一文读懂中国首款自研 PCSK9 抑制剂的突破之旅

引言

近期，中国医学科学院阜外医院李建军教授团队在国际权威期刊《Drugs》（IF = 13.0）上发表了一篇重要综述，聚焦于托莱西单抗——我国首个自主研发的全人源 PCSK9抑制剂，该综述系统回顾了托莱西单抗的研发历程、药代动力学特性及 III 期临床研究结果，为血脂管理策略的优化提供了高质量循证依据^[1]。

本次特邀李建军教授进行采访，解读该综述的核心内容，深入剖析托莱西单抗的研发背景、临床价值及其对我国心血管创新药物研发领域的意义，以推动我国血脂管理水平的提升。

Q1

托莱西单抗作为中国首个自主研发的 PCSK9 抑制剂，其独特的药物设计（如酵母表面展示技术）相较于其他 PCSK9 抑制剂存在哪些技术优势？这些优势如何转化为临床效益？

 李建军教授

靶向 PCSK9 的全人源单克隆抗体托莱西单抗的研发利用了酵母表面展示技术，这是一种先进、高效的抗体筛选方法^[1]。

从技术层面来看，托莱西单抗的优势主要包括以下几个方面：首先，酵母展示技术可以精确且逐步地筛选出与 PCSK9 具有高亲和力的抗体，从而确保仅选择最有效的候选抗体进行后续开发。得益于酵母表面展示技术，托莱西单抗比其他 pcsk9 抑制剂具有更高的亲合力，有助于强效且平稳地降低血脂^[2]。其次，基于酵母展示技术确保了表达的抗体紧密模拟天然的人类抗体，可以确保蛋白质实现正确的折叠和具备生物学相关的翻译后修饰。此外，酵母展示技术从一开始就能产生全人源抗体，减少了额外人源化步骤的需求，从而有助于降低免疫原性。免疫原性降低即减少了抗药物抗体的生成，从而保障了药物的疗效和安全性，而其他免疫原性强的 PCSK9 抑制剂会导致更多的药物和抗药物抗体结合，导致其疗效降低或不良反应增加^[1]。这些技术优势为托莱西单抗的临床应用奠定了坚实的基础。

Q2

托莱西单抗在药代动力学特性方面相较于其他 PCSK9 单抗有哪些显著优势？

 李建军教授

托莱西单抗作为全球第三个 PCSK9 单克隆抗体，它具有更长的半衰期和更低的清除率。首先，托莱西单抗的半衰期为 26.1 天，长于其他 PCSK9 抑制剂^[1]。较长的半衰期意味着药物在体内作用时间更长，这不仅有利于血脂水平的持久且平稳降低，还能够降低给药频率，从而显著提高患者的治疗依从性^[1]。

此外，托莱西单抗的清除率（CL）为 0.162 L/d，低于依洛尤单抗（0.256 L/d）和阿利西尤单抗（0.908 L/d）^[1]。更低的清除率表明药物在体内的代谢速度较慢，这使得药物能够更长时间地维持稳定的血药浓度，从而确保血脂水平能够平稳降低^[1]。

Q3

从药效学的角度来看，托莱西单抗在血脂管理中有哪些出色的表现？特别是降低 PCSK9 蛋白水平、LDL-C 及其他残余脂质风险指标（如 Lp（a）、ApoB） 方面，能否谈谈您的看法？

 李建军教授

从药效学的角度来看，首先，托莱西单抗具有快速、强效且长效抑制 PCSK9 水平的特点。既往研究显示，单次皮下注射 450 mg 或 600 mg 的托莱西单抗后，4 小时内即可观察到血清 PCSK9 水平显著降低。其次，托莱西单抗在降低 LDL-C 水平方面同样表现出快速、强效且长效的特点。托莱西单抗注射 1 周内，患者的 LDL-C 降幅超 50%，这显示了托莱西单抗快速降脂的特性。值得关注的是，在洗脱期间，并未观察到反弹效应，这表明托莱西单抗即使在停药后，仍能保持其降脂作用，确保 LDL-C 水平的稳定控制^[1]。

最后，托莱西单抗在全面管理血脂谱方面也表现出色。除了有效降低 LDL-C 外，托莱西单抗显示出对脂蛋白（a）[Lp（a）]水平的显著降低作用，而 Lp（a）是心血管疾病的一个独立危险因素。托莱西单抗还能显著降低总胆固醇和载脂蛋白 B（ApoB）水平，这两者都与心血管风险密切相关。这些发现表明，托莱西单抗不仅能够降低 LDL-C，还通过影响多种血脂参数，为降低心血管风险提供了全面且有效的方法^[1]。

Q4

目前，已有多项 III 期临床研究证实了托莱西单抗的疗效，您能详细介绍一下托莱西单抗在中国血脂异常患者中的降脂表现吗？ 

 李建军教授

托莱西单抗在中国血脂异常患者中的降脂疗效已在多项 III 期临床研究（包括 CREDIT-1、CREDIT-2 和 CREDIT-4）中得到充分验证^[1]。CREIDT 系列研究共纳入近 1,300 例中国高胆固醇血症患者，充分证实了托莱西单抗快速、强效且平稳降脂的特性，与他汀类药物联合使用时，可使 LDL-C 降低近 70%，Lp（a）降低近 50%^[3-5]。托莱西单抗的 LDL-C 和 Lp（a）「双降」的特点，有望进一步降低 ASCVD 风险^[6]。

表 1 CREIDT 系列研究结果^[3-5]

Q5

在为血脂异常患者制定个性化治疗方案时，我们需要结合药物疗效、安全性和其他多因素进行综合考虑，从目前的研究结果来看，托莱西单抗的安全性如何？

 李建军教授

目前已发表的临床研究结果显示，托莱西单抗在短期和长期使用中，均展现出良好的安全性，为血脂异常患者的个性化治疗方案提供了可靠的支持。

在短期安全性方面，CREDIT-2 和 CREDIT-4 研究结果显示，托莱西单抗总体安全性良好，其安全性特征与其他 PCSK9 单抗（如依洛尤单抗和阿利西尤单抗）相似^[1]。

在长期安全性方面，干预时间长达 48 周的 CREDIT-1 研究显示，托莱西单抗具有良好的耐受性。最常见的不良事件包括上呼吸道感染、尿路感染和高尿酸血症。这些不良事件通常为轻度至中度，且托莱西单抗组和安慰剂组在严重不良事件的发生率方面未观察到显著性差异^[1]。

在免疫原性方面，所有治疗性蛋白均有发生免疫原性的可能。免疫原性的测量高度依赖于检测方法的灵敏度，将托莱西单抗的抗药抗体发生率与其他药品的抗体发生率进行比较可能具有误导性。临床研究结果表明：免疫原性对患者使用托莱西单抗治疗后的人体药代动力学、临床疗效和临床安全性没有影响^[7]。

Q6

在全球心血管疾病负担持续加重的背景下，托莱西单抗作为我国自主研发的 PCSK9 抑制剂，您能谈谈它在国内外的人群中的应用价值和前景吗？

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 李建军教授

托莱西单抗作为我国自主研发的 PCSK9 抑制剂，是我国的骄傲，在中国人群和国外人群中均展现出重要的应用价值和广阔的前景。

在中国人群中，托莱西单抗为高胆固醇血症患者提供了更为高效、安全且便捷的治疗途径。在中国开展的多项临床研究均证实，托莱西单抗不仅能够显著降低 LDL-C 水平，同时也可有效改善 Lp（a）、非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和 ApoB 等其他血脂指标。在安全性方面，托莱西单抗表现良好，不良反应以轻中度为主，这一特点在中国的医疗环境中尤为重要，因为相当一部分患者常因常规治疗的不良反应而选择中断治疗，托莱西单抗为这些患者提供了新的选择。此外，托莱西单抗的长效特性提供了多种给药方案，不仅提升了患者的用药依从性，也改善了整体治疗体验^[1]。

在国外人群中，托莱西单抗作为高胆固醇血症治疗的创新方案，展现出广泛的国际应用前景。托莱西单抗综述被国际药学领域权威期刊《Drugs》（IF = 13.0，JCR 药学 Q1 区）正式接收，是迈出国门的第一步。这不仅意味着托莱西单抗获得国际权威学术平台的认可，更意味着其循证证据成功通过全球同行评议的严格检验，为后续欧美市场准入奠定基石^[1]。

专家介绍

李建军 教授

中国医学科学院阜外医院 主任医师 博士生导师

国家心血管病代谢性心血管病专家委员会 副主委

中国生物化学学会脂质与脂蛋白专委会 常委

国家心血管病健康生活方式医学专家委员会 常委

中华医学会心血管分会代谢学组 顾问

国际动脉粥样硬化学会中国分会 常委

亚太代谢性心血管疾病联盟 常务理事

北京市心血管疾病医疗质量管理专委会 委员

10 余种国际期刊编委及 15 余种中文期刊副主编，编委

发表 SCI 论文 400 余篇，IF > 1,000 分，H 指数 69

获国家科技成果奖，中华医学奖，北京自然科学奖等 12 项

2023 年斯坦福大学 2% 顶级科学家和爱思唯尔高被引学者收录 

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

[1]. Jian-Jun Li, et al. LTafolecimab, a Third Monoclonal Antibody for PCSK9 as the Novel Lipid-Lowering Drug Around the World: A Narrative Review. 2025.

[2]. 朱馨婷,韩冷,郭澄,杨全军.抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9单克隆抗体的体外活性表征[J].中国药业,2024,33(23):45-51.

[3]. Chai M, He Y, Zhao W, et al. Efficacy and safety of tafolecimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CREDIT-2). BMC Med. 2023 Feb 28;21(1):77. 

[4]. Huo Y, Chen B, Lian Q, et al. Tafolecimab in Chinese patients with non-familial hypercholesterolemia (CREDIT-1): a 48-week randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Sep 28;41:100907.

[5]. Qi L, Liu D, Qu Y, et al. Tafolecimab in Chinese Patients With Hypercholesterolemia (CREDIT-4): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial. JACC Asia. 2023 Jul 11;3(4):636-645.

[6]. D Shishikura, et al. Characterization of lipidic coronary atheroma under control of low-density lipoprotein <1.8 mmol/l and lipoprotein (a) <50 mg/dl in patients with coronary artery disease. Presented at ESC Congress 2023.

[7]. 托莱西单抗注射液说明书.

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