【艾考糊精与残肾保护】容量管理的平衡之道

腹透患者保护残余肾功能(Residual kidney function，RKF)的重要性得到了全球腹透医护人员的广泛认同，也得到了若干项观察性研究的支持。残余肾功能定义为透析时患者的残余肾小球滤过率(rGFR)，其作用不仅仅有助于容量控制和溶质清除[1]。维持残余肾功能与终末期肾病患者的生存率增加独立相关, 残余肾功能的保留还与腹透患者的容量状况改善、营养状况改善、促红细胞生成素需求降低和腹膜炎发生率降低有关[2]。因此，保护残余肾功能是腹透患者管理的重要目标[2]。最常用的计算腹透患者残余肾功能的方法是测量平均的残肾尿素和肌酐清除率[1]。

01 腹透患者如何保护残余肾功能？

1） 鉴于残余肾功能的重要性，2024西班牙腹膜透析充分性及处方指南提倡采用不同的策略来保护腹透患者的在长程透析期间的残余肾功能[1]，如表1所示。

2） 2020 ISPD处方指南关于残余肾功能保护的实践要点建议

残余肾功能是透析患者总体健康和生存的重要组成部分。^[3]

有低确定性证据表明，不同腹膜透析模式可能对残余肾功能保留几乎没有影响。[3]

应注意避免容量损耗和低血压，因为低确定性证据表明这可能会对残余肾功能产生不利影响。^[3]

高质量的腹透处方应旨在考虑并保护残余肾功能的同时实现和维持临床容量平衡，因此，来自腹膜超滤和尿液排出的液体清除都要被考虑，尽可能让残余肾功能不受损害。^[3]

02 艾考糊精是否对保护残余肾功能有影响？

艾考糊精腹透液的引入是预防和治疗腹膜透析容量超负荷的一个重大进步，同时减少了对高渗葡萄糖溶液的需求。^[1]

艾考糊精腹透液具有持续超滤的优势，但可能有医护人员担心这可能对腹透患者残余肾功能产生不利影响，因为过度超滤可能导致容量不足，从而可能导致残余肾功能更快下降。^[4]

既往有研究报道了艾考糊精对腹透患者残余肾功能的有利影响。有研究发现^[5]，与葡萄糖腹透液相比，艾考糊精腹透液在6个月内更好地保持了尿量。另一项研究发现^[6]，包含艾考糊精在内的3种生物相容性腹透液的组合在治疗12个月内更好地保持了尿量。这些研究提示艾考糊精可能有助于保护残余肾功能。另一方面，一些随机对照研究报道了艾考糊精对残余肾功能影响的中性效应，其证据是艾考糊精和葡萄糖腹透液对残肾肌酐清除或尿量的有类似影响(下降)。^[4]

关于艾考糊精对残余肾功能影响的这些不同的研究结果可归因于研究设计、基线容量状态以及其他在研究期间可能影响残余肾功能的未知因素的差异。大多数研究的局限性在于残余肾功能被定义为次要研究结果、统计效能不足、相对较短的观察周期或较小的样本量。^[4]

03 艾考糊精腹透液保护残余肾功能的多中心随机对照研究(RCT)证据

新入CAPD患者使用艾考糊精腹透液的研究（使用一袋艾考糊精和两袋葡萄糖腹透液进行CAPD）

以下研究相关内容均引用自：J Korean Med Sci 2014; 29: 1217-1225.^[7]

一项韩国多中心RCT研究^[7]，纳入2007年6月-2009年2月来自8个中心的80例新入CAPD患者，随机分为艾考糊精组(41例)或葡萄糖腹透液(39例)组，随机化后的第1个月期间两组患者每日均使用4袋葡萄糖腹透液治疗，第2个月开始做为研究基线（即图1-3中第0个月）。试验组每日采用一袋艾考糊精腹透液(12h留腹)和2袋葡萄糖腹透液治疗，对照组继续使用4袋葡萄糖腹透液治疗，治疗随访一年，评估残余肾功能（主要研究终点）、代谢相关变量、容量管理、透析充分性和CA125、IL-6水平等。（备注：本研究中葡萄糖腹透液为：碳酸氢盐/乳酸盐做为缓冲剂的中性PH、低GDP葡萄糖腹透液）

研究人群基线特征

研究纳入80例患者进行随机化分组，其中68例患者完成12个月的治疗(葡萄糖组33例，艾考糊精组35例)。表2显示了研究人群基线特征。基线时艾考糊精组平均D/P 肌酐(4小时)显著高于葡萄糖组，然而，不同腹膜转运类型的患者比例在两组之间没有差异。

表2：研究人群的基线人口统计学和实验室指标

艾考糊精对残余肾功能影响（主要研究终点）

通过测量肾尿素和肌酐清除率平均值(Renal CrCl)和每日尿量来评估残余肾功能(RRF)。

肾尿素和肌酐清除率

两组在研究基线时、治疗6个月时和12个月时的肾尿素和肌酐清除率平均值Renal CrCl(mL/min / 1.73 m²)无统计学差异(GLU vs. ICO；基线时, 5.9±1.6 vs. 5.7±2.6, P = 0.758；6个月时，4.8±2.6 vs. 5.3±3.5, P = 0.477；12个月时，4.5±2.9 vs. 5.1±3.1, P = 0.426)。

在按方案分析(per-protocol analysis)中，葡萄糖组在治疗12个月时的肾CrCl较基线时有显著下降（P = 0.027），但艾考糊精组和基线相比无显著性差异。如图1A所示。

每日尿量

治疗12个月时，艾考糊精组的每日尿量（mL/day）显著高于葡萄糖组(GLU vs. ICO；基线时，1,024±609 vs. 1,066±522, P = 0.736；6个月时，760±502 vs. 969±542, P = 0.102；12个月时，649±458 vs. 967±553，P = 0.012)。

在按方案分析(per-protocol analysis)中，葡萄糖组在治疗6个月和12个月的尿量较基线时显著下降（分别P= 0.022和P = 0.001），但艾考糊精组尿量较基线时无显著性差异。如图1B所示。

图1 A：肾尿素和肌酐清除率平均值(Renal CrCl)变化

治疗12个月时，葡萄糖组(GLU)的肾CrCl较基线时显著降低，但艾考糊精组(ICO)的肾脏CrCl没有较基线时显著降低。

图1 B: 每日尿量平均值变化

在治疗6个月和12个月时，葡萄糖组(GLU)的每日尿量较基线时显著减少，而艾考糊精组(ICO)每日尿量和基线时相比无显著性差异。12个月时，ICO组的尿量显著高于GLU组。

容量状态

每日尿液和腹膜超滤量、腹透液钠丢失、体重、心胸横径指数(CTI)和血压的测量值被用作容量状态的替代标志(表3)。治疗12个月时，艾考糊精组的每日尿量显著高于葡萄糖组，葡萄糖组的每日尿量较基线时显著减少，但艾考糊精组和基线时相比无显著差异。治疗6个月时，葡萄糖组的腹膜超滤量显著高于艾考糊精组；治疗6个月和12个月时，葡萄糖组的腹膜超滤量显著增加(P < 0.001)，而艾考糊精组则没有。因此，总出量(尿量和净超滤量之和)在两组之间没有差异。重复测量方差分析表明，艾考糊精和葡萄糖腹透液治疗对这些容量相关参数的变化没有显著影响。

表3：治疗期间液体出量、腹膜钠清除、体重、心胸横径指数和血压

透析充分性和 β2-微球蛋白清除

研究期间艾考糊精组和葡萄糖组透析剂量均足够(表4)。两组总Kt/ Vurea、肾Kt/Vurea、腹膜Kt/Vurea无显著性差异，各组较基线时的变化也无显著性差异。以nPNA(normalized protein equivalent of nitrogen appearance)为代表的患者蛋白质摄入量也足够。在研究期间，两组之间的腹膜肌酐清除率(CrCl)没有差异。重复测量方差分析显示，艾考糊精和葡萄糖腹透液治疗对这些透析充分性参数的变化没有显著影响。

表4：透析充分性和 β2-微球蛋白清除

腹膜糖吸收和腹透液热量负荷

在治疗6个月和12个月时，艾考糊精组的腹膜葡萄糖吸收显著低于葡萄糖组。与研究基线相比，葡萄糖组的腹膜葡萄糖吸收在治疗12个月时显著增加，而艾考糊精组的腹膜葡萄糖吸收在治疗6个月和12个月时显著减少。(图2A)

在治疗6个月和12个月时，艾考糊精组的腹透液热量负荷显著低于葡萄糖组。与研究基线相比，在治疗12个月时葡萄糖组的腹透液热量负荷显著增加，但艾考糊精组在治疗6个月时腹透液热量负荷较基线时显著降低。(图2B）

图2A：腹膜葡萄糖吸收的变化

图2B：腹透液热量负荷的变化

两组患者使用2.5%葡萄糖腹透液的情况：在研究基线时，两组患者每天使用至少两袋2.5%葡萄糖透析液的比例相似(GLU, 21.2%；ICO, 20.0%)。随着时间的推移，葡萄糖组每天使用至少两袋2.5%葡萄糖透析液的患者比例增加，但艾考糊精组减少，且在葡萄糖组该比例显著高于艾考糊精组(3个月，42.4% vs. 8.6%, P = 0.002；6个月，42.4% vs. 11.4%, P = 0.006；9个月，33.3% vs. 8.6%, P = 0.016；12个月，51.5% vs. 14.3%, P = 0.001)。

腹膜保护相关指标：腹透引流液 CA125 和 IL-6 水平

在治疗6个月和12个月时，艾考糊精组的腹透液CA125水平(U/mL)显著高于葡萄糖组(GLU vs. ICO；基线时，16.0±9.8 vs. 17.9±15.2，P = 0.469; 6个月时，13.4±9.8 vs. 30.3±16.5，P < 0.001; 12个月时，13.6±7.2 vs. 33.2±19.3，P < 0.001)。与葡萄糖组形成对比的是，艾考糊精组的腹透液CA125水平在治疗6个月和12个月时显著增加(P < 0.001)(图3A)。重复测量方差分析显示，艾考糊精和葡萄糖腹透液治疗对腹透液CA125水平的变化具有显著的治疗效应(P < 0.001)。

在治疗6个月和12个月时，艾考糊精组的腹透液IL-6水平(pg/mL)显著高于葡萄糖组(GLU vs. ICO；基线时，12.3±10.3 vs. 11.4±8.1，P = 0.464；6个月时，11.1±15.0 vs. 27.2±20.2，P < 0.001；12个月时，12.0±12.6 vs. 22.8±12.4，P = 0.003)。艾考糊精组的腹透液IL-6水平在治疗6个月和12个月时也显著增加(分别为P < 0.001和P = 0.001)，而葡萄糖组的IL-6水平没有增加(图3B)。重复测量ANOVA显示，艾考糊精和葡萄糖腹透液治疗对腹透液IL-6水平的变化具有显著的治疗效应(P = 0.003)

图3A：腹透液(引流液)CA125水平的变化

图3B：腹透液(引流液) IL-6水平的变化

研究讨论

艾考糊精腹透液保护残余肾功能的可能原因分析

虽然还没有确定艾考糊精腹透液保护残余肾功能的原因，但有几种可能的解释。首先，艾考糊精可能减少细胞外液容量，同时保护患者免受血管内的容量收缩。既往的报告显示，当使用艾考糊精时，血浆心房利钠肽(atrial natriuretic peptide)水平增加，这是血容量的标志。血浆中低浓度的高分子量艾考糊精可能潜在地影响血浆胶体渗透压并防止血容量损耗。第二，与每日四次腹透液交换相比，每日三次腹透液交换时超滤速率可能更慢。艾考糊精产生的胶体渗透压以比葡萄糖产生的渗透压更低的速率促进腹膜超滤，并且每日三次腹透液交换对高渗腹透液的需求量更少。因此，患者血液动力学状态的变异更小，对肾脏造成缺血性损害可能更低。第三，优化的艾考糊精+葡萄糖腹透液处方下，每日较少的腹膜超滤量可能对保存残余肾功能带来更有利影响。

关于液体清除和容量管理

在液体清除方面，本研究中葡萄糖组的超滤量明显高于艾考糊精组，这与葡萄糖组使用更多的2.5%葡萄糖腹液相关。艾考糊精组维持与葡萄糖组相同的容量状态，是基于两组之间的总液体出量、体重、心胸横径指数(CTI)和血压(收缩压和舒张压)没有差异。尽管艾考糊精组每日三次换液，但艾考糊精组仍保持和每日四次换液的葡萄糖组具有相同的容量状况，这不仅归因于艾考糊精组尿量较高，还归因于与2.5%或4.25%葡萄糖腹透液相比，艾考糊精在长留腹期间的净超滤更优。

关于钠清除

艾考糊精组和葡萄糖组的腹透钠清除量没有差异。然而，腹透液钠丢失在艾考糊精组显著增加，而在葡萄糖组没有。由于艾考糊精腹透液比葡萄糖腹透液能够更有效地清除钠，因此，尽管超滤量较葡萄糖组低，但艾考糊精组的腹透钠清除总量并不低于葡萄糖组。

低糖获益

腹透期间腹透液葡萄糖的持续吸收会导致糖负荷增加，从而可能导致长期的代谢并发症，如肥胖和血脂异常。不同于葡萄糖腹透液，身体从艾考糊精腹透液中吸收碳水化合物更慢，从而使热量负荷增加更慢。在这项研究中，艾考糊精组的葡萄糖吸收和腹透液热量负荷显著低于葡萄糖组。这些结果清楚地证实了使用包含一日一袋艾考糊精腹透液的每日三次换液的CAPD在减少碳水化合物和热量负荷方面的优势。

新入CAPD患者每日使用一袋艾考糊精+两袋葡萄糖腹透液方案 vs. 四袋葡萄糖腹透液方案的透析充分性考虑

由于透析剂量低，透析充分性应该是每日三次换液的CAPD的一个顾虑。正如预期，在治疗6个月时，艾考糊精组的腹膜肌酐清除率(CrCl)显著低于葡萄糖组。然而，总的Kt/Vurea水平在两组之间没有差异，并且在治疗一年内都在可接受的范围内。这是因为本研究中所有患者都是新入CAPD，他们有足够的残余肾功能来补偿低透析剂量。虽然不能确定这些新入CAPD患者可以在一日三次换液的CAPD治疗中维持多长时间，但只要透析充分性合理，一日三次换液可能是可以接受的。此外，两组之间的腹膜β2微球蛋白(β2-MG)清除没有差异。这可能是因为艾考糊精腹透液的β2微球蛋白腹膜清除率高于葡萄糖腹透液。本研究还显示，在治疗6个月和12个月时，艾考糊精组的D/Pβ2-MG显著高于葡萄糖组。

艾考糊精腹膜保护

测量腹透引流液CA125水平可作为间皮细胞质量和完整性的标志。在治疗6个月和12个月时，艾考糊精组的引流液CA125水平显著高于葡萄糖组。这表明腹膜间皮细胞层在艾考糊组比在葡萄糖组保存得更好。已知GDPs会对腹膜造成损伤。可以解释的是，艾考糊精组较低葡萄糖吸收使得腹膜间皮细胞层得到更好地保护。IL-6是一种多效性细胞因子，参与炎症和免疫反应。据报道，IL-6可能反映了腹膜的炎症，但其他学者认为，生物相容性腹透液中IL-6的增加可能反映了间皮细胞得到更多地保留。本研究的结果与上述研究一致，因为与葡萄糖组相比，艾考糊精组腹透引流液IL-6水平显著增加。这些结果表明，艾考糊精组患者间皮细胞数量增加并且腹膜得到更好地保护，从而带来了腹透液IL-6水平增加。

研究局限性

这项研究有一些局限性。首先，纳入患者数量少，研究周期不够长，不足以评估使用含艾考糊精腹透液的一日三次换液CAPD对临床结局的长期影响。第二，是先出现尿量减少还是先出现腹膜超滤量增加，还不清楚。第三，除了体重、心胸横径指数(CTI)和血压之外，还需要更准确的方法来评估患者容量状态。第四，两组患者的留腹4小时平均D/P肌酐是不同的。这是因为在随机分组时没有针对留腹4小时的D/P肌酐进行分层。腹膜转运特征可能会影响本研究结果，每日使用一袋艾考糊精和两袋葡萄糖腹透液的三次换液的CAPD可能是腹膜高转运患者的更好的选择。

研究结论

与每日使用四袋葡萄糖腹透液(低GDP)相比，起始CAPD的患者每日使用一袋艾考糊精和两袋葡萄糖腹透液(低GDP)显示出更好地保护残余肾功能的趋势，更加具有生物相容性，并且具有相同程度的透析充分性。

04 2024西班牙腹膜透析充分性与处方指南建议

关于艾考糊精对残余肾功能影响的观点及建议^[1]

该指南指出，文献综述，包括观察性研究、临床试验和系统综述，支持艾考糊精不会对残余肾功能产生负面影响，只要艾考糊精的使用没有导致严重的容量损耗。^[1]

指南建议：规律使用艾考糊精腹透液不会对残余肾功能的保留带来损害(1B)。^[1]

该指南委员会认同最新的2020 ISPD处方指南，ISPD处方指南强调了艾考糊精的作用，并强调在使用艾考糊精腹透液时需要避免严重的容量损耗，并经常监测容量状况。^[1]

关于新入CAPD患者使用艾考糊精腹透液的建议^[1]

新入CAPD患者使用艾考糊精腹透液治疗是安全的，没有诸如残余肾功能丢失增加或腹膜相关感染发生率增加等不良反应。艾考糊精能有效实现良好超滤，尤其是在腹膜快速转运的患者中。^[1]

指南建议：腹膜快速转运、超滤能力低和/或维持正常容量状况有困难的CAPD患者从起始CAPD治疗时就使用艾考糊精腹透液进行长留腹。(1B)[1]

指南建议：潜在能够从低糖腹透策略中获益最多的患者从CAPD治疗的开始阶段使用艾考糊精腹透液长留腹。(2B)[1]

参考文献

1. Clinical guideline on adequacy and prescription of peritoneal dialysis. NEFROLOGIA. 2024;44(S1):1–27.

2. Prescribing high quality peritoneal dialysis: The role of preserving residual kidney function. Perit Dial Int 40(3): 274–281.

3. International Society for Peritoneal Dialysis practice recommendations: Prescribing high-quality goal-directed peritoneal dialysis. Peritoneal Dialysis International 2020, Vol. 40(3) 244–253.

4. Effect of Icodextrin Solution on the Preservation of Residual Renal Function in Peritoneal Dialysis Patients: A Randomized Controlled Study. Medicine. 2016;95(13): e2991.

5. Icodextrin improves the fluid status of peritoneal dialysis patients: results of a double-blind randomized controlled trial. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:2338–2344.

6. A combination of biocompatible peritoneal dialysis solutions and residual renal function, peritoneal transport, and inflammation markers: a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2012; 60:966–975.

7. Benefits of a Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD) Technique with One Icodextrin-Containing and Two Biocompatible Glucose-Containing Dialysates for Preservation of Residual Renal Function and Biocompatibility in Incident CAPD Patients. J Korean Med Sci 2014; 29: 1217-1225.