【文献阅读】高风险皮肤鳞状细胞癌综述

▲简介

澳大利亚是世界上皮肤癌发病率最高的国家，据估计，三分之二的澳大利亚人一生中至少有一次皮肤癌切除术。由于非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）没有在癌症登记中记录，因此缺乏准确的发病率数据。皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的人群发病率估计范围为每年271-593处病变/100000人。在澳大利亚，非黑色素瘤皮肤癌导致比任何其他癌症更多的住院治疗，澳大利亚每年约有100万次皮肤癌治疗。

▲在澳大利亚，非黑色素瘤皮肤癌（包括皮肤鳞癌）导致的死亡人数迅速增加

在过去的20年里，澳大利亚非黑色素瘤皮肤癌的死亡人数几乎翻了一番（图1），人口增长和人口老龄化只能部分解释这一趋势（图2），由于皮肤鳞癌与所有非黑色素瘤皮肤癌分组在一起，因此无法获得与其他非黑色素瘤皮肤癌分开的皮肤鳞癌死亡的准确数据。因此，非黑色素瘤皮肤癌的死亡趋势是目前可用于皮肤鳞癌死亡趋势的唯一代表。在全球范围内，皮肤鳞癌导致的死亡人数多于黑素瘤。

虽然世界各地的非黑色素瘤皮肤癌发病率不断增加，但澳大利亚非黑色素瘤皮肤癌死亡率的快速上升似乎引起的关注较少。相应地，高风险皮肤鳞癌（HRcSCC）的管理仍存在不确定性，包括如何定义和识别高风险病例，如何适当分期，以及如何最好地治疗和随访患者。我们将在下文中讨论这些问题。

▲高风险皮肤鳞癌的预后

大多数皮肤鳞癌的预后非常好，在局部切除或其他局部破坏性治疗后治愈率很高（91-95%）。皮肤鳞癌的估计总体结局为：局部复发（LR）3- 8.1%，淋巴结转移（NM）3.7- 5.2%，死亡率1.5- 3%。高患病率结合容易治疗和大多数病例的良好结局，具有cSCC通常被轻视的效果。Givi等人称之为“皮肤SCCHN悖论”的现象：该疾病如此常见，以至于即使在可能致命的情况下也被忽视。这就造成了一种危险的局面，即HRcSCC病例往往得不到充分处理。

与cSCC的良好总体预后相比，一旦其局部进展或扩散至淋巴结，预后就较差。过去25年发表的研究显示，淋巴结转移的皮肤鳞癌的5年总生存率（OS）范围为22- 80%，5年疾病特异性生存率范围为58- 83% （表1）。

由于随访不足、缺乏数值数据、纳入非转移性病例、选择偏倚、与其他研究人群重叠以及其他混杂因素，许多研究被排除在我们对该问题的文献综述之外。这些范围很宽，在一定程度上可以通过研究设计的变化来解释，但需要进一步研究。

第8版美国癌症联合委员会制定的分期系统（AJCC8）体现了这种侵袭性行为，将在两个颈部淋巴结中具有转移的头颈部cSCC（HNcSCC）分类为IV期。相比之下，具有相同参数的其他预后不良的皮肤恶性肿瘤包括黑素瘤和默克尔细胞癌将为III期。

因此，在癌细胞发生转移之前及早发现癌细胞是至关重要的。患者及其护理人员必须了解癌细胞并非微不足道，而是一种严重且可能致命的癌症。病理学家在识别和强调癌细胞的过程中扮演着重要的角色，但临床医生或病理学家并不能始终识别出这些病例。

▲定义和识别HRcSCC

虽然大多数cSCC具有良好的预后，但HRcSCC表现为侵袭性并具有显著的疾病进展风险，其可以采取手术后局部复发，转移到局部淋巴结，远处转移和死亡的形式。

HRcSCC的标准尚未得到一致的定义，这使得识别病例更加困难，并使不同研究的比较复杂化。表2中比较了五种不同的HRcSCC定义系统;这些包括来自澳大利亚和美国的当代临床实践指南。有些系统过于复杂，无法实际使用，需要综合临床、手术、成像和组织病理学特征。目前的澳大利亚临床实践指南采用多达14个不同的标准。布里格姆妇女医院的分期系统是最简单的，只采用了5个标准，所有这些都可能由病理学家报告。公认的是，成像可能在评估骨浸润中发挥作用，并且最好由外科医生在体内评估骨浸润直径（外科医生的体内测量值与病理学家的离体测量值之间的关系将在下文的病理学报告中进一步讨论）。

依托3个指标使其进入所有五个系统：临床直径>20 mm；深部浸润（可变定义）和高风险神经周围浸润（PNI）。在这篇综述中，我们使用术语“高风险PNI”来指病理学意义上的PNI，定义为位于真皮以下或直径0.1 mm或表现为临床/病理学特征的神经内的肿瘤细胞。尽管有明确的定义，但病理学家并不一致地报告PNI，希望最近在澳大利亚出版的指南能有所改善。如果接受AJCC8仅适用于头部和颈部且部位定义不同的观点，则肿瘤部位在五个系统中的四个中被提及。某些标准仅使其成为这五个系统中的两个或甚至一个。免疫抑制特别有趣，因为它被包括在两个系统中，但迄今为止最完整的META分析包括43项研究和28627例cSCC病例，发现免疫抑制不会影响复发，转移或疾病特异性死亡的风险。

另一个实际应用的问题是如何测量深部侵入。作为所有系统中仅有的三个标准之一，这一点很重要。有些系统已明确定义“浸润深度”（DOI）为从相邻完整表皮的颗粒层到最深肿瘤浸润的垂直测量值。虽然该定义很明确，因为cSCC通常是溃疡或外生，所以很难应用。由于取样时皮肤是以与表面成45度角的切片和多片的形式去除的，因此不能测量以毫米为单位的深度，而且也存在另一个问题。每个系统所依赖的研究都涉及莫氏手术。其他系统涉及Breslow厚度/深度，但Breslow厚度是从上覆的完整颗粒层正确测量的。对于非溃疡、纯内生病变的良好定向的垂直切片，该测量可能与DOI相同，但情况往往并非如此。此外，目前采用了不同的临界判断值：>2 mm、>4 mm和>6 mm。

风险等级通常分为三层：低风险；高风险的；+/-极高风险。然而，这些系统并没有承认一个更完整的临床病理图片与中等风险组的关联。不同的风险因素划分为不同的风险等级，与下述三个方面相关联：局部复发（LR）、淋巴结转移（NM）和疾病特异性死亡或五年生存率（OS）。风险因素可以细微差别地划分为更个性化的风险分层。例如，淋巴管浸润（LVI）似乎与NM而非LR密切相关，切缘阳性似乎与LR而非NM密切相关。其他因素与LR和NM均相关，但存在显著差异，例如，低分化组织学的LR的相对风险几乎是NM的两倍（LR为2.66，NM为4.98）。图3中示出了所选择的高风险特征。

临床管理指南未能最佳利用这些差异。管理指南通常不会尝试在决策树的关键点上提供具体指导，而是将治疗决策推迟到多学科团队（MDT）。目前没有统一的风险分层标准，需要改善HRcSCC的诊断，从而完善/个性化治疗指导。

▲cSCC的组织学分级

识别高风险病例至关重要，涉及临床和组织病理学特征。大多数分期和预后系统（包括澳大利亚、英国和美国的分期和预后系统）都包括组织学分化差。重要的治疗决定基于分级，例如，澳大利亚指南建议对分化差的肿瘤考虑术后放疗。在护理环境中，“分化差”是一个重要的标准，通常是治疗决定的关键。

美国病理学家Albert Broders博士于1914年开始收集唇部SCC病例，并于1920年发表了他的第一篇论文，确立了组织学分级可以预测肿瘤。这可能是有史以来第一个个性化肿瘤医学的例子。他的4级系统被称为Broders分级，今天仍然用于cSCC，尽管形式有所修改。

没有一个指南明确定义了分化差的标准，许多指南根本没有定义;皇家病理学家学院报告手册中对该问题进行了很好的总结。之前的研究显示，在对SCC进行分级时，病理学家之间的观察者间一致性（IOA）仅为中等。缺乏标准化的分级是回顾性研究的一个明显局限性。

在cSCC中显示出预后意义的组织学特征包括：（细胞间桥，角化）;细胞和细胞核的多形性;丰富的有丝分裂;浸润性生长模式;梭形细胞型（包括肉瘤样、癌肉瘤或化生），以及特殊的不常见组织学变异，如腺鳞状，棘层松解性和结缔组织增生性。每一种都有相当大的空间供病理学家解释。图4显示了组织学分级。

cSCC的分级系统需要更明确的定义，标准化，最好是简化。如果治疗受到组织学分级的影响，病理学家之间的IOA应该很高。连接任何分类系统将导致IOA的改善;这在很大程度上是一个统计的产物，但它适用于癌症分级。先前的cSCC研究发现，中度分化类别的评分者间可靠性最差，并建议将三层分为两层。因此，消除“适度差异化”类别的两层系统最有可能有效。据作者所知，目前还没有共同使用的cSCC两层系统。

▲HRcSCC的分期

肿瘤部位、肿瘤病理学（组织学和分子病理学）和疾病程度（分期）是所有肿瘤的关键特征。AJCC8是一种肿瘤、淋巴结和转移（TNM）分期系统，广泛用于HRcSCC。它对N1疾病和M1疾病具有强大的预后意义。I期肿瘤也很好地分开，并且表现非常好。然而，T2/II期肿瘤的预后可变，大多数预后良好，但有相当一部分发展为NM。对尚未转移的肿瘤进行风险分层至关重要。布里格姆妇女医院的一个小组在AJCC第7版中发现了该系统的这一弱点，并提出了一种替代方案。它被称为BWH分期系统，更好地分离这些中等风险肿瘤。2017年，AJCC 8更新包括一些相同的高风险特征（表3，图3）。

来自不同年代和国家的研究表明，cSCC的转移模式相当一致，80%的局部LN转移，符合某些标准的HRcSCC应进行正式分期，与其他恶性肿瘤（如黑色素瘤）的方式大致相同。

一旦发生NM，预后很差，识别患者及其原发肿瘤的特征，可以预测谁有NM的重大风险，因此将受益于治疗，提供了提高生存率的机会。

▲HRcSCC分期成像

癌症分期的一个中心组成部分是成像（图5，6）。只有一篇出版物直接论述了成像对HRcSCC预后的影响，作者发现接受成像的患者生存率提高。成像可以检测亚临床疾病;在一项83例HRcSCC病例的回顾性研究中，30%的病例影像学检查发现了转移性疾病，其中三分之二为隐匿性早在1990年，Friedman就得出结论，如果进行计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI），隐匿性转移的发生率将从39%降至12%。

直到最近，由于数据有限，对于哪些cSCC病例应在诊断时或治疗后进行成像也没有明确的指导原则。2022年，美国头颈外科协会提出以下建议：“建议对HRcSCC进行成像，以评估存在多种高风险特征的腮腺床”。NCCN指南更具有临时性：“对于极高风险cSCC和淋巴结检查正常的患者，讨论并考虑淋巴结的放射成像”。

关于使用哪种成像类型的指导很少。一些证据表明，超声扫描（USS）、CT、PET-CT和MRI都是有用的。如果怀疑有神经周围侵犯或深部软组织受累，MRI增强比CT增强敏感性更高。如果怀疑有骨受累，首选CT增强。从粘膜SCC推断，因此可能不适用于cSCC。需要进一步研究来确定患者的最佳选择、成像时间和成像方式。

▲HRcSCC的前哨淋巴结活检

临床上很难预测cSCC的淋巴结转移。一些临床试验已经证明前哨淋巴结活检（SLNB）能够识别可能受益于颈清扫术或放射治疗的cSCC患者。大多数HRcSCC位于头部和颈部，在该身体区域进行前哨淋巴结定位和活检的困难已经得到证实。对于所有部位的黑色素瘤，SLNB都是必要的，并且对头颈部黑色素瘤有效。临床指南目前不建议将SLNB用于HRcSCC，或者将决定权留给MDT。Sethi和Emerick建议将SLNB用于所有NM风险10%的皮肤恶性肿瘤，同时承认尚未确定可靠的选择标准（表4）。

需要进一步研究以更好地了解风险因素，完善指导标准并确定SLNB在HRcSCC中的作用。几项试验正在进行中（ACTRN 12611000712909，NCT 04664582，NCT 05108090）。

▲cSCC的治疗选择

手术是cSCC的主要治疗方法，但在某些情况下，其他治疗方法可能更合适。

●cSCC的手术切缘

广泛局部切除（WLE）是cSCC治疗的主要方法，但头颈部是HRcSCC最常见的部位，广泛切缘可能涉及关键部位。标准切除术和术后切缘组织学评估比MMS更常用。在计划手术时，临床上应考虑到患者的年龄、性别。指南倾向于依赖于Brodland和Zitelli的开创性研究，该研究确定，4mm临床切缘将在95%<2cm的病变中实现切缘清除，6mm的临床边界将在95%>2cm的病变中实现清除。然而，他们的研究有几个局限性，特别是在应用于当代实践时：它仅包括111名患者和141名cSCC;>2cm的肿瘤亚组仅包括21个病变; 4 mm切缘仅适用于组织学分级为1级（共4级）的肿瘤;该研究采用MMS，而不是术后组织学的标准切除;未提供随访信息;该研究已超过30年，未包含足够的信息来与当代风险定义进行比较。

随后的研究解决了许多这些局限性，并发现了类似的结果;然而它们都是观察性和/或回顾性的，许多使用MMS而不是标准切除。据作者所知，目前仍没有比较cSCC不同临床切缘的随机对照试验。

切缘清除的一个经常被误解的方面是临床切缘和组织学切缘之间的差异。在日常实践中，组织学切缘经常代替临床切缘，但它们并不相同。由于手术的性质，MMS不允许直接测量组织学切缘，因此所有使用MMS的研究都必须基于临床切缘。很少有研究专门关注组织学切缘，而且大多数研究都使用了过于简单的术语，如“充分”、“清晰”、“接近”或“不完全”，并且没有给出测量值。不同研究对“充分”或“清晰”的定义各不相同，没有统一的定义，使得研究的比较受到限制。附带说明的是，许多研究的作者都没有病理学家。

尽管存在这些局限性，但仍有大量关于切缘的文献在其他地方进行了综述，并制定了多项指南。现实世界中，不完全切除的比例似乎高于指南所显示的比例。今后的系列研究是必要的，应该是前瞻性的、多中心的，而且必须具有高质量的方法。

●HRcSCC的辅助放疗

辅助放疗已被证明可降低高风险cSCC患者局部复发的风险并改善OS。缺乏随机对照试验形式的高水平证据来支持这一点。然而，目前的共识指南基于回顾性和单组前瞻性研究，建议在T4疾病、手术切缘阳性、大神经PNI 和复发性疾病中实施放疗。

META分析表明，辅助放疗可改善局部NM患者的OS。然而，考虑到放疗对腮腺和颈部的潜在长期风险，如口干症、卒中风险、放射性骨坏死、淋巴水肿和继发性癌症，谨慎选择患者非常重要。低风险转移性疾病患者，定义为单个区域NM <3 cm且无囊外延伸，在完成适当的手术治疗后，可能适合于密切监测。关于选择性淋巴结照射在临床淋巴结阴性疾病中的作用缺乏共识。

最新的美国放射治疗和肿瘤学会（ASTRO）共识指南已将显微镜PNI的管理和选择性淋巴结照射的作用确定为未来研究的关注领域。97仍需要前瞻性随机对照试验来确定哪些患者可能受益于辅助放疗。虽然通常不建议将单纯放疗作为高危cSCC的一线治疗方式，但在患者不适合或拒绝手术，或病变位于美容困难区域的情况下，可以考虑单独放疗。目前正在对复发性、不可切除或转移性cSCC的放疗与免疫治疗联合进行研究（NCT 03737721，NCT 05574101）或表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗局部晚期cSCC（NCT 01979211）。

▲系统全身治疗

局部晚期和转移性cSCC的手术可导致显著的发病率和死亡率，仅在高度选择性的情况下才考虑转移性疾病的切除。已经对晚期cSCC进行了几种全身治疗试验，包括基于铂的细胞毒性药物，使用EGFR抑制剂的靶向治疗免疫抑制剂，现已成为晚期疾病的金标准一线治疗。表6中比较了三种全身治疗选择。

●晚期皮肤鳞癌的化疗治疗

铂类细胞毒性化疗曾经是晚期cSCC的主要全身治疗方法。然而，化疗对cSCC有效的证据有限。这些患者没有广泛接受的护理标准，这反映在已使用的广泛化疗方案中。此外，由于缺乏疗效和显著毒性，化疗的作用有限。

辅助性全身化疗获益的证据有限，建议有待解释。化疗可能相对禁忌于许多cSCC患者，因为他们往往是老年人，有多种合并症，许多免疫功能低下。在最近一项设计良好的研究中，在放疗基础上增加化疗导致局部复发的边际改善，但生存率无显著改善。在另一项研究中，辅助放疗加化疗导致死亡风险增加。尽管如此，对于晚期cSCC，尤其是不可能进一步手术的患者，可提供放化疗。全身化疗尽管通常作为姑息治疗，也曾是远处转移病例的护理标准治疗方法（图7）。

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●晚期皮肤鳞癌的靶向治疗

EGFR是酪氨酸激酶（RTK）受体的ErbB家族的成员。EGFR在受到EGFR配体刺激时向细胞传递生长诱导信号，导致参与细胞增殖、存活和分化的许多细胞内分子通路的激活。这些通路在cSCC中经常改变。尽管有一些前景，EGFR抑制剂西妥昔单抗（针对EGFR的配体结合结构域的单克隆抗体）和吉非替尼（小酪氨酸激酶抑制剂）已被发现。因此，它们被保留给对免疫疗法没有反应或不耐受的患者。受益的证据有限，这可能是因为这些药物主要用于疾病不可切除或对其他治疗无反应的情况。

●晚期皮肤鳞癌的免疫治疗

免疫系统在cSCC中起着重要的作用。一些观察结果提供了早期线索，包括移植患者中cSCC的风险增加，这组患者的预后相对较差，以及角化棘皮瘤发生快速自发消退的趋势。

具有高突变负荷（TMB）的肿瘤倾向于产生强烈的免疫应答，而cSCC是所有人类癌症中突变负荷最高的肿瘤之一，这使其成为免疫干预的理想候选者。TMB已显示出在晚期恶性肿瘤中使用免疫检查点抑制剂积极预测肿瘤应答。肿瘤细胞通过肿瘤细胞上调免疫检查点抑制共信号蛋白逃避免疫监视，包括程序性死亡-1（PD-1）蛋白，它已成为治疗cSCC的主要免疫治疗靶点。早期试验证明了免疫治疗在晚期cSCC中的有效性。PD-1抑制剂派姆单抗的疗效在2021年的KEYNOTE-629研究中得到证实，cemiplimab的类似结果也得到证实。因此，免疫检查点抑制剂已迅速成为不可切除或转移性cSCC的护理标准。两者均显示出具有良好耐受性的持久应答。研究目前正在调查免疫疗法在新辅助治疗环境中的使用，有可能减少需要截肢手术的患者数量。一项新辅助治疗cemiplimab的初步研究显示，pembrolizumab（NCT 05025813）、atezolizumab（NCT 04710498）、nivolumab + ipilimumab（NCT 04620200）和afatinib（NCT 05070403）的新辅助治疗试验目前正在进行中。

▲结论

在澳大利亚，NMSC的死亡率正在迅速上升。HRcSCC是一种侵袭性的、可能致命的恶性肿瘤，临床医生和病理学家必须及早识别高危病例。需要更具可重复性的组织学分级。分期系统已得到改进，但需要更细致的预测模型。颈部淋巴结评估，包括影像学检查，应成为头颈部HRcSCC的标准治疗，SLNB在头颈部HRcSCC中的作用随着试验的进行而逐渐显现。手术仍然是原发性和局部疾病的主要治疗方法。选择足够的临床切缘对于计划手术至关重要，但是缺乏可靠的前瞻性随机对照试验数据来指导切缘的选择。组织学切缘只是临床切缘的一个代表。辅助放射治疗经常使用，明确的指南正在出现，但在这一领域的进一步研究正在进行中。化疗在cSCC中的作用是有限的，免疫治疗正在成为一种有效的辅助治疗。我们已经讨论了我们在如何评估和治疗这些患者的知识方面的一些差距。许多研究正在进行中，但缺乏跨领域的前瞻性随机多中心研究。

【文献原文】