限制天冬酰胺摄入：为CD8+T细胞抗癌“加油”

在抗癌战场上，免疫细胞与癌细胞的较量从未停歇。而CD8+T细胞作为免疫系统中的“特种兵”，在识别和消灭癌细胞方面发挥着至关重要的作用。最近，《自然·代谢》期刊上的一项华人科学家的研究成果，为我们揭示了一个令人惊喜的发现：限制天冬酰胺摄入，竟然能让CD8+T细胞的抗癌能力更上一层楼！这不仅刷新了我们对免疫代谢的认识，更为未来的癌症治疗带来了新的曙光。

天冬酰胺：是“天使”还是“魔鬼”？

天冬酰胺是一种非必需氨基酸，虽然人体可以自行合成，但它在癌细胞的生长和增殖中扮演着关键角色。癌细胞在微环境中谷氨酰胺耗尽后，往往会依赖天冬酰胺代谢来维持增殖，这使得天冬酰胺在肿瘤治疗中备受关注。此前的研究曾提出，补充天冬酰胺可以改善CD8+T细胞的活化状态和抗癌功能，但最新的研究却给出了截然不同的结论。

最新研究：限制天冬酰胺，CD8+T细胞抗癌更强劲

中国台湾长庚大学团队与瑞士洛桑大学的华人科学家们通过一系列实验和临床研究，证实了限制天冬酰胺摄入对CD8+T细胞抗癌的积极影响。研究团队利用一种名为左旋门冬酰胺酶的药物，这种药物能够催化天冬酰胺水解，从而耗尽体内的天冬酰胺。他们对6例复发/难治性鼻咽癌患者进行了序贯治疗，即先使用左旋门冬酰胺酶，再联合PD-1抑制剂。结果显示，接受联合治疗的患者中有5例达到客观缓解，包括1例完全缓解，无进展生存期（PFS）显著延长，且患者体内EB病毒DNA拷贝数显著下降，这表明肿瘤负荷明显降低。此外，流式细胞术分析还发现，联合治疗组患者的体内出现了细胞因子分泌和激活标志显著升高的T细胞亚群，这意味着CD8+T细胞的活化和效应功能得到了显著增强。

在小鼠实验和体外细胞实验中，研究团队进一步验证了这一发现。剥夺天冬酰胺或使用门冬酰胺酶处理后，CD8+T细胞产生干扰素γ（IFNγ）和颗粒酶B（GzmB）的能力显著增强，反映出更强的抗癌效应。更重要的是，剥夺天冬酰胺虽然在免疫应答初期会导致CD8+T细胞激活延迟，但48-72小时后，CD8+T细胞会通过代谢重编程适应这种变化，表现为线粒体活性上升、氧化磷酸化和糖酵解能力增强，关键效应分子编码基因的染色质可及性也显著提高，随后由转录因子NFAT和BATF调控增加转录。此外，剥夺天冬酰胺还会使CD8+T细胞产生更多活性氧（ROS），这些ROS能够调控NFAT信号通路，进一步促进代谢适能。

临床应用前景：从实验室到病房的跨越

这项研究不仅在基础科学层面取得了突破，更为临床治疗提供了新的思路。左旋门冬酰胺酶作为一种已经在临床上长期使用的白血病治疗药物，其安全性已经得到了验证。这意味着限制天冬酰胺摄入的干预策略有望快速转化为临床应用。未来，这种联合治疗方案可能会在更多类型的癌症治疗中得到尝试，为那些对传统免疫治疗反应不佳的患者带来新的希望。

总结与展望

限制天冬酰胺摄入，通过代谢重编程和信号通路调控，显著增强了CD8+T细胞的抗癌能力。这一发现不仅改变了我们对天冬酰胺在免疫治疗中作用的认识，更为未来的癌症治疗提供了新的方向。虽然目前的研究已经取得了令人鼓舞的结果，但还需要更多的临床试验来验证这种治疗策略在不同癌症类型中的有效性和安全性。我们期待这一成果能够尽快从实验室走向病房，为癌症患者带来更多的治疗选择。

参考文献：

Hsuan-Chia, Chang., Chung-Ying, Tsai., Cheng-Lung, Hsu., Tzong-Shyuan, Tai., Mei-Ling, Cheng., Yu-Ming, Chuang., Hsiang-Yu, Tang., Kun-Ju, Lin., Jia-Jin, Chen., Szu-Han, Chang., Yi-Ching, Ko., Yu-Wen, Chi., Hsuan, Liu., Bertrand Chin-Ming, Tan., Chia-Rui, Shen., Chih-Wei, Yang., Ping-Chih, Ho., Huang-Yu, Yang.(2025). Asparagine deprivation enhances T cell antitumour response in patients via ROS-mediated metabolic and signal adaptations. Nat Metab, 0(0), 0. doi:10.1038/s42255-025-01245-6

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