger Institute，Johns Hopkins University，Baltimore，USA）、田肖和（四川大学，华西医院）、Loris Rizzello（The National Institute of Molecular Genetics，Milan，Italy）、王文元（中国科学院上海有机化学研究所）、徐祖才（遵义医科大学附属医院）。

期刊发表的范围：Ibrain对脑、脊髓和神经疾病相关的主题感兴趣，包括但不限于临床医学、分子诊断、表观遗传学/遗传学、细胞生物学、药物发现、进化医学、纳米技术和人工智能。该期刊聚焦临床和实验研究进展，为脑、脊髓和神经疾病提供表征、致病机制、诊断、治疗、医疗创新和技术。

期刊发表的主题包括但不限于：

期刊发表文章类型：

• Original article
• Reviews
• Comments
• Case reports
• Letter
• Methods

数据库收录：Ibrain目前已成功被DOAJ（Directory Of Open Access Journals）、Scopus以及PubMed Central（PMC）数据库收录，近三年文章也已经进入Web of Science。Ibrain ISSN号为：Online ISSN: 2769-2795；Print ISSN: 2313-1934。