如何看待类风湿关节炎的“诊断分类标准”------“标准还要如何修改”？

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）作为经典的风湿免疫性疾病而被大家熟悉。然而，诊断 RA 仍是一个有相当挑战性的课题。

众所周知，目前有两个经典的 RA 诊断分类标准。分别是 1987 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）标准，以及 2010 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（American College of Rheumatology/European League Against Rheumatology, ACR/EULAR）分类标准。

很多医生误认为这两个标准是「诊断标准」，即诊断 RA 时需要对照标准来，符合标准则是 RA，不符合者则不是。

然而这个说法是完全错误的。在最初制定「分类标准」的目的是为了临床研究的可靠性、一致性。

如果我们看过「分类标准」的讨论文章就知道，文章通常会包含「标准的敏感性、特异性」。

如果「标准」是绝对可靠的，那它就不会被讨论 「 敏感性和特异性 」。

恰恰是存在一个「绝对可靠」的确诊 RA 病人，才能用来评判「分类标准」的敏感性和特异性。

「绝对可靠」的确诊 RA 的病人又是如何确定的呢？

1987 年 ACR 标准

早年标准制定基于有丰富的诊疗 RA 经验的风湿病专家的判断。比如，1987 年的类风湿关节炎的 ACR 标准的制定过程。

1987 年美国多个风湿病专家挑选了他们自己认定的「类风湿关节炎」病人共 262 个人，同时选择他们认为的不是类风湿关节炎的 262 个「非类风湿关节炎」的「风湿科其他病人」。对比这些病人的的差异后，从而确定用以区分两者的「分类标准」^[1]。

根据这些专家的研究结论，与非 RA 风湿病对照受试者相比，新标准对 RA 的敏感性为 91-94%，特异性为 89%^[1]。

但是，作为后来者，我们知道 1987 年标准是存在很多问题的：

1. 专家认定的 262 个类风湿关节炎病人的平均病程太长：7.7 年。基本没有早期 RA。如果照搬该标准也就很难早发现类风湿关节炎。

2. 对照的 262 个病人并不是健康人，而是有病的风湿科病人，比如红斑狼疮等。这也导致不太可能早期诊断类风湿关节炎。

3. 诊断标准制定出来是给人用的，制定标准的专家和使用标准的临床医生之间的差异很大，不同临床医生之间的差异也很大。所以，制定出来的诊断标准一定要在临床医生用过之后，才能知道好坏，这在统计学上称为前瞻性组外验证（prospective out-group validation）。该标准试剂上没有经历这样的组外验证过程。

随着风湿病学进展，我们发现「早诊断早治疗」可以大大改善 RA 病人的预后。而 1987 年标准不能早期发现 RA 的问题就尤为严重。

而且，1987 年那个时代还没有认识到抗瓜氨酸肽抗体（Anti-citrullinated peptide antibodies，ACPA）的价值。这也让诊断的可靠性不够。

2010 年 ACR/EULAR 分类标准

2010 年的 ACR/EULAR 分类标准的诞生经历了 2 个阶段。

第一个阶段^[2] 

最初负责创建这些研究标准的工作组于 2007 年首次召开会议。确定了建立新标准的主要目的是促进早期 RA 患者的临床研究，并使其能够纳入新型治疗药物的试验。

最后，确定选择分析来自一个北美和 7 个欧洲早期未分化滑膜炎患者队列的数据，以确定哪些特征可测能预病人最终会发展为 RA。

最终结论是：选定 5 个预测因素（MCP 肿胀、PIP 肿胀、手腕肿胀、手关节压痛、急性期反应、血清学异常），并给了不同的权重。

第二个阶段^[3] 

包括以下步骤：

• 组建专家小组
• 患者病例场景的开发和排序
• 为期 2 天的面对面共识会议
• 评估分类标准的构成要素和结构、权重

共 24 名 专长于 RA 方面的临床医生（12 名来自欧洲，12 名来自北美）参与了第 2 阶段。他们中既有在风湿病学术中心工作的医生，也有在社区工作的医生。

每个专家组的医生们使用标准化模板提供 3-5 个真实病例，专家小组成员总共提交了 86 个患者病例场景。

抓取每个病人的如下信息：年龄和性别、关节疼痛的持续时间、关节肿胀的持续时间、晨僵的平均持续时间以及受影响关节的分布（关节肿胀和压痛，并标注在哪个关节上呈现）。

每个病例还提供后续病程的信息，是否在该评估时间点开始了甲氨蝶呤（MTX）治疗，以及专家的意见，使用从 1（极低概率）到 5（非常高概率）的 5 点的量表来评估「如果不治疗，那患者「发展为 RA」的可能性」。

每个已完成的案例都分配有一个唯一的名称。指导委员会的两名成员（TN 和 GH）选择了最能代表 RA 发展概率谱的 30 个病例。大多数案例属于中间 3 个概率类别。然后对这 30 个病例进行了简化和标准化。

在审查了 1 期研究结果后，专家小组成员对 30 例进行了排序，从 1（发展为 RA 的可能性最高）到 30（可能性最低）。

此外，对于每个病例，专家组成员都表明他们是否会开始使用 甲氨蝶呤 治疗（是或否，假设没有禁忌症并且患者同意）。绘制了每种病例场景和每个专家小组成员的排名平均值和分布。

专家小组于 2009 年 5 月举行了为期 2 天的会议。会议由来自新西兰奥克兰的内科医生 RLN 主持，他在共识会议和决策分析软件的使用方面拥有专业知识。

专家们就不同病例发展为 RA 的概率做了弥合分歧的讨论，即面对面的共识会议。

比如，会专门讨论一些「场景相反的配对病例」。病例 1 有偏低的 RF 和 ACPA 数值，但有 ≥4 个小关节受累；而病例 2 有偏高的 RF 和 ACPA 数值，但只有 2 个关节受累。这两个「场景相反」病例配对讨论。

对于每一对，先由专家们独立和匿名（使用触摸键盘）选择他们认为「发展为 RA」的可能性更高的病例场景。向小组介绍了意见分布 ：有些医生认为案例 1 更有可能发展为 RA ，另一些医生认为案例 2 更有可能，还有医生认为两个案例具有同样的可能性。

专家们讨论了分歧的原因（如果有）。随后重新投票。当所有参与者都表示同意或表示他们可以接受多数决定时，即认为达成共识。

图：配对病例讨论的范例。来源：参考 3

最终形成了如下要素和权重：

后续还有第 1 阶段和第 2 阶段参与者审查共识会议的结果，进一步修订和定义了每个标准和标准类别，并概述了验证步骤。

并对第一轮讨论的 30 个病例情景中未包含的 56 个案例场景进行了简化、匿名化处理，并为其分配了唯一名称。（注解：第 2 阶段参与的专家们共提供了 86 个病例）

最终排除了 2 例（这 2 例是另一种炎症性关节炎疾病的可能性更大）。其余 54 例由 7 人（4 名指导委员会成员和 2 名不熟悉该项目的志愿者）在 4 个领域中独立分类，从而确定最终评分。

专家们讨论了分歧的可能解释。对标准或类别定义进行了修改，直到达成完全共识。

即先通过了 30 个病例讨论的结果，又在剩下的 54 个病例场景下再讨论修订（排除了 2 个不是 RA 的）。

最终形成了 2010 年 ACR/EULAR 分类标准的初稿。

2010 年 ACR/EULAR 分类标准沿用至今，我们发现该标准仍存在许多可改进的地方。

首先，在 2010 年 ACR/EULAR 标准中，把 RF 和 ACPA 的存在被赋予了同等的权重，并且可能贡献高达 50% 的归类为 RA 所需的分数。

但是，ACPA 已被证明是 RA 最具特异性的血清学标志物，而 RF 的特异性是中等的，尤其是在滴度较低时^[4]。

还有研究发现同时有「RF 和 ACPA」的双抗体阳性对诊断 RA 有很高的特异性^[5,6]，这比单一抗体（RF 或 ACPA）阳性能更好预告发展为 RA 的风险^[7-9]。

针对极早期关节炎的研究，即「Stop-Arthritis-Very Early」试验证明，被错误诊断的患者（2010 年 ACR/EULAR 标准下，评分 ≥6 的非 RA 病人）里 20.5% 为 RF 和/或 ACPA 阳性；值得注意的是，这些患者中大多数为 RF 阳性，而 ACPA 的检出频率较低^[10]。（简称 SAVE 研究，纳入病程 ≤16 周的关节炎患者）

而 RF/ACPA 双阳性者仅仅限于 RA 患者。因此，在第七届风湿病学和自身免疫学国际大会上，发起了一项讨论，旨在通过改变血清学分级的权重因子来提高基于 ACPA 和基于 RF 血清学特征的分类标准的诊断特异性^[11]。

有研究者重新分析了「SAVE」试验的 325 人的血清结果[12]。经过 1 年的随访期，132 名患者被诊断为 RA，193 名患者患有其他风湿性疾病^[10]。

对血清学数据的详细分析显示，RF/ACPA 双重阳性具有非常高的特异性，显示 RA 发展的 LR（似然比） 为 21.6，只有 3 名非 RA 患者表现出双重阳性，见下^[12]。

值得注意的是，这并不依赖于滴度，因为即使在低滴度下，双重阳性也被证明具有高度特异性。

在 9/132 的 RA 患者和 3/193 的非 RA 患者（所有未分化关节炎）中观察到 ACPA 单阳性，因此对 RA 具有很强的特异性。

相比之下，单个 RF 阳性不能区分 RA 和非 RA，即使存在高滴度时也是如此（见上图）。因此，对 RF 和 ACPA 给予相同的权重不再合理。

综上述，目前肯定如下结论^[12]：

• 在没有 ACPA 的情况下，弱阳性 RF 结果对诊断 RA 不具有特异性;
• 在没有 ACPA 的情况下，强阳性 RF 结果是指示性的，但对 诊断 RA 不具有特异性;
• 在没有 RF 的情况下，阳性 ACPA 结果对诊断 RA 有特异，
• ACPA 和 RF 的共存，对诊断 RA 具有高度特异性，并且明显比单纯的 ACPA 阳性更具特异性。

这里笔者指出，高阳性 RF 的指示性价值是指「区分病人和健康人」；即高阳性 RF 者通常不是健康人，而可能是「RA、混合型冷球蛋白血症、干燥综合征」等等疾病的患者^[13]。但不能特异性指向诊断 RA。

所以，有学者建议应考虑 RF 与 ACPA 的抗体类型（IgM、IgA、IgG 等）、抗体数值和综合阳性（非 RF 和 ACPA 的其他抗体），应给予血清学标志物不同的权重。因此，对 RA 分类的血清学评分的精细权重的建议如下^[12]：

• RF/ACPA 双阴性则积分为「0」
• 低阳性 RF 则积分为「0」
• 高 RF 数值则积分「1」
• 低 ACPA 数值则积分「2」
• 高 ACPA 数值则积分「3」
• ACPA/RF 双阳性（与滴度无关）则积分「4」

因此，建议相应地修改 2010 年 ACR/EULAR 分类标准：总积分为 11 分，诊断 RA 的切点仍为 ≥6 分；具体积分如下^[12]：

注：大关节：肩、肘、髋、膝、踝。小关节：MCP、PIP 关节、第 2-5MTP、拇指指间关节和腕关节。

将新的分类标准用于 SAVE 队列，将血清阳性的非 RA 患者的误分类从 79%（原 2010 年 ACR/EULAR 评分）降低到 47.4%（新分类），误诊率的减少具有统计学意义；不影响血清阳性 RA 的诊断敏感性（皆为 97.3%），两种分类评分的诊断敏感性相同^[12]。

图：对 SAVE 队列的研究，原 2010 年 ACR/EULAR 评分对比新评分系统。来源：参考 12

请注意，采用新积分的前提是至少有 1 个关节有滑膜炎，且排除其他更可能引起滑膜炎的疾病；这点跟原 2010 年 ACR/EULAR 分类标准一致。

然而，问题并没有结束。

血清状态在 2010 年 ACR/EULAR 标准中权重较高，血清阴性类风湿关节炎病人则需要更长的时间进行分类（和诊断）。这种延误会让 类风湿关节炎（RA ）病人表现出更高的疾病活动度。

实际上，RF 和 ACPA 双阴性的所谓“血清阴性类风湿关节炎”病人里有相当部分有其他自身抗体阳性，因此，正在讨论其他抗修饰蛋白抗体（例如氨基甲酰化或乙酰化肽抗体）的附加诊断价值。

另外，不同血清类型的 RF（IgA、IgG、IgG）对诊断 RA 是否有帮助？这也是值得讨论的问题。限于篇幅不在本篇讨论。

参考文献：

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12，Guenter Steiner, Patrick Verschueren, Lieve Van Hoovels，et al. Classification of rheumatoid arthritis: is it time to revise the criteria? RMD Open. 2024 Apr 19;10(2):e003851. doi:External, opens in a new tab.10.1136/rmdopen-2023-003851

13，Shmerling RH, Delbanco TL. The rheumatoid factor: an analysis of clinical utility. Am J Med 1991; 91:528.