急性心肌梗死心脏骤停患者心肺复苏后重组人尿激酶原溶栓治疗效果研究
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是急诊医学科及心血管内科的常见病、多发病，严重危害患者的生命健康。绝大多数AMI是由于冠状动脉的一支或多支血管存在不稳定性粥样硬化斑块溃破，继而出血或管腔内继发新鲜血栓，使管腔闭塞，从而造成责任血管所负责营养的心肌因急性缺血出现坏死，持续时间达到20~30 min或以上。临床上多有剧烈而持久的胸痛，经休息及应用硝酸酯类等扩血管药物不能完全缓解，实验室检查常伴有血清心肌酶、肌钙蛋白增高及进行性心电图变化，可继发心力衰竭、恶性心律失常，严重可出现心源性休克，常可危及患者生命。
依据现有研究，全世界范围内85%~90%的心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）患者预后不佳，该情况近30年无改善［1］。随着我国人口老龄化进程加快及生活水平的提高、膳食结构的改变，AMI在我国的发病率呈现逐年上升的趋势。该病已经对人类健康造成了严重的威胁。AMI患者治疗最重要的环节为尽早开通阻塞的血管，恢复梗阻血管所营养心肌的血运，以减少心肌细胞和心功能的损伤。由于AMI患者死亡的主要原因是心脏骤停（cardiac arrest，CA），多数AMI患者就诊初期极易发生CA，发生CA时，医疗人员会立即开展心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation，CPR），以恢复患者自主心律，并给予呼吸、循环支持及脏器保护治疗，同时积极治疗原发疾病。因此CPR成为了抢救CA的重要手段。
但现有研究表明，循环系统一旦停止运转，内源性凝血系统就会被激活，凝血系统与抗凝系统的失衡为血栓形成尤其是为微血栓的形成提供了条件。所以在CA患者的微循环中均有纤维蛋白复合物和微血栓存在［2］。在动物实验中已有证据证实溶解纤维蛋白是治疗微循环障碍的重要方法［3］。因此，对于CPR后的AMI患者接受静脉溶栓治疗是非常有必要的。
尽管如此，临床工作中仍会发现溶栓治疗后重要脏器出血或复苏过程中脏器和组织损伤加重的病例［4］。一篇关于复苏过程中接受溶栓治疗疗效与安全性研究的Meta分析显示，虽然溶栓会增加出血的发生率，但溶栓治疗患者的存活率仍明显高于未溶栓治疗者，表明溶栓治疗可以使AMI-CA患者总体获益，因此，出血不应成为复苏时溶栓的禁忌［5］。美国心脏协会（American Heart Association，AHA）于2020年发表的《心肺复苏和心血管急救指南》［6］中也提出，尽管复苏过程中使用药物溶栓并没有得到充足、有利的验证，静脉溶栓不应成为CRP的禁忌，对于AMI-CA患者行CPR时接受溶栓治疗可能使患者整体获益。为此本研究收集了AMI-CA患者行CPR后静脉应用重组人尿激酶原溶栓治疗的临床资料，以及AMI-CA患者行CPR但未行静脉溶栓治疗的临床资料。对比、分析两者的差别及预后，探讨AMI-CA患者CPR后溶栓治疗的可行性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集2015年2月—2021年12月河北医科大学第二医院、河北省宁晋县医院、石家庄新乐市人民医院、唐山丰润区人民医院急诊医学科收治的AMI-CA行CPR患者的临床资料，共计117例。纳入标准：（1）结合患者诱因、临床表现、心电图、心肌坏死标志物等相关检查诊断为ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）［7-8］；（2）在就诊或治疗过程中出现意识丧失以及大动脉搏动消失等CA相关症状并行CPR，并立即给予血管活性药、抗凝、抗休克和抗心律失常等治疗；（3）患者家属签署知情同意书。排除标准：（1）不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）；（2）近期有出血、不可压迫部位的穿刺、内脏手术、创伤、活动性消化道溃疡病及怀疑有主动脉夹层、严重肝肾功能异常或各种血液病、出血性疾病、出血倾向等溶栓治疗的绝对禁忌证；（3）在溶栓过程中出现的CA。根据患者是否静脉应用重组人尿激酶原溶栓治疗，将患者分为溶栓治疗组（100例）与非溶栓治疗组（17例）。本研究已通过河北医科大学第二医院理委员会审查批准（审核号：2023-R072）。
1.2 治疗方法
非溶栓治疗组给予呼吸循环支持、抗凝、扩血管、抗心律失常、抗休克等对症综合治疗，溶栓治疗组在非溶栓治疗组的治疗基础上应用重组人尿激酶原，溶栓治疗均在时间窗内进行。
溶栓方法：溶栓治疗前静脉注射普通肝素4 000 U行抗凝治疗。首剂量注射完毕后将注射用重组人尿激酶原（上海天士力药业有限公司生产，国药准字：S20110003）20 mg溶于0.9%氯化钠注射液10 mL静脉注射，3 min内注射完毕；另取注射用重组人尿激酶原30 mg溶于0.9%氯化钠注射液90 mL中静脉滴注，30 min内滴注完毕。注射用重组人尿激酶原静脉滴注完毕后给予普通肝素12 U·kg-1·h-1维持泵点，序贯抗凝并依据凝血常规调整肝素用量，维持活化部分凝血活酶时间50~70 s。
1.3 资料收集
通过电子病历系统收集患者性别、年龄、基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病等）、症状、发生CA的地点、发病至CA时间、临床心电图诊断、CA至开始CPR时间、CPR至抢救结束时间（若抢救成功，为患者恢复自主心律的时间；若患者死亡，为患者开始行CPR至家属签字放弃抢救自动出院时间）、溶栓后预后情况。
1.4 评价标准
冠状动脉再通标准［7-8］：（1）心电图示ST段回落≥50%，出现再灌注心律失常；（2）胸痛症状较前缓解或消失；（3）心肌坏死标志物峰值提前出现。
1.5 统计学方法
采用SPSS 27.0.1统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般资料
两组患者年龄、高血压、冠心病、脑血管病、无基础疾病比例比较，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者性别、糖尿病比例比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 患者复苏情况
溶栓治疗组患者从发病至CA时间为2~720 min，中位时间为95（60，151）min，其中67例（67.0%）≤120 min。发生地点：院前10例（10.0%），急诊室90例（90.0%），均进行胸外心脏按压；92例（92.0%）患者行电除颤治疗，8例（8.0%）未行除颤治疗。CA至开始CPR时间范围在0~20 min，CPR至抢救结束时间为1~60 min，中位时间为6（3，10）min，其中72例（72.0%）≤10 min。非溶栓治疗组患者从发病至CA时间为20~720 min，中位时间为180（30，240）min，其中8例（47.1%）≤120 min。发生地点：院前3例（18.6%），急诊室14例（82.4%），均行胸外心脏按压；4例（23.5%）患者行电除颤治疗，13例（76.5%）未行除颤治疗。CA至开始CPR时间为0~20 min，CPR至抢救结束时间为5~100 min，中位时间为52（35，85）min，其中2例（11.8%）≤10 min。
2.3 患者预后情况
非溶栓治疗组中17例患者均抢救无效死亡。溶栓治疗组患者死亡15例（15.0%），存活85例（85.0%）。两组患者死亡原因均为呼吸骤停或CA，行CPR后呼吸或心搏一直未恢复，或恢复后再次出现呼吸骤停或CA经CPR一直未恢复自主心律，以及患者家属放弃抢救自动出院等，未行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）。存活住院患者中，17例未行PCI或行强化CT检查，药物治疗后出院。19例行PCI，经影像学检查患者冠状动脉管腔内未发现血栓或血管闭塞，故未置入支架。46例患者行PCI检查发现患者血管管腔明显狭窄，置入支架扩张血管。3例患者行PCI显示三支（右冠状动脉、前降支、左回旋）病变严重，转入心脏外科接受冠状动脉旁路移植术。溶栓治疗组中出现溶栓并发症者共3例，均为牙龈出血，未见消化道出血、颅内出血等并发症。
3 讨论
临床上常有AMI患者在就诊伊始或就诊中出现呼吸骤停或CA，AMI-CA患者若不能得到及时、有效的救治，病死率将高达70%~80%［9］。一旦发生CA，医务工作者便立即行CPR启动急诊绿色通道。因此CPR成为了抢救CA的重要手段。但救治AMI-CA患者的重中之重仍然是要尽早恢复堵塞血管的血运，预防SCD并改善预后。传统医学将中医中药如复方丹参滴丸、益气化瘀汤等活血药物应用于AMI患者均取得了良好的收益［10-13］。
CA患者在接受复苏过程中，由于心脏泵功能运行停止，导致循环中血液瘀滞，以及继发的缺氧、酸中毒、炎症因子的释放以及缺血/再灌注损伤等因素造成血管内皮细胞和组织的损伤，会产生、释放组织因子进而启动内源性凝血，造成微循环内血栓的形成［2］。对患者给予静脉溶栓治疗前评估患者有无溶栓治疗的禁忌证是必不可少的环节。长期以来，CPR被视为溶栓治疗的禁忌证。2018年《ST段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治疗中国专家共识》［14］中把长时间或有创复苏列为溶栓治疗的相对禁忌证，且美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/AHA修订的ST段抬高型急性心肌梗死治疗指南［15］中也将其定为相对禁忌证，其原因主要考虑由于CPR过程中可能因按压力度及深度等原因造成肋骨骨折，骨折断端摩擦胸膜腔，会造成肺、胸膜等软组织损伤，而溶栓药物本身也可能导致出血和加重CPR过程当中可能并发的组织和脏器的损伤，或因老年人脑血管粥样硬化、高血压等基础疾病易引起溶栓后脑出血，亦或是因严重创伤后应激性溃疡在溶栓后出现消化道出血。AHA于2020年发表的《心肺复苏和心血管急救指南》［6］中指出临床常见的多为消化道出血、胸腔出血、皮下瘀斑等，这些并发症多为CPR过程中出现的创伤并造成溶栓后的出血。但高质量CPR导致的并发症发生风险较低。国外多项临床研究也表明CPR并未显著增加溶栓后出血的发生率［16-18］。近年来，AMI-CA患者复苏后溶栓治疗成功的案例逐年递增。SOLOSHENKO等［19］于2018年进行的一项研究中表明CPR后行溶栓治疗是可取的，LEDERER等［20］的回顾性研究中，将溶栓治疗组与未溶栓治疗组的24 h存活率进行比较，溶栓治疗组24 h存活率（48.1%）明显高于未溶栓治疗组（32.8％）。RUIZ-BAILÉN等［16］报道303例AMI患者经历了CPR，其中67例接受静脉溶栓，溶栓组的病死率（17.2%）显著低于未溶栓组（46.2%）。
近年来，国内研究表明患者在CPR后静脉溶栓治疗可以明显改善患者出院存活率的情况［21-23］。且近年来CPR过程中行溶栓治疗的研究也在逐年增多［24］，但最近一篇Meta分析结果显示，CPR期间进行溶栓治疗并不能改善CA患者的出院率、自主呼吸循环恢复及24 h生存率［25］。因此CPR后的AMI能否采取溶栓治疗迄今仍无定论。
目前开通阻塞血管的主要方法有PCI、静脉药物溶栓、冠状动脉旁路移植术。在实际临床工作中直接将患者送入心导管室行PCI开展难度大，且部分基层医院仍无开展PCI治疗的条件。因此静脉应用重组人尿激酶原进行溶栓治疗，因其具有高度选择性、给药简单、便于早期施行、出血风险低等优点，仍是临床上AMI-CA患者CPR后常用的治疗手段，缺点是受到适应证的限制，且静脉溶栓治疗对于梗死相关血管完全再通率并不理想，一部分病例不能开通血管［26］。
长时间心肌梗死若不采取医疗干预会使心肌细胞坏死范围及深度扩大，即使再行溶栓治疗，也无法恢复坏死心肌细胞的生物活性，改善心功能。提示一旦出现AMI相关症状便要引起重视，应积极恢复阻塞血管的血运，改善预后。
4 小结
本研究结果表明，在CPR后进行溶栓治疗是可行的。溶栓治疗组AMI患者CPR后行重组人尿激酶原溶栓治疗后85.0%患者存活，而非溶栓治疗组中17例患者均抢救无效死亡，表明对于在无静脉溶栓治疗绝对禁忌证和无条件开展PCI治疗的医院，应尽早与家属沟通施行静脉溶栓治疗，开通阻塞血管，恢复血运，以提高存活率和改善预后。但本研究为小样本、回顾性的研究，未进行大样本、多中心的前瞻性、随机对照研究。因此，为明确CPR后溶栓治疗的安全性及风险，仍需进一步研究分析，降低溶栓治疗的风险并争取更好的治疗效果。
致谢：河北省宁晋县医院范登峰医生、石家庄新乐市人民医院杨会欣医生、唐山丰润区人民医院吴秀军医生为本研究提供临床数据。
参考文献略
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