全身型幼年特发性关节炎相关难治性巨噬细胞活化综合征的挽救治疗1例报告

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吴建强, 沈丹萍, 卢美萍. 全身型幼年特发性关节炎相关难治性巨噬细胞活化综合征的挽救治疗1例报告[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(3): 216-219 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0236

WU Jianqiang, SHEN Danping, LU Meiping. Salvage therapy for refractory macrophage activation syndrome associated with systemic juvenile idiopathic arthritis: a case report[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(3): 216-219 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0236

本文作者：吴建强  沈丹萍  卢美萍

作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心  风湿免疫过敏科（浙江杭州 310000）

摘要：目的 寻求全身型幼年特发性关节炎（sJIA）相关的难治性巨噬细胞活化综合征（MAS）的挽救治疗至关重要，本文旨探讨芦可替尼治疗难治性sJIA-MAS的应用选择和治疗效果。方法 回顾性分析1例难治性sJIA-MAS患儿的临床资料以及芦可替尼应用后转归情况。结果 11岁女孩诊断sJIA有4年，既往合并2次MAS，此次因sJIA活动入院并在治疗过程中再发MAS，患儿经3轮大剂量甲基波尼松龙冲击联合环孢素A、托珠单抗（TCZ）治疗后病情无好转，仍持续高热且合并严重肝功能损害等实验室指标异常。在停TCZ予加用芦可替尼并调整剂量为10mg，bid口服后，患儿病情好转，激素顺利减量。芦可替尼治疗近3个月停用，患儿疾病无复发。结论 芦可替尼可能是难治性sJIA-MAS的挽救治疗选择。

关键词：全身型幼年特发性关节炎；巨噬细胞活化综合征；难治性；芦可替尼

巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）的严重并发症，是以层级扩增的细胞因子风暴为主要发病机制^[1]，其治疗具有挑战性。尽管白细胞介素IL-1或IL-6拮抗剂在病例报告中显示出有效性^[2-3]，并被指南推荐为MAS的可选生物制剂^[4]，即便如此，部分患儿疾病活动仍无法控制。因此，寻求新的补救治疗药物至关重要。芦可替尼作为小分子靶向治疗药物，主要作用于JAK1和JAK2，已被报道可作为继发性嗜血细胞综合征（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）的挽救治疗选择^[5]甚至一线治疗^[6]。此外，已有少数病例报道芦可替尼成功挽救治疗成人Still病（adult-onset Still’s disease，AOSD）并发的难治性MAS^[5,7]。因此，对于其能否作为难治性sJIA-MAS的补救治疗同样值得探索。本研究分析1例难治性sJIA-MAS患儿的诊治经过，旨在探讨芦可替尼治疗儿童难治性sJIA-MAS的疗效和安全性。

1  临床资料

患儿，女，11岁，4年前因持续发热超过2周，伴有关节痛、淋巴结肿大、中性粒细胞增多，以及C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和血清铁蛋白（SF）水平显著升高，且病程中微生物学检查、胸腹部CT、超声心动图、头颅 MRI、淋巴结活检、骨髓穿刺和基因检测排除其他病因，根据国际风湿病学联盟诊断标准^[8]首次诊断为sJIA。首次住院时，患儿出现了反复发热、肝肿大、白细胞减少（2.36×10⁹/L）、血小板下降（155×10⁹/L）、纤维蛋白原减少（1.31 g/L）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（69U/L）、SF进一步增加（>1500μg/L），以及相关细胞因子（IL-6 2493.6pg/mL，IL-10 117.2pg/mL，IFN-γ 376.1pg/mL）的显著升高考虑并发MAS，在给予大剂量甲基波尼松龙冲击（high-dose methylprednisolone pulse，HDMP）和环孢素（cyclosporine A，CsA）治疗后，患儿病情控制出院。30个月前首次停用所有药物。然而，在21个月前患儿因发热、低血压，SF升高、AST升高、纤维蛋白原减低再次诊断为MAS，在接受了HDMP治疗后病情好转出院。18个月前因反复sJIA相关皮疹予加用托珠单抗（tocilizumab，TCZ）治疗。15个月前停用激素。

患儿此次因第三次sJIA活动入院，表现为高热和急性期反应物升高，入院当日（D1）即给与甲基波尼松龙2mg/(kg·d)抗炎，D9患儿体温完全正常，但D13再次出现反复低热。因此，考虑炎症未完全控制于D15加用TCZ（12 mg/kg）抗炎。但是在治疗后2天，患者再发高热并出现相关指标恶化，表现为白细胞(2.79×10⁹/L)、血小板( 51×10⁹/L)、纤维蛋白原( 0.85g/L)减低，D-二聚体( 61.6mg/L)、丙氨酸氨基转移酶(ALT，1465 U/L)、AST (1557U/L)和SF (1196.4μg/L)明显升高，在D22时结合各项指标提示并发MAS，遂给与HDMP 25mg/(kg·d)×5d联合CsA 5mg/(kg·d) 治疗，经治疗后各项指标在1周内恢复正常。但D32患儿再次发热，此时给与了第二轮HDMP 25mg/(kg·d)×3d并在D37应用了第二剂TCZ。经治疗后患儿体温有好转但出现频发头痛和疲劳。在D42患儿再次出现发热和肝功能损害，在CsA基础上第三轮HDMP治疗20mg/(kg·d)× 3d，患儿病情无改善且SF持续升高。三轮HDMP联合CsA和TCZ治疗后患儿病情仍活动，考虑该患儿为难治性 MAS，与家属沟通并签署知情同意后于D44决定加用芦可替尼5mg，bid口服，但患儿发热仍然持续。因此，根据sHLH的推荐剂量在D48将芦可替尼增加到10mg，bid口服。经过药物调整后，患者的体温、头痛、疲劳和肝功能都逐步改善并趋于稳定。在D60开始逐渐下调激素剂量，并在D74出院，此时泼尼松剂量为40mg/d，1.2 mg/(kg·d)。诊疗经过见图1。目前患儿随访3个月，芦可替尼在出院近2个月（用药近3个月）停药，激素减量至醋酸泼尼松12.5mg/d，0.4mg/(kg·d)联合环孢素2.8 mg/(kg·d)口服，患儿病情无复发。

2  讨论

文献表明，TCZ可改变sJIA-MAS的临床和实验室特征，并可能会诱发sJIA发展成MAS^[9-10]，且还可能诱发伴有肝脏损害的严重延迟型超敏反应（delayed hypersensitivity reactions，DHR）^[11]。DHR主要表现为TCZ输注后数天至数月内诱发的严重迟发性超敏反应，这在IL-1和IL-6拮抗剂应用时均可出现，典型表现为药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状，而TCZ诱导的DHR可能与人类白细胞抗原(HLA)-DRB1*15等位基因有关^[11]。Fu等^[12]最近报道了1例AOSD合并MAS和TCZ相关DHR，在给与芦可替尼后病情明显改善。在本研究中发现，患儿在两次接受TCZ后均出现高热和严重肝功能损害，怀疑该患儿存在TCZ所诱发MAS和/或严重DHR，但结合既往TCZ用药史、此次用药后的阴性药物反应以及正常的外周血嗜酸性细胞，可排除TCZ相关DHR。TCZ用药前已存在的炎症活动状态以及在第三轮HDMP后（未用TCZ）患儿仍持续发热和快速恶化的肝功能，考虑该难治性MAS的发生为原发病进一步活动而非TCZ所致。且TCZ在传统药物（包括HDMP和CsA）治疗无反应的难治性MAS中叠加治疗可以起很好的炎症控制作用，是推荐选择的生物制剂。然而，在临床中TCZ在MAS中的用药风险和治疗时机选择仍值得进一步探索。sJIA-MAS需要紧急有效干预，而国内目前可用于MAS的生物制剂仅限于TCZ，因此寻求TCZ无效的难治性MAS的挽救治疗尤为重要。芦可替尼已被报道是难治性sHLH的补救治疗方案^[5-6]，基于此，MAS中也有少数患者尝试用芦可替尼治疗难治性病例，但这更多见于成人^[7,12-13]。其中Levy等^[7]近来报道了1例AOSD相关MAS在甲泼尼龙、阿那白滞素、TCZ、CsA、依托泊苷等治疗后无好转的病例，在芦可替尼治疗下成功改善病情。而对于芦可替尼治疗sJIA-MAS目前仅检索到1篇文献提及，该报道中，3例接受芦可替尼的难治性MAS均为新发病例，且均在芦可替尼用药1周内反应良好。但其中2例仅取得部分改善，在药物治疗1周后部分临床表现仍未缓解且1例出现炎症再活动，2例患儿均在加用卡纳单抗联合治疗下达到完全缓解。另1例在联合芦可替尼和托珠单抗治疗1个月后病情完全缓解。该研究提示芦可替尼有协助治疗sJIA-MAS作用^[14]。而本研究发现，芦可替尼对复发病例并发的难治性sJIA-MAS同样有令人惊讶的效果，且与报道病例不同，本研究为传统药物基础上联合芦可替尼补救治疗而未联合其它生物制剂，患儿的临床表现和实验室指标同样在1周内得到明显改善且逐步达到完全缓解。在协助治疗时，激素平稳减量，在近3个月的用药停药后，病情无复发。此外还发现芦可替尼在5mg，bid的剂量下本例患儿临床表现改善不明显，而当剂量增加到10mg，bid时，呈现出良好的治疗效果。结合芦可替尼是一个明确的剂量依赖性药物，笔者认为剂量递增或合适的起始剂量是十分必要的。这在成人sHLH中已有学者进行探索^[15]。当然，对sJIA-MAS还需更多的研究去证实。

总之，sJIA-MAS病情进展快，在传统治疗的基础上探索新型、有效、不良反应小的治疗药物尤为重要。TCZ在sJIA-MAS中的治疗效果和时机目前仍是争议的焦点，需要更深入的分析和判断。而结合本病例芦可替尼在难治性sJIA-MAS中的疗效所提示，其可能是未来治疗sJIA-MAS的关键选择，值得进一步探索。

参考文献：略。