耐药阳性球菌不会治？万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素一文理清

撰文 | 刘甜甜

革兰阳性球菌引起的严重感染构成了巨大的治疗挑战。这些难治的病原体包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）和耐青霉素肺炎链球菌（PRSP），它们引起的感染疾病在全球范围内的发病率和死亡率不断上升^[1]。

革兰阳性球菌是导致医疗相关感染（如肺炎和菌血症）以及皮肤和皮肤软组织感染、手术部位感染的主要病原菌^[2]。与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染相比，MRSA感染的致病致死率更高。本文就耐药阳性球菌治疗的“四大药物”：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素的药学特点及临床应用作一总结。霉素

▌一、作用机制和抗菌谱：

万古霉素主要抑制肽聚糖合成和聚合，破坏细菌壁，发挥杀菌作用。抗菌谱包括革兰阳性球菌（葡萄球菌、链球菌、肠球菌）、梭状芽孢杆菌、棒状杆菌、李斯特菌。

▌二、给药方式及剂量：

静脉给药，500mg q6h或1g q12h，静滴>60min。重症首剂25-30mg/kg，单次不超2g，一日不超过4g。

▌三、不良反应：静脉炎、皮疹（红人综合征）、肾功能损伤、耳毒性。

▌四、临床应用^[3-5]：

①肺部感染—可选，肺组织浓度较低。②血流感染—首选。

③感染性心内膜炎—可选，联合用药。万古霉素（15-20mg/kg）+庆大霉素。针对MRSA感染，剂量为30-60mg/kg。

④腹腔感染—可选。

⑤泌尿道感染—可选，依据肌酐清除率调整剂量。

⑥皮肤软组织感染—可选，适合中重度感染。

⑦骨关节感染—首选。

⑧中枢神经系统感染—首选。

▌五、治疗药物监测：普通感染目标谷浓度（C_min）维持在10-15μg/ml，严重MRSA感染C_min维持在10-20μg/ml^[6,7]。考拉

▌一、作用机制：

与万古霉素同属糖肽类抗菌药物，作用机制和抗菌谱与万古霉素类似。组织穿透性改善、肾毒性降低。

▌二、给药方式及剂量：

口服不吸收，肌肉、静脉给药400mg（6mg/kg）q12h 3d，维持剂量400mg qd（半衰期长）。

▌三、不良反应：血栓性静脉炎、过敏反应、胃肠道反应、肝肾功能损伤、听觉和前庭功能紊乱、血小板减少。

▌四、临床应用^[3-5]：

①肺部感染—不适合急重症，起效慢。②血流感染—次选，起效慢。

③感染性心内膜炎—次选，大剂量。

④泌尿道感染—次选。

⑤腹腔感染—次选。

⑥皮肤软组织感染—可选，适合中度感染。

⑦骨关节感染—可选，需加大剂量。

⑧中枢神经系统感染—不适合，血脑屏障透过性差。

▌五、治疗药物监测：

一般感染C_min≥10-20μg/ml。严重葡萄球菌感染如心内膜炎、骨髓炎，推荐C_min≥20-30μg/ml。C_min≥60μg/ml增加肾毒性可能^[8]。

利奈唑胺

▌一、作用机制和抗菌谱：

作用于细菌50S核糖体亚单位，阻止70S起始复合物的形成，抑制细菌蛋白质合成。抗菌谱主要包括革兰阳性球菌（葡萄球菌、链球菌、肠球菌）、艰难梭菌、结核/非结核分枝杆菌、诺卡菌、芽孢杆菌、棒状杆菌、李斯特菌。

▌二、给药方式及剂量：口服或静脉给药，600mg q12h。

▌三、不良反应：

胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、骨髓抑制（贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板降低等）、视觉异常、神经病变（头晕、头痛、5-羟色胺综合征）、乳酸酸中毒、皮疹、肝功能异常、心律失常。

▌四、临床应用^[3-5]：

①肺部感染—可选，肺组织浓度高。②血流感染—不适合，血液浓度低。

③感染性心内膜炎—不适合，血液浓度低。

④腹腔感染—次选。

⑤泌尿道感染—次选。

⑥皮肤软组织感染—可选。

⑦骨关节感染—次选。

⑧中枢神经系统感染—可选，在部分耐甲氧西林金黄色葡萄球菌脑膜炎中具有良好疗效。

▌五、治疗药物监测：

目标C_min维持在2-7μg/ml^[9,10]。

达托霉素

▌一、作用机制和抗菌谱：

达托霉素亲脂端插入细胞膜磷脂分子的脂肪酸链中，以非共价键的形式与细菌细胞膜不可逆结合。随后在钙离子作用下，达托霉素寡聚化，在细胞膜上形成“离子通道”样结构，使细胞内离子外流，细胞膜迅速去极化，RNA、DNA及大分子蛋白质的合成受阻，导致细菌死亡。抗菌谱主要包括革兰阳性球菌（葡萄球菌、链球菌、肠球菌）、艰难梭菌、棒状杆菌。

▌二、给药方式及剂量：

静脉给药，6mg/kg qd，滴注30min左右，可加量至8-12mg(kg.d)。

▌三、不良反应^[11]：

消化道反应、头痛、失眠、头晕、神经病变、皮疹、瘙痒、嗜酸性粒细胞肺炎、肌病和横纹肌溶解。

▌四、临床应用^[3-5,10,12]：

①肺部感染—不适合，可被肺组织间液破坏。②血流感染—可选。

③感染性心内膜炎—可选，万古霉素耐药肠球菌推荐高剂量10-12mg/kg qd。

④泌尿道感染—可选。

⑤腹腔感染—可选。

⑥皮肤软组织感染—可选，且不需要较高浓度。

⑦骨关节感染—可选。

⑧中枢神经系统感染—不适合，分子量大且蛋白结合率高，难以渗透到脑脊液。

▌五、治疗药物监测：C_min≥24.3μg/ml，肌病发生率显著增加。C_min<24μg/ml可预防达托霉素诱发的肌病^[8,10,13]。何选择何不同

万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素各有其药学特点和最佳适应证。抗革兰阳性（G+）球菌的活性也不相同（表1）。

对于耐药阳性球菌引起的血流感染和感染性心内膜炎，可选用高剂量的万古霉素、替考拉宁和达托霉素；对于中枢神经系统感染，首选万古霉素，其余3种药物脑脊液透过性差，不可选；对于肺部感染，不能使用达托霉素，其余3种药物可作为备选；对于泌尿系感染、皮肤软组织感染和骨关节感染，4种药物均可使用（详见表2）。

表1 万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和达托霉素抗G+球菌的活性^[14]

++：活性较强；+：有活性；±：活性不确定；0：无活性

表2 万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和达托霉素在耐药阳性球菌感染中的临床选择^[3-5,10,12]