CRRT抗凝格局重塑：枸橼酸抗凝策略优化再思考

在ICU此起彼伏的监护仪器报警中，CRRT的凝血报警往往成为压垮CRRT滤器的最后一根稻草。目前国内外指南均推荐对于无枸橼酸禁忌的患者，首选局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）。传统RCA操作复杂，并且存在电解质紊乱及酸碱失衡的潜在风险，导致临床普及受阻，CRRT传统枸橼酸抗凝方案还能再优化吗？¹。

RCA通过枸橼酸和钙离子的螯合作用发挥抗凝作用。钙离子是人体的第IV凝血因子，参与内源性凝血途径、外源性凝血途径和共同通路。1个钙离子和2个枸橼酸根相结合形成枸橼酸钙复合物（citrate-calcium complexes, CCC），从而降低血液游离钙离子浓度、抑制凝血级联反应，实现抗凝目的。

相比肝素类抗凝，RCA具有多方面优势，可显著延长体外循环寿命，降低CRRT不良事件发生风险，例如：

• 一项中国队列的回顾性研究发现，在RCA-CVVHDF治疗中，滤器寿命为（6~72）h，平均寿命为（35±23）h；滤器寿命<24h占37.4%，25~48h占34.5%，49~72h占17.3%，>72h占10.8%²。
• 一项平行组随机多中心临床试验纳入了596例 CRRT患者，发现相比于肝素组（n=296），RCA组（n=300）的滤器寿命显著延长（中位数47h vs 26h，P＜0.001），且出血并发症发生率显著减少（5.1% vs 16.9%，P＜0.001）³。
• 一项荟萃分析纳入了18项研究，发现与肝素抗凝相比，RCA总体不良事件发生风险和出血发生风险分别减少了46%和73%（均P＜0.05）⁴。

目前临床应用广泛的局部枸橼酸抗凝剂包括4%枸橼酸三钠（trisodium citrate,TSC）溶液和酸-枸橼酸盐-葡萄糖配方A（acid-citrate-dextrose formula A, ACD-A），其具体成分如下：

注：TSC：4%枸橼酸三钠；ACD-A：酸-枸橼酸盐-葡萄糖配方A；Na⁺：钠离子；Citrate^3-:枸橼酸根；Cl⁻：氯离子；Mg²⁺:镁离子。

目前临床使用的4%RCA需要搭配血液滤过基础液和5%碳酸氢钠使用，其成分和抗凝机制可能引起以下风险：

一、酸碱失衡

4%RCA所含的枸橼酸根经过肝代谢后生成超生理浓度的碳酸氢根，从而引起代谢性碱中毒。例如，一项前瞻性研究发现，使用4%RCA后第3天的pH值和血清碳酸氢根水平均显著高于RCA前（P＜0.05），在整个治疗过程中，86.4%的患者出现代谢性碱中毒（pH值＞7.5）⁵。

此外，若患者肝功能存在问题，高浓度枸橼酸容易引起枸橼酸蓄积，从而引起代谢性酸中毒。

二、电解质紊乱

4%RCA含有408mmol/L的钠离子，远超人体生理浓度，从而导致强离子差（SID）增加，增加高钠血症等电解质紊乱相关风险。

三、钙管理不达标

4%RCA搭配的血液滤过基础液为含钙溶液，当采用前稀释治疗时，置换液内的钙离子会螯合一部分枸橼酸根，造成枸橼酸用量增加及抗凝效果不稳定；当采用后稀释治疗时，则存在钙离子补充不恒定和枸橼酸用量增加的问题，同时反复监测血钙也增加了患者感染风险。

因此，传统局部枸橼酸抗凝剂有待改进，从而帮助临床规避上述风险，帮助患者重获健康。

枸橼酸钠血滤置换液既是局部枸橼酸抗凝剂，也是前稀释置换液，具体成分见下表：

注：TSC：4%枸橼酸三钠；ACD-A：酸-枸橼酸盐-葡萄糖配方A；Citrate：枸橼酸；NaCl：氯化钠；Na+：钠离子；Citrate3-:枸橼酸根；Cl−：氯离子；Mg2+:镁离子；a:2个枸橼酸根来源于枸橼酸。

相比传统RCA和肝素抗凝，新型枸橼酸钠血滤置换液具有诸多优势，例如：

1.简化操作

枸橼酸钠血滤置换液操作简便，无需外接注射泵，与血泵前泵-血泵-钙泵整体治疗联动，前置换的枸橼酸钠血滤置换液常搭配成品低碱基碳酸氢盐置换液（后置换/透析液），共同构成CRRT液体方案。

2.提高治疗达成剂量

在CRRT的临床实践中，多种因素会引起CRRT治疗效率下降、治疗剂量不达标等情况，最终影响患者结局。目前已有的临床实践证明，相比于其它抗凝措施，枸橼酸钠血滤置换液治疗达成剂量高、有利于溶质清除，从而改善CRRT治疗结局。

关于治疗达成剂量，一项前瞻性研究发现不同CRRT抗凝方案下的处方剂量与达成剂量差值分别占处方剂量的4.7%（枸橼酸钠血滤置换液组）、13%（肝素组）以及12.7%（无抗凝剂组），枸橼酸钠血滤置换液组的差值占比明显较低，这提示其具有更高的达成剂量。同样，一项多中心随机对照试验发现相比于肝素抗凝，13.3 mmol/L枸橼酸钠血滤置换液的28日总体达成剂量显著较高，且安全性、有效性和治疗成本均优于肝素抗凝。

关于溶质清除，研究人员发现当血流速为120 ml/min或150 ml/min时，13 mmol/L枸橼酸钠血滤置换液组的尿素清除率分别为31.1 ml/min和38.7 ml/min，肌酐清除率分别为31.2 ml/min和38.6 ml/min，均超过了预计的尿素和肌酐清除率。

3.优化抗凝效果

多项研究发现，相比于其它抗凝方式，枸橼酸钠血滤置换液的抗凝效果更优，能够有效延长滤器寿命，同时有利于钙管理。

一项回顾性分析发现，相比于4%RCA和肝素，18 mmol/L枸橼酸钠血滤置换液组因凝血造成的滤器损失比例显著较低（3.8% vs 16.9%、28.3%，P＜0.001）。一项前瞻性队列研究发现，使用18mmol/L枸橼酸钠血滤置换液抗凝配合无钙置换液（后置换）可使滤器平均寿命达到60.45h，同时93.51%的患者体内离子钙和滤器后离子钙目标快速达到稳定水平。

4.提高安全性

研究证明，枸橼酸钠血滤置换液抗凝的安全性较好，代谢性碱中毒以及电解质紊乱等风险较低、出血事件少，且不会引起枸橼酸蓄积。

例如，一项回顾性分析发现在58个周期的CRRT治疗中，12mmol/L的枸橼酸钠血滤置换液组未出现pH＜5及高钠血症的不良事件。此外，多项研究发现，相比于肝素抗凝，枸橼酸钠血滤置换液出血风险更低、系统抗凝需求更少、有效预防CRRT相关的低磷血症、患者血离子钙浓度维持在狭窄的正常范围内且未见枸橼酸蓄积，并且两组代谢性碱中毒、高钠血症、低镁血症等发生率无差别。

此外，RCA在儿童患者中的应用也是CRRT的热点问题之一，当前枸橼酸钠血滤置换液的适应证已涵盖儿童人群，相关的抗凝效果和安全性同样得到了充分验证。例如，多项研究发现在儿童患者中，相比于肝素，使用枸橼酸钠血滤置换液能延长滤器寿命、降低滤器凝血发生率（均P＜0.05），而且并不增加相关并发症发生风险，同时患儿体内和滤器的离子钙均能维持正常水平。

因此，将新型枸橼酸置换液应用到RCA中，可以简化操作流程、提高抗凝效果和安全性，从而帮助改善CRRT患者结局。

【结语】传统局部枸橼酸抗凝剂操作复杂、电解质紊乱及酸碱失衡等不良反应较多，新型枸橼酸钠血滤置换液发挥抗凝作用的同时，兼具置换液功效，当其与无钙含磷低碱基置换液联合使用时，相比传统4%RCA，新优化方案 抗凝效果更优，治疗达成剂量更高，电解质紊乱及酸碱失衡风险大大降低，简化操作流程。枸橼酸抗凝方案再优化策略让医护把精力集中在更复杂的临床决策上，这样的进步不仅能减少并发症，更能让 CRRT 机器真正跑赢死神，为危重患者争取更多生机。

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枸橼酸钠血滤置换液能否优化当前临床枸橼酸抗凝方案？

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参考文献：

1.童双,等人.连续性肾脏替代治疗枸橼酸钠血滤置换液研究进展.

2.席春生,等人.中国血液净化,2022,21(8):576-579.

3.Zarbock A,et al. JAMA. 2020;324(16):1629-1639.

4.王敏敏,等人.临床肾脏病杂志,2023,23(10):825-834.

5.兰洋,等人.上海医学,2012,35(7):585-587.