罗沙司他领衔，个体化治疗护航—— 2023 版 DKD 肾性贫血共识要点解读

发布于 04-02 · 浏览 1157 · IP 浙江浙江

引言

糖尿病肾脏疾病（DKD）是临床常见病与多发病，严重危害人类健康。DKD 是糖尿病最常见的微血管并发症之一，约 20%-50% 的糖尿病患者会进展为 DKD，其病理特征包括持续性白蛋白尿和（或）肾小球滤过率（GFR）进行性下降，最终进展为终末期肾病（ESRD）。DKD 患者常合并肾性贫血，其特点为发病更早、贫血程度更重、纠正更困难，且与心血管疾病（CVD）、肾功能恶化及微血管并发症风险显著相关^[1]。

鉴于 DKD 患者常并发贫血，中国病理生理学会肾脏病专业委员会牵头组织以肾脏病专家为主体，联合其他多科室专家组共同撰写了《糖尿病肾脏疾病肾性贫血认识与管理中国专家共识（2023 年版）》（以下简称「共识」）。该共识对 DKD 患者贫血特点、危害及相关机制、贫血筛查、贫血纠正启动时机、药物选择与注意事项等问题提出了诊疗建议。本文就该共识的部分重点内容进行解读^[1]。

DKD 贫血特点、危害与发病机制

· 贫血特点

DKD 贫血共识指出，DKD 贫血异于非 DKD（NDKD）贫血的特点是贫血发生更早、患病率更高；此外，DKD 贫血程度更重、纠正更难^[1]。在所有 CKD 患者中，相比 NDKD 而言，DKD 患者更容易发生贫血。DKD 患者贫血的病因是多因素的，除肾脏疾病外，还包括炎症、营养缺乏、伴随的自身免疫性疾病、药物和激素变化等。DKD 患者甲状腺功能障碍也可能导致患者贫血^[2]。

· 危害

DKD 严重影响患者生活质量，合并贫血后更加重其负面影响。DKD 合并贫血不仅会导致患者出现疲乏、头晕、体能下降和呼吸困难等症状，同时也是加速肾功能减退、心脑血管等多种并发症的危险因素^[1]。国内一项研究发现 T2DM 贫血患者发生 DKD 的风险是非贫血患者的 6 倍^[1]。另有研究表明，肾性贫血可显著增加非透析 CKD（NDD-CKD）患者初始透析、紧急住院、死亡和心血管事件（周围血管疾病、缺血性心脏病、脑血管疾病及心力衰竭）的发生风险。DKD 也可增加患者 CVD 的发生风险，特别是合并贫血时 CVD 发生的风险更高^[1]。

· 发病机制

DKD 贫血发病机制与 NDKD 类似，两者均与肾功能减退、肾脏纤维化、营养不良、甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素、失血、感染有关；但 DKD 贫血与促红细胞生成素 (EPO) 缺乏和抵抗、铁缺乏、微炎症状态、降糖药物、自身免疫功能紊乱的关系更为密切^[1]。

DKD 贫血的筛查、启动时机与治疗目标

· 筛查

DKD 贫血的筛查与 NDKD-CKD 基本相似，但需在肾功能损伤早期即开始。共识推荐所有 DKD 患者初次就诊时，进行贫血筛查，G1、G2 期患者存在贫血症状时应进行贫血评估，G3a、G3b 期每 2～3 个月至少评估 1 次，G4、G5 期每 1～2 个月至少评估 1 次（表 1）。对于 DKD 合并肾性贫血患者，建议根据血红蛋白（Hb）水平，酌情定期监测血常规、网织红细胞计数、血清铁、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度（TSAT）、总铁结合力、叶酸和维生素 B12；对难以纠正的 DKD 贫血患者，建议进行系统检查，以查明贫血病因^[1]。

表1 DKD不同分期患者的贫血筛查频率

· 启动时机

既往研究显示，伴有贫血的 DKD 患者肾功能恶化速度较非贫血患者快，且透析开始的平均时间也比非贫血者短^[2]。DKD 贫血共识推荐 DKD 患者 Hb<100 g/L 时即可启动贫血治疗，建议对 Hb<110 g/L 的 DKD 患者进行充分评估，可酌情考虑启动贫血治疗^[1]。

· 治疗目标

DKD 贫血共识推荐 DKD 患者贫血治疗的目标为 Hb ≥ 110 g/L，但不超过 130 g/L，同时注意根据患者的具体情况制定相应的个体化 Hb 目标值。另外建议 DKD 患者贫血治疗后 Hb 增长速度控制在每月 10～20 g/L^[1]。

DKD 贫血的药物治疗

DKD 贫血的主要治疗手段包括：低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF- PHI）类药物、红细胞生成刺激剂（ESA）、铁剂以及输血治疗^[1]。其中 HIF-PHI 是新近发现的治疗肾性贫血安全、有效的药物，能可逆地结合并抑制脯氨酰羟化酶（PHD），防止低氧诱导因子（HIF）泛素化降解，维持 HIF 水平，从而调控下游 EPO 启动子活性以及 EPO 受体和铁代谢相关分子转录表达，纠正贫血。另外，HIF-PHI 似乎对铁的吸收和动员等均有良好效果，可降低静脉补铁的成本和毒性^[1]。DKD 贫血共识基于罗沙司他丰富的临床研究数据对其进行了推荐。

· HIF-PHI 类药物^[1]

a) 研究循证：

罗沙司他治疗 CKD 贫血的疗效与安全性已得到国内外研究认可。我国一项多中心、前瞻性、随机、对照研究结果显示，罗沙司他可有效提高 CKD（含 DKD）肾性贫血患者 Hb 水平（图 1），改善铁代谢。罗沙司他 III 期研究纳入了 4277 例 NDD-CKD 贫血患者，其中 2433 例为 DKD 患者，结果显示罗沙司他可使患者 Hb 水平明显提高。另一项纳入 105 例 DKD 与 96 例 NDKD 肾性贫血患者经罗沙司他治疗的研究发现两组贫血治疗的获益相似。

图1 随访期间，两组患者的平均血红蛋白水平

由于 DKD 贫血患者常合并铁代谢紊乱与微炎症。对此，有研究表明，与 ESA 相比，罗沙司他可提高患者 Hb 水平，改善铁代谢，且其剂量需求较少受到微炎症状态及 C 反应蛋白水平的影响。另外，部分 ESA 低反应或 EPO 抗体阳性导致的难治性 DKD 贫血患者经罗沙司他治疗后均可得到改善。

b) 推荐意见：

✔ 推荐使用 HIF-PHI（以罗沙司他为代表）治疗 DKD 肾性贫血；

✔ 推荐 DKD 贫血患者如合并微炎症状态、感染等或 ESA 抵抗，首选罗沙司他治疗；

✔ 推荐罗沙司他起始剂量按患者公斤体重计算，参考罗沙司他说明书，根据患者个体化因素酌情调整起始剂量；

✔ 在使用罗沙司他过程中，建议及时监测 Hb 水平与铁代谢状态，并酌情调整其剂量，避免 Hb 升高过快，同时注意监测血压、观察消化道反应、防止血栓形成。

· 其他治疗药物^[1]

DKD 贫血共识推荐 ESA 用于纠正 DKD 肾性贫血，建议尽早启动 ESA 治疗。但铁缺乏未纠正前不宜给予 ESA 治疗；对于 DKD 患者伴相对性铁缺乏，共识建议权衡利弊后决定是否给予铁剂治疗。另外，DKD 严重贫血的患者若 Hb 低于 60 g/L，出现明显贫血症状、心力衰竭，以及急需有创检查、手术等应急状态，共识建议可在权衡利弊后予以输血治疗。

DKD 贫血治疗的注意事项

由于 DKD 患者常合并其他系统疾病，如血液病、自身免疫性疾病及肿瘤等，这些因素也是导致或加重 DKD 贫血的原因。因此共识提出在开始 DKD 贫血治疗前，应尽量排除其他非肾脏病因所致的贫血。可酌情考虑进行血液学、骨髓及血清免疫学检查等系统性检查，尤其是贫血难以纠正的 DKD 患者，更应查明贫血病因并及时纠正^[3]。此外，在纠正 DKD 贫血的治疗过程中还应考虑降糖药物对 Hb 水平的影响，如二甲双胍、格列本脲等。因此，建议对长期接受降糖药物治疗的患者，每年进行血清维生素 B12 的筛查，以便及时纠正^[1,3]。

小结

本共识的发布，为临床实践提供了明确方向。糖尿病肾脏疾病（DKD）肾性贫血较慢性肾脏病（CKD）贫血发生更早、程度更重且更难纠正，显著加速肾功能恶化，增加心血管事件及死亡风险，并加重视网膜与周围神经病变。其机制以 EPO 不足/抵抗、铁缺乏及微炎症为核心，同时受降糖药物（如二甲双胍）及自身免疫异常影响。共识强调早筛早治，推荐 Hb<100 g/L 启动治疗，Hb<110 g/L 需综合评估干预。由于以罗沙司他为代表的 HIF-PHI 类药物口服便捷、治疗靶点较多、安全有效，可改善铁代谢失衡，疗效较少受微炎症及 ESA 抵抗的影响，因此建议在 DKD 患者贫血治疗中作为首选。另外，治疗中需个体化控制 Hb 目标（110-130 g/L）及升高速率，精准区分铁缺乏类型，并对难治性病例全面排查病因。严重贫血者需权衡输血利弊，拟行肾移植患者应避免输血以降低排斥风险。

专家点评