疱疹病毒与阿尔茨海默病：病毒“唤醒”基因，抗病毒药物或成新希望

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病之一，其病因复杂，至今仍未完全明确。近年来，越来越多的研究表明，病毒感染可能与阿尔茨海默病的发病机制有关。其中，人类疱疹病毒（HHV）被认为是潜在的危险因素之一。然而，疱疹病毒如何促进阿尔茨海默病的进展，一直是困扰科学家的谜题。最近，美国克利夫兰诊所程飞雄团队在《Alzheimer's & Dementia》上发表的一项研究，为我们揭开了这一谜团。

疱疹病毒与阿尔茨海默病：背后的机制

我们知道，转座子（TE）是一类可以在基因组中移动的DNA序列，正常情况下处于“沉睡”状态。然而，近年来的研究发现，病毒感染可能会激活这些转座子，而转座子的失调又与多种神经退行性疾病有关。那么，疱疹病毒是否也会通过激活转座子来影响阿尔茨海默病的进展呢？

程飞雄团队通过对两个人脑生物样本库（ROS/MAP和MSBB）中的基因组数据进行分析，发现HHV阳性的阿尔茨海默病患者大脑中存在广泛的转座子失调，其中逆转录转座子长散布核元件-1（LINE-1）在星形胶质细胞中出现特异性激活。进一步研究发现，LINE-1激活后会通过长程增强子-启动子染色质相互作用机制，上调与阿尔茨海默病相关的基因 NEAT1 的表达，从而促进阿尔茨海默病的进展。

抗病毒药物的潜在作用

更令人振奋的是，研究人员发现，抗疱疹病毒药物（如伐昔洛韦和阿昔洛韦）可以部分逆转这种转座子失调现象。在HSV-1感染的大脑类器官模型中，阿昔洛韦能够抑制143个转座子的激活，其中LINE-1亚家族成员占30个。此外，在美国的一项大型索赔数据库（Optum数据库）中，研究人员评估了抗疱疹病毒药物对阿尔茨海默病发生风险的影响，发现伐昔洛韦和阿昔洛韦均与阿尔茨海默病风险降低有关，其中伐昔洛韦的效果最为显著（风险比HR=0.803）。

临床应用前景

这项研究不仅揭示了疱疹病毒通过激活转座子促进阿尔茨海默病进展的机制，还为临床治疗提供了新的思路。以下是一些关键的临床应用建议：

1. 早期筛查与干预：鉴于疱疹病毒感染与阿尔茨海默病之间的关联，临床医生可以考虑对有疱疹病毒感染史的患者进行早期筛查，特别是对那些携带APOE ε4等高危基因的患者。早期干预可能有助于延缓阿尔茨海默病的发病进程。
2. 抗病毒药物的潜在应用：研究结果表明，抗疱疹病毒药物可能对阿尔茨海默病有预防作用。虽然目前尚不能将这些药物作为常规治疗手段，但可以考虑在高危人群中开展进一步的临床试验，以验证其长期效果和安全性。
3. 综合治疗策略：阿尔茨海默病的发病机制复杂，单一的治疗手段往往难以取得理想效果。未来的研究可以探索将抗病毒药物与其他治疗方法（如抗淀粉样蛋白药物、生活方式干预等）相结合，以实现更好的治疗效果。
4. 关注星形胶质细胞：研究发现，LINE-1在星形胶质细胞中特异性激活，这提示我们在阿尔茨海默病的病理机制研究中，需要更加关注星形胶质细胞的作用。星形胶质细胞的激活可能不仅是炎症反应的一部分，还可能通过调控基因表达影响疾病进展。

总结与展望

程飞雄团队的研究为我们揭示了疱疹病毒通过激活转座子促进阿尔茨海默病进展的潜在机制，并为抗病毒药物在阿尔茨海默病预防中的应用提供了理论依据。虽然这些发现仍需进一步验证，但无疑为阿尔茨海默病的治疗带来了新的希望。未来的研究需要在更大的人群中验证抗病毒药物的效果，并探索其在阿尔茨海默病治疗中的最佳应用策略。

参考文献：

Yayan, Feng., Shu-Qin, Cao., Yi, Shi., Anna, Sun., Margaret E, Flanagan., James B, Leverenz., Andrew A, Pieper., Jae U, Jung., Jeffrey, Cummings., Evandro Fei, Fang., Pengyue, Zhang., Feixiong, Cheng.(2025). Human herpesvirus-associated transposable element activation in human aging brains with Alzheimer's disease. Alzheimers Dement, 21(2), 0. doi:10.1002/alz.14595

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