网状Meta分析再添新证！恒格列净从众多SGLT2i中脱颖而出，助力CKM综合管理
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型的降糖药物，在降低血糖和血压方面发挥出良好疗效。全球和中国已上市多款SGLT2i产品，然而，现有的疗效评价证据还未探索这类药物的量效关系，且各SGLT2i降糖和降压疗效缺乏头对头的直接比较证据。
2025年3月，北京大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系孙凤教授与北京大学国际医院内分泌科柴三葆教授在《Intelligent Pharmacy》杂志上发表了一项重要网状Meta分析研究[1]。该研究纳入多项随机对照试验，分析了不同SGLT2i在降糖和降压的剂量效应关系，并对降糖和降压最大效应进行排序，为临床医生提供更全面和准确的治疗效应估计，解决了SGLT2i间缺乏直接对比证据的困扰，为临床决策提供了关键科学依据。
SGLT2i网状Meta分析研究发表于Intelligent Pharmacy
研究背景
2型糖尿病（T2DM）是全球最常见的糖尿病类型，其发病机制复杂，且常合并心肾疾病和/或危险因素（如高血压、超重/肥胖等），需要尽早采用具有多重获益的药物进行综合治疗，SGLT2i因具有降糖、降压、减重、心肾获益、安全性高等特点，被《中国糖尿病防治指南（2024版）》[2]和《美国糖尿病学会指南（2025）》[3]列为一线治疗药物。
全球和中国已上市多种SGLT2i，而现有的疗效评价证据还未探索这类药物的量效关系，且各SGLT2i降糖和降压疗效缺乏头对头的直接比较证据，临床医生在选择最佳方案时常面临孰优孰劣的选择困惑。网状Meta分析（NMA）是一种基于多个研究的方法，用于分析两个以上干预措施之间的直接和间接比较结果，是被业界广泛认可的替代头对头研究的研究形式[4]，其可整合直接与间接证据，解决“证据网络断裂”问题；可同时评估多种干预措施效果，得出多种干预措施任意两两比较的相对效应值并可对疗效大小进行排序。因此，该研究通过基于模型的NMA，首次全面评估了各SGLT2i在降糖和降压的剂量效应关系、并对降糖和降压最大效应进行排序，以期为临床决策提供科学依据。
研究方法
本研究检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和https://clinicaltrials.gov/以及中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库（CBM）等中文文献库相关出版物，检索覆盖了从每个平台建立到2024年5月1日时间段的相关研究。首先比较SGLT2i与安慰剂疗效的传统荟萃分析，其次，在完善不同 SGLT2i药物和详细的每日剂量后进行了基于模型的网状荟萃分析（MBNMA），评估SGLT2i剂量与降糖、降压效应关系，并根据累计排名曲线下面积（SUCRA）进行疗效排名，同时验证发表偏倚和关键假设，最后使用Cochrane偏倚风险评估工具和GRADE证据分级对研究证据实施质量评价。
研究根据系统评价和NMA的推荐报告项目（PRISMA）进行，研究已在PROSPERO注册（注册ID：CRD42024566834）。
1研究主要纳入标准
l 研究仅限于在临床试验公共登记平台登记的随机对照试验（RCT）；
l 研究受试者为18岁或以上的T2DM患者；
l 研究干预包括至少1种SGLT2i药物；
l 对照组为安慰剂或其他SGLT2i；
l 文献中报告了本研究中至少1个关注的结局（糖化血红蛋白[HbA1c]、收缩压[SBP]或舒张压[DBP]）。
2排除标准
重复发表、不相关或全文不可用的研究，以及正在进行、尚未完成、终止、尚未公开注册、已完成但未报告结果、缺乏相关信息或质量较差的RCT。
3研究终点
l SGLT2i降糖疗效：给药前后HbA1c的变化（%）；
l SGLT2i降压疗效：给药前后收缩压和舒张压水平的变化（mmHg）。
图1. 研究筛选流程图
研究结果
1研究基线
在检索筛选的10554项研究中，共有192项RCT的67677例T2DM患者最终纳入本研究，研究中位持续时间为24周。患者基线数据如下：
l 平均年龄为57.62±5.54岁；
l HbA1c平均基线为8.23%±0.76%；
l T2DM平均病程为8.55±5.12年。
2传统荟萃分析结果
相较安慰剂，SGLT2i可显著降低T2DM患者HbA1c 0.50%，显著降低血压。
在降糖疗效方面，与安慰剂相比，SGLT2i降低T2DM患者HbA1c 0.50%（95% CI：0.49%-0.50%）；
在降压疗效方面，与安慰剂相比，SGLT2i降低T2DM患者SBP 3.23mmHg（95% CI：3.19-3.26mmHg）、DBP 4.16mmHg（95% CI：4.13-4.18mmHg）。
3 MBNMA结果
SGLT2i降低HbA1c水平呈剂量效应关系
在纳入的研究中，共有160项RCT报告了SGLT2i药物剂量和HbA1c变化，包括13种SGLT2i药物的61个剂量组。MBNMA结果显示，与安慰剂相比，几乎所有SGLT2i，T2DM患者HbA1c水平降低的程度随着SGLT2i药物日剂量增加而增加。当达到最大剂量时，大多数SGLT2i不会产生更强的疗效（图3）。
图2. MBNMA中HbA1c网络图
图3. SGLT2i剂量与HbA1c水平的改善呈现剂量效应关系
SGLT2i降低血压水平无明显剂量效应关系
在纳入的研究中，共有125项和100项研究分别报告了SGLT2i药物剂量与SBP和DBP值的变化。与安慰剂相比，几乎所有SGLT2i，其降低SBP和DBP疗效无明显剂量效应关系（图6）。
图4. MBNMA中SBP网络图
图5. MBNMA中DBP网络图
图6. SGLT2i剂量与血压的改善无明显剂量效应关系
中国已上市的SGLT2i降HbA1c疗效比较
中国已上市的SGLT2i中，在降低HbA1c方面，恒格列净排名第一，优于达格列净、恩格列净、卡格列净、加格列净等（图7）。
图7. 基于MBNMA的SGLT2i降糖最大效应排名
中国已上市的SGLT2i降血压疗效比较
中国已上市的SGLT2i中，在降低SBP方面，恒格列净排名第二，优于达格列净、恩格列净、加格列净等；在降低DBP方面，恒格列净排名第一，优于达格列净、恩格列净、卡格列净、加格列净等（图8）。
图8. 基于MBNMA的SGLT2i降低SBP、DBP最大效应排名
综上，该研究结果表明：中国已上市的原研SGLT2i中，恒格列净降低HbA1c、降压方面优势突出。
表1. SGLT2i最大效应排名
该研究进行了证据质量评价，对纳入的192项研究，根据Cochrane偏倚风险评估工具对每一篇文献进行偏倚风险评估，并采用GRADE分级对文献证据进行分级，本研究发表偏倚低、总偏倚风险低、整体GRADE证据等级高，结果可信度较高。
讨 论
我国糖尿病患病率仍在上升，由2013年的10.9%增加到2018至2019年的12.4%，治疗率（32.9%）和控制率（50.1%）有所改善[2]，但仍处于低水平。同时，T2DM患者常合并心肾疾病独立危险因素：74.8%合并超重/肥胖[5]，75.7%合并高血压[6]，87.7%合并血脂异常[7]。越来越多的证据表明，代谢性疾病与心肾疾病在发病机制和进展过程中密切相关，因此2023年，美国心脏协会（AHA）提出“心肾代谢综合症”概念，将心肾代谢综合征（CKM）定义为一种由肥胖、糖尿病、慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病（CVD）引起的健康紊乱以及全身性疾病[8]。CKM综合征的提出，强调了对这些疾病进行综合管理的重要性，尤其是在CKM1-3期针对高血糖、高血压、超重/肥胖等因素进行早期干预的重要性。
既往多项证据表明，HbA1c每降低1%、收缩压每降低5mmHg可显著降低心血管死亡、心衰、慢性肾脏病进展、终末期肾病进展等风险[9-12]。国内外指南均提出T2DM患者的一线推荐药物SGLT2i是一类具有降糖、降压、减重和心肾获益的药物[2-3]。本研究证实，在众多SGLT2i中，恒格列净在改善HbA1c、血压优势明显，在国内上市产品中排名综合第一，可助力CKM综合管理与获益。
图9. HbA1C每降低1%，可带来显著的心肾获益
图10. 收缩压降低5mmHg即可带来显著的心肾获益
研究结论
SGLT2i降低T2DM患者HbA1c的作用随日剂量增加而增加，当达到最大剂量时，大多数SGLT2i不会产生更强的疗效，恒格列净和Luseogliflozin（中国未上市）可最有效降低患者HbA1c。
SGLT2i可显著降低收缩压和舒张压，但剂量和疗效之间无显著量效关系。
研究局限性
考虑到证据网络的整体结构及研究的一致性，本研究未深入分析单药治疗和联合治疗之间是否存在疗效差异；纳入的RCTs多数在西方国家进行，是否适用于其他地区仍有待讨论；本研究未评估安全性结局，SGLT2i的安全性与剂量之间的潜在剂量-效应关系仍有待未来研究探索。（恒格列净5mg和10mg规格的不良反应发生率均较低，且未呈现剂量效应关系[13-14]）。
研究意义
本研究首次直观地提供了不同SGLT2i在降低HbA1c、SBP、DBP之间的剂量效应关系，同时根据SGLT2i最大效应进行了降糖和降压疗效排名，临床医生可根据患者实际HbA1c及控制目标等综合评估并选择合适的SGLT2i。本研究结果同时也为医保部门提供了SGLT2i在成本效益方面综合评估的证据。
参考文献：
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