NLR、MHR及两者联合对急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊PCI后造影剂肾病的预测价值研究
经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCl）作为ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的一种优选的治疗手段，在临床实践中被广泛应用，该治疗方法能够迅速实现闭塞冠状动脉的再通，显著提升心肌灌注水平，从而改善患者的临床症状并优化其预后效果［1］。介入手术过程中需要使用造影剂，其引起的急性肾损伤是PCI术后的并发症之一，给STEMI患者围术期的恢复增加了风险［2］。
造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）定义为在使用造影剂后72 h时间窗口内出现急性肾功能损害。当前普遍采纳的诊断依据是血清肌酐水平增加44.2 μmol/L，或较基础值升高25%，同时需排除其他潜在因素所致的肾功能损害［3］。肾小管上皮细胞所受造影剂的直接肾毒性作用，以及由此触发的血管活性分子释放所导致的生理变化，与氧化应激状态的加剧及随后的缺血性肾细胞损伤存在关联［4］。当前，由于缺乏明确的指标确诊CIN，探寻能够早期识别发生CIN高危人群的生物标志物成为STEMI行PCI术领域的热点。
中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）已被证明是预测术后感染并发症的有用标志物［5］，中性粒细胞的增加及淋巴细胞的减少是炎症期间常见的表现［6］。单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）是损伤性与保护性机制并存的炎症指标，MHR的升高同时反映机体炎症反应的增强及抗炎能力的减弱［7］。近年来，NLR及MHR作为新兴的炎症标志物，相较于传统指标如高敏C反应蛋白、红细胞沉降率等，展现出操作简便、结果稳定等优势［8］。目前已有学者提出NLR及MHR与冠心病的发生、发展存在关联［9］，但与STEMI患者PCI术后CIN发生的关系尚不清楚。本研究将NLR、MHR两个在既往研究中可能未被充分重视或未被纳入预测模型的指标纳入分析，评价NLR、MHR单独或联合检测对STEMI患者急诊PCI术后发生CIN的预测效能，以期为CIN的早期识别及预防提供新的见解和策略。
1 方法与对象
1.1 研究对象
纳入扬州大学附属苏北人民医院2019—2022年确诊为STEMI并行急诊PCI术的437例患者为研究对象，根据PCI术后是否发生CIN，分为CIN组（65例）和非CIN组（372例）。纳入标准：（1）符合STEMI诊断标准［10］；（2）有急诊PCI手术指征且行PCI术，无手术禁忌证；（3）临床资料完整。排除标准：（1）PCI术后3 d内未行肌酐监测；（2）有严重肝功能不全或慢性肾脏病（CKD）4~5期［肾小球滤过率（GFR）<30 mL/min］［11］；（3）伴有美国纽约心脏病学会（NYHA）心力衰竭程度NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级、心源性休克或呼吸衰竭等危重症；（4）伴有甲状腺功能亢进、严重感染，或合并恶性肿瘤、免疫系统疾病或有血液系统疾病；（5）有造影剂过敏史；（6）行PCI术前1周内接触过造影剂。本研究通过了扬州大学附属苏北人民医院医学伦理委员会审批（2024ky270），入选患者均自愿参加本研究并签署知情同意书。
1.2 一般资料收集
通过电子病历系统搜集了患者的基线资料，包括性别、年龄、吸烟史、嗜酒史、既往史等。
相关标准及定义：（1）吸烟史定义为吸烟数量>1支/d，且该习惯持续或累积时间超过6个月；（2）嗜酒史定义为男性乙醇摄入量≥20 g/d，女性则≥10 g/d［12］；（3）患者非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg诊断为高血压；（4）依据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［13］诊断为糖尿病。
1.3 实验室检查指标及NLR和MHR的计算
患者在入院后被迅速安排采集静脉血样，检测血红蛋白等血常规指标。在空腹12 h的基础上，于次日清晨再次采集静脉血，测定空腹血糖等生化指标。采用双平面Simpson方法精确评估左心室射血分数。
NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，MHR =单核细胞计数/高密度脂蛋白胆固醇。
1.4 研究方法
入组患者均在PCI前接受了标准抗血小板药物预处理，为阿司匹林300 mg与氯吡格雷300 mg（或替卡格雷180 mg）。冠状动脉造影操作严格遵循既定规程，图像分析由2位心血管介入领域专家共同完成，通过细致解读精确评估冠状动脉的狭窄程度，同时结合患者胸痛、胸闷等症状及心电图、心肌坏死标志物等实验室检查结果，综合判定血管状况，并针对罪犯血管行急诊PCI术。术中均使用低渗造影剂碘佛醇注射液（规格为100 mL∶35 g，国药准字H20143027）。
1.5 统计学处理
采用SPSS 27.0软件进行分析。符合正态分布的连续变量以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的连续变量以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；二分类变量以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。运用单因素及多因素Logistic回归分析筛选出STEMI患者急诊PCI术后发生CIN的独立危险因素。绘制NLR、MHR及两者联合预测STEMI患者急诊PCI术后发生CIN的受试者工作特征（ROC）曲线，并计算ROC曲线下面积（AUC）来评估NLR、MHR和两者联合对CIN发生的预测效能。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组一般资料比较
437例STEMI患者中男334例（76.43%）、女103例（23.57%），中位年龄64.0（55.0，72.0）岁。2组患者性别、年龄、嗜酒史、吸烟史、高血压史、心房颤动史、左心室射血分数、罪犯血管分类、支架植入数量、造影剂用量、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ACEI/ARB/ARNI）、β受体阻滞剂、降糖药物使用比例比较，差异无统计学意义（P>0.05）；CIN组患者2型糖尿病史、利尿剂使用比例高于非CIN组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 2组实验室检查指标比较
2组患者血小板计数、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白a、载脂蛋白A、载脂蛋白B、白蛋白、血钾、尿酸水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；CIN组患者白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、空腹血糖、NLR、MHR水平高于非CIN组，血红蛋白、淋巴细胞计数和肌酐水平低于非CIN组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 STEMI患者急诊PCI术后发生CIN危险因素的Logistic回归分析
单因素Logistic回归分析结果显示，2型糖尿病史、利尿剂使用、白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR和MHR水平升高为STEMI患者急诊PCI术后发生CIN的独立危险因素（P<0.05）。
以单因素Logistic回归分析中有统计学意义的指标为自变量进行多因素Logistic回归分析（赋值同上），结果显示，2型糖尿病史、单核细胞计数、NLR、MHR水平升高为STEMI患者急诊PCI术后发生CIN的独立危险因素（P<0.05）。
2.4 NLR、MHR及两者联合对STEMI患者急诊PCI术后发生CIN的预测价值
ROC曲线分析结果显示，NLR、MHR及两者联合预测STEMI患者急诊PCI术后CIN发生的AUC分别为0.733（95%CI=0.669~0.796）、0.706（95%CI =0.633~0.779）、0.796（95%CI=0.740~0.852），灵敏度分别为66.2%、60.0%、69.2%，特异度分别为71.8%、75.3%、73.1%。
3 讨论
STEMI严重威胁了患者的生命，急诊PCI是目前治疗STEMI公认的优选方法，改善了患者的预后。然而，PCI术后CIN的发生影响了STEMI患者术后的恢复，给其造成了不同程度的伤害。造影剂进入体内，刺激促炎因子反应，可直接导致肾小管上皮损伤，并增加了CIN的发生风险，尽管造影剂的种类在不断改进，但其发病率仍有上升的趋势。到目前为止，关于CIN的完整发病机制尚未得到全面解释，其涉及的机制可能包括造影剂诱导的肾髓质内血管舒缩功能失衡、造影剂对肾脏的直接毒性效应、随之而来的炎症反应，以及细胞凋亡过程的加速等［14］。本研究结果显示，2型糖尿病史、单核细胞计数、NLR、MHR水平升高为STEMI患者急诊PCI术后发生CIN的独立危险因素。
各种类型的糖尿病及其急性或慢性并发症已成为威胁人类生命和健康的常见疾病，糖尿病是CIN的潜在诱发因素［15］，肾损伤尤其是糖尿病相关肾病的患者CIN的发生率显著增加。研究表明，高糖状态（HGS）可以增强氧化应激并增加活性氧（ROS），进而通过血管活性物质导致更强的血管收缩和肾脏供氧不足。HGS还会增加一些离子泵负载，后者会增加耗氧量。CIN和HGS是互因的，使肾功能持续下降［16］。此外，CIN中肾细胞的病理变化受着不同信号通路的控制，造影剂的毒性、缺氧和ROS升高，以及免疫反应或炎症反应，可增加细胞凋亡并灭活肾细胞的转录和翻译［17］。LIU等［18］的荟萃分析纳入了84项研究，涉及1 136 827名参与者，数据证实糖尿病的存在与CIN的较高风险相关（OR=1.58，95%CI=1.48~1.70），并且CIN升高的预测作用在患有慢性肾脏病的糖尿病患者亚组中更强（OR=2.33，95%CI=1.21~4.51）。
炎症反应是CIN的重要危险因素，中性粒细胞是介导早期炎症反应的全身炎症标志物。患者接触造影剂后，造影剂直接损害肾脏，随后巨噬细胞、自然杀伤细胞、淋巴细胞，尤其是中性粒细胞等炎症细胞浸润到受损组织中，导致肾脏的进一步破坏［19］。WANG等［20］的研究发现，造影剂诱导急性肾损伤小鼠的中性粒细胞主要积累在肾小球和肾小管周围毛细血管中，其表达与肾脏损失的严重程度呈正相关。有研究证实在肾缺血/再灌注诱导的急性肾损伤中，中性粒细胞的肽基精氨酸去亚胺酶-4高度表达［21］。此外，心肌遭受严重损伤以及缺血时会触发下丘脑的反应，促使肾上腺皮质激素释放，引发皮质醇浓度上升。皮质醇在调节外周白细胞数量方面发挥着重要作用，其浓度的提升会导致中性粒细胞数量增加，同时淋巴细胞数量相应减少，进而促使NLR升高［22］。ZHOU等［23］在一项涉及2 230例患者的研究中证实，术前NLR升高的患者术后发生CIN的风险更高（OR=4.91，95%CI=1.45~16.58，P=0.0104），从而认为NLR具有独立于其他公认危险因素的预测效用。与既往研究一样，本研究发现接受急诊PCI术且发生CIN的STEMI患者NLR更高，NLR水平升高是CIN的潜在危险因素，可作为评估和预测CIN的指标。
单核细胞与巨噬细胞作为先天免疫系统的多功能细胞，在多种组织（如心脏）的炎症反应初期及后续的创伤愈合阶段扮演着至关重要的角色，尤其是在由初始损伤触发的反应过程中。特别在STEMI发生后数日内，单核细胞与巨噬细胞数量急剧攀升。这些首批浸润的细胞群展现出一种炎症反应表型，并在接下来的数日内逐渐转变为以修复功能为主导的表型，协调瘢痕组织的沉积［24］。高密度脂蛋白是一种典型的生物标志物，对脂质代谢有反应，在动脉粥样硬化和炎症过程中具有保护作用。在肾病患者中，高密度脂蛋白的反向胆固醇转运功能受损，肾损伤还影响高密度脂蛋白的组成和功能［25］。高密度脂蛋白胆固醇浓度降低是肾病患者血脂异常的典型特征，来自终末期肾病患者的高密度脂蛋白表现出抗炎能力受损，机体抑制肿瘤坏死因子α、白介素1β和白介素6表达的能力显著降低。此外，低水平高密度脂蛋白会增强单核细胞进入内皮下空间的募集［26］。OKADOME等［27］的研究显示，术前循环单核细胞和中性粒细胞计数增加与术后心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）的发病率相关。并在第二项队列研究中，发现术前循环单核细胞计数增加与CSA-AKI发病率增加有关。在HUANG等［28］的研究中，与非CIN患者相比，CIN患者的高密度脂蛋白水平较低，因此CIN患者的MHR较高。MHR通常被认为是内皮功能障碍和炎症的生物标志物，在本研究中认为MHR能作为识别和诊断CIN的指标。
本研究ROC曲线分析结果显示，NLR和MHR预测STEMI患者急诊PCI后发生CIN的AUC分别为0.733和0.706，具有一定的预测价值。本研究表明，NLR和MHR作为炎性标志物，参与了CIN的发生、发展过程。两者联合指标的AUC为0.796，灵敏度为69.2%，特异度为73.1%，三者特异度相似，联合指标相较于单一指标在灵敏度方面展现出更为明显的优势，这一发现对于早期识别行急诊PCI的STEMI患者中高CIN风险人群的进而积极干预具有一定的价值，值得推广应用。
综上所述，2型糖尿病史、单核细胞计数、NLR、MHR水平升高为STEMI患者急诊PCI术后发生CIN的独立危险因素；NLR、MHR及两者联合均可作为有效识别STEMI患者急诊PCI术后发生CIN的早期生物标志物。本文提出的预测指标在临床中能较为准确地预测CIN风险，且所需数据与指标均易于临床获取，极大提升了其实用价值及推广意义。此研究不仅能让临床医师依据相关指标在术前就对患者进行风险分层，制订更为个性化和高效的预防措施，如优化水化治疗、调整造影剂种类及剂量等，有效降低CIN发生率；还因这个模型是专为STEMI患者设计，能够识别出与STEMI患者经急诊PCI术后发生CIN密切的因素，在术后密切监测这些高风险患者，及时发现并处理可能的CIN迹象，从而有效降低STEMI患者急诊PCI术后CIN的发生率，改善患者的整体预后和生活质量。当然，本研究作为单中心回顾性研究，可能存在样本量不足、因素覆盖不全及选择偏差，后续可扩大研究群体，拓宽研究范畴，对患者进行长期肾功能演变及出院后状况（含药物管理与全因死亡）的跟踪。
参考文献略
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